Reações adversas à poliquimioterapia em hanseníase

Texto

(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE. LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO. REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM HANSENÍASE. ARACAJU - SE 2014.

(2) LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM HANSENÍASE 2014.

(3) LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO. REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM HANSENÍASE Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito à obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Orientadora: Prof.ª Drª Amélia Maria Ribeiro de Jesus. ARACAJU 2014.

(4) FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DA SAÚDE UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE. Franco, Lenise de Albuquerque F825r. Reações adversas à poliquimioterapia em hanseníase / Lenise de Albuquerque Franco, orientadora, Amélia Maria Ribeiro de Jesus. -Aracaju, 2014. 00 f. : il. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Núcleo de pósGraduação em Medicina, Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa, Universidade Federal de Sergipe, 2014.. 1. Hanseníase - Tratamento. 2. Mycobacterium leprae 3. Polioquimioterapia. 4. Medicamentos - Efeitos colaterais. I. Jesus, Amélia Maria Ribeiro de, orient., II. Título. CDU 616.5-002.73.

(5) LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO. REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM HANSENÍASE Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito à obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. __________________________________________ 1ª examinadora: Profa. Dra. Amélia Maria Ribeiro de Jesus. __________________________________________ 2a examinadora: Profa. Dra. Ângela Maria da Silva. __________________________________________ 3º examinador: Prof. Dr. Emerson Ferreira da Costa. PARECER ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________.

(6) AGRADECIMENTOS A Deus, por me dar forças, guiar e ensinar-me todos os dias a seguir o melhor caminho. A Oscar, exemplo vivo de amor, dedicação e paciência, por todos os momentos em que esteve ao meu lado, inclusive na realização deste projeto. Obrigada por você existir! Sem dúvida, um presente de Deus! Te amo, Vida! (APT) Aos meus pais, Délio e Terezinha, exemplos de amor, caráter e de dedicação à família e ao trabalho, responsáveis por todas as minhas conquistas, pois foi em vocês que me espelhei durante toda uma vida. Obrigada por tudo! Aos meus irmãos, pelos momentos maravilhosos juntos, pela união e, acima de tudo, pela compreensão. Em especial, a Alexandre, que me orientou, com seus conhecimentos acadêmicos, na finalização deste trabalho. Aos cunhados e sobrinhos, pelas alegrias compartilhadas, em especial a Heloísa, que tem se mostrado uma grande amiga nas últimas dificuldades pelas quais tenho passado. Aos sogros, Dona Purificação e Sr. Lucena, pelo carinho e compreensão e pelo presente que me deram, seu filho Oscar. Muito obrigada! A Dra. Amélia Ribeiro de Jesus, exemplo de orientadora, de médica, que, com muita sabedoria, ternura e tranquilidade, fez com que os momentos árduos se tornassem leves. Obrigada pelo presente da orientação! A senhora é perfeita! Sem dúvida uma MÃE de orientadora! A Dr Joaquim Machado e Dra Tiziane Machado, donos do laboratório LAMAC, sem os quais esta pesquisa teria sido inviável, por disponibilizarem seu laboratório, serviço de referência em análises clínico-laboratoriais em Sergipe, para a realização dos exames dos pacientes. Deus os abençoe! Ao estatístico Ikaro Barreto, pela execução da estatística da pesquisa e pela paciência e disponibilidade em tirar dúvidas. Muito obrigada! Aos funcionários do CEMAR, em especial, a Gileno Moura, à Enfermeira Maria Aparecida Santos da Silva, a Vera Lúcia Tavares Farias, à Enfermeira Denilda Caldas de Santana, à querida Josenilde Santana, a Maria José Rodrigues das Chagas, a Gilziane Araújo dos Santos, a Fabíola Soriano, a Wellington Araújo, a Max Roberto da Silva Oliveira, a Maria das Graças Menezes Melo, a Edna Alves Bezerra e a todos aqueles que contribuíram para que a pesquisa fosse possível. Agradeço ainda às Dermatologistas e amigas, Dra. Magna Dantas e Dra. Silvia Guedes, pelo apoio dado no encaminhamento dos pacientes durante o período de coleta de dados. Obrigada a todos pela amizade, paciência, auxílio e compreensão! À enfermeira Kátia Simone Alves Silveira do setor de Hanseníase do HU, pela eficiência, dedicação e grande ajuda no atendimento aos pacientes e à Enfermeira Ana Paula Lemos Vasconcelos, coordenadora do ambulatório do HU, pela compreensão e disponibilidade. Aos funcionários do HU, Rafael Siqueira de Oliveira, Ezilda de Santana Santos e Bárbara Lúcia Tavares Dantas, por organizarem o ambulatório e os prontuários dos pacientes..

(7) A Dr Fedro Menezes Portugal, a quem considero meu “Pai” na Dermatologia, em quem procuro sempre me espelhar, pela dedicação à profissão. Obrigada pelos conhecimentos compartilhados, pelas oportunidades e pela amizade de sempre! A Dr Emerson Ferreira da Costa, fundador do DES(MANCHA) e exemplo de caráter, dedicação e perfeccionismo em tudo o que faz, pela amizade e por ter me concedido a oportunidade de trabalhar no HU. Às ex e atuais residentes da Dermatologia do HU/UFS, Renata Dórea, Aline Miranda, Ludmila Ursino, Lívia Mota, Débora Barreto, Mirela Secundo, Marina Sobral e Stella Cavalcante, pela amizade, compreensão, auxílio e por todos os momentos compartilhados. Aos estudantes, Walber Santana de Souza e Níris Stefany Barbosa dos Santos, que me ajudaram numa fase tão difícil na confecção do banco de dados. Aos colegas de mestrado, José Evaldo Rodrigues de Menezes Filho (Zezinho), Daisy, Géssica Oliveira e, em especial ao colega e amigo Sergio Luiz Oliveira Santos, pelo convívio e por contribuírem, com seus conhecimentos, para que eu conseguisse finalizar a dissertação. Aos pacientes portadores de Hanseníase do CEMAR e do HU/DES(MANCHA), fundamentais para a execução da pesquisa, pela solicitude, boa-vontade, paciência. Muito obrigada!.

(8) RESUMO Reações Adversas à Poliquimioterapia em Hanseníase. Lenise de Albuquerque Franco. Orientadora: Amélia Maria Ribeiro de Jesus. Aracaju-SE; 2014 A Hanseníase é uma doença infecciosa crônica, lentamente progressiva, causada pelo bacilo Mycobacterium leprae (M. leprae), de evolução potencialmente grave, mutilante e estigmatizante. Representa um grande problema de saúde pública em vários países do mundo. Desde 1982, a Organização Mundial de Saúde (OMS) preconizou a poliquimioterapia (PQT) para o tratamento da doença com a combinação de três drogas (rifampicina, clofazimina e dapsona) nos casos multibacilares, e de duas, para os paucibacilares (rifampicina e dapsona). Quando se utiliza mais de uma droga, existe o risco da soma de efeitos adversos. Estudos retrospectivos, transversais e de série de casos revelam que as reações adversas às drogas utilizadas na poliquimioterapia (PQT) constituem uma das causas de irregularidade ou abandono do tratamento, dificultando o combate da doença como problema de saúde pública. Além disso, a ocorrência desses eventos em faixa etária economicamente ativa pode levar ao absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa. Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo das reações adversas são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de formulários específicos de notificação. Diante disso, o presente estudo teve como objetivos: 1) Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na poliquimioterapia (PQT), bem como a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades. 2) Identificar as variáveis de risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência das reações adversas e ao instante de seu aparecimento. 3) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento, na resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica em pacientes acompanhados em dois centros de referência do tratamento de hanseníase. Foi realizado estudo prospectivo, com avaliação mensal dos pacientes de dois centros de tratamento de hanseníase, o ambulatório do projeto (Des)Mancha-Sergipe do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe e no Centro de Referência em Hanseníase do CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju), no período de Novembro de 2011 a Maio de 2014. Dados demográficos, clínicos, epidemiológicos e laboratoriais foram coletados em avaliações mensais, para investigação de efeitos adversos e sua relação com forma clínica da doença, resposta terapêutica, ocorrência de reações hansênicas e aderência ao tratamento. Após os critérios de inclusão de exclusão, foram acompanhados 119 de 245 pacientes que iniciaram a PQT entre Novembro de 2011 e Maio de 2013 nos 2 centros. As reações adversas ao tratamento da PQT mostraram-se frequentes, com predomínio dos efeitos cutâneos relacionados à clofazimina, como ictiose/ xerose (70,6%) e pigmentação da pele (65,5%), seguidos pela anemia relacionada à dapsona (62,2%). Embora a maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, efeitos adversos graves foram detectados, a exemplo da síndrome de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), observada em 3 pacientes, que requereu suspensão da PQT e substituição da Dapsona por outra droga, além de anemia hemolítica e hepatite medicamentosa. A terapêutica foi substituída em 13 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas mais graves. Observou-se associação de eventos adversos à PQT com o sexo feminino, faixa etária, Índice de Massa Corpórea (IMC), classificação operacional e ocorrência de reação hansênica. Não se observou repercussão dos eventos adversos na aderência ao tratamento ou na resposta terapêutica. Dessa forma, embora estudos retrospectivos apontem as reações adversas às drogas da PQT como importante causa de tratamento incompleto, o presente estudo foi prospectivo, revelando que a busca ativa dos vi.

(9) pacientes e a utilização de formulário de investigação de eventos adversos podem prevenir o abandono terapêutico. Descritores: Hanseníase; efeitos adversos; tratamento; poliquimioterapia; abandono.. vii.

(10) ABSTRACT Adverse Effects of Multidrug therapy in Leprosy; Lenise de Albuquerque Franco. Aracaju-SE; 2014. Leprosy is slowly progressive, chronic infectious disease, caused by the bacillus Mycobacterium leprae (M. leprae), with a potentially severe, mutilating and stigmatizing evolution. It represents a major public health problem in a lot of the countries around the world. Since 1982, the World Health Organization (WHO) recommended multidrug therapy (MDT) for the treatment of the disease with the combination of three drugs (rifampicin, clofazimine and dapsone) in multibacillary cases, and two, for the paucibacillary (rifampicin and dapsone). When more than one drug is used, the risks of adverse effects are increased. Retrospective papers reveal that adverse effects of drugs of MDT are one of the causes of irregularity or noncompliance with treatment, which make difficult the combat against the disease as a public heath problem. Furthermore, the occurrence of these events in an economically active age group may cause work absenteeism and be onerous. On other hand, spontaneous reports of adverse effects systems are at risk of subnotification, demanding the elaboration of specific forms of notification. Therefore, this paper aimed: 1) To verify the frequency and types of adverse effects to the drugs used on multidrug treatment (MDT) in two centers of reference in leprosy treatment, as well as the occurrence of serious adverse events leading to change in the treatment and its correlation with the presence of other diseases; 2) To identify clinical and epidemiological aspects of risk associated with the occurrence of adverse reactions and the instant of its appearance. 3) To analyze the risk of adverse effects interfere with treatment adherence, therapeutic response and the occurrence of leprosy reaction in patients followed in two referral centers treating leprosy. We designed a prospective study, after approval of the ethics committee, with monthly evaluation of the patients in two centers of leprosy treatment during the period of November 2011 and May 2014: in the ambulatory of (Des)Mancha-Sergipe Project, Universiy Hospital, Universidade Federal de Sergipe, and Reference Center of Leprosy, CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju). We applied a questionnaire to collect demographic, clinic, epidemiologic parameters such as sex, age, Body Mass Index (BMI), operational form of disease and adverse effects information in monthly evaluation, and analyzed their relationship to the therapeutic response, occurrence of leprosy reactions and treatment adherence. After the inclusion and exclusion criteria, we followed 119 of 245 patients that initiated the MDT between November 2011 and May 2013 in two centers. Adverse effects to MDT treatment were common, with a predominance of cutaneous related ones associated to clofazimina, such as ichthyosis/ xerosis (70.6%) and skin pigmentation (65.5%), followed by anemia related to dapsone (62.2 %). Although most adverse events to MDT were mild, severe adverse effects were detected, such as Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) in 3 patients, who required the suspension of MDT and replacement of dapsone for another drug, besides haemolytic anemia and drug hepatitis. Therapy was replaced in 13 patients, of whom 12 had at least 1 disease, which indicates probable use of other medications and suggests possible drug interaction as influence on adverse reactions, especially in the more severe. It was observed association of adverse effects to MDT with gender, age group, body mass index (BMI), operational classification and occurrence of leprosy reaction. The adverse effects did not impact on the adherence to treatment or therapeutic response. Thus, viii.

(11) although retrospective papers show that adverse effects to drugs of MDT are important cause of irregularity or noncompliance with treatment, this present study was prospective, revealing that the active search for patients and specific adverse effect investigation forms can prevent leprosy treatment dropout. Keywords: Leprosy; adverse effects; treatment; multidrug treatment; dropout.. ix.

(12) LISTA DE QUADROS Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase............................................................ 7 Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural................... 10 Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil............................................................................ 15 Quadro 4. Esquema multibacilar infantil............................................................................ 15 Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com < 30Kg.......................... 16. x.

(13) LISTA DE TABELAS Tabela 1. Classificação das reações adversas às drogas...................................................... 19 Tabela 2. Características demográficas, epidemiológicas e clínicas dos indivíduos estudados............................................................................................................................. 52 Tabela 3. Frequência dos eventos adversos clínicos........................................................... 54 Tabela 4. Distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a gravidade............................................................................................................................. 55 Tabela 5. Reações adversas que levaram à troca do esquema terapêutico.......................... 56 Tabela 6. Análises de associação entre sexo e eventos adversos........................................ 58 Tabela 7. Análises de associação entre idade e eventos adversos....................................... 63 Tabela 8. Análises de associação entre reação hansênica e eventos adversos.................... 66. xi.

(14) LISTA DE FIGURAS Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase..................... 9 Figura 2. G6PD e o shunt hexose monofosfato................................................................... 25 Figura 3: Fluxograma dos pacientes.................................................................................... 42 Figura 4: Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento dos pacientes........................................................................................................................ 44 Figura 5: Frequência dos efeitos adversos laboratoriais......................................................54 Figura 6: Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 58 Figura 7. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 59 Figura 8. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60 Figura 9. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60 Figura 10. Curva de sobrevivência acumulativa para o desenvolvimento das alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Modelo de Cox.................................... 61 Figura 11. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações gastrointestinais em ambos os sexos. Modelo de Cox................................................................................... 62 Figura 12. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações neurossensoriais em paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox................................65 Figura 13. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações neurossensoriais em pacientes paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox........................................... 65. xii.

(15) LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS -C-SO2-C: grupamento sulfona ACTG: AIDS Clinical Trials Group AGEP: Pustulose Exantemática Aguda Generalizada ALT: Alanina-Aminotransferase AST: Aspartato-Aminotransferase BMI: Body Mass Index CAAE: Certificado de Apresentação para Apreciação Ética Célula Th: Célula T helper CEMAR: Centro de Especialidades Médicas de Aracaju CIVD: Coagulação Intravascular Disseminada CMV: Citomegalovírus ControlLab: Controle de Qualidade para Laboratórios CTLA: Antígeno de Linfócito T Citotóxico CYP 450: Citocromo P-450 DHL: Desidrogenase Lática DIHS: Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Drogas DNA: Ácido Desoxirribonucleico DRESS: Reação à Droga com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos EBV: Epstein-Barr Vírus Fe2+: íon Ferroso Fe3+: íon Férrico FLA-Abs: Anticorpo Fluorescente anti-Lepra GCSF: Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos ɤ-GT: Gama-Glutamiltransferase Hb: Hemoglobina HD: Hanseníase Dimorfa HDT: Hanseníase Dimorfa Tuberculoide HDV: Hanseníase Dimorfa Virchowiana xiii.

(16) HHV: Herpesvírus Humano HI: Hanseníase Indeterminana HLA: Antígeno de Histocompatibilidade Leucocitária HN: Hanseníase Neural (pura) HT: Hanseníase Tuberculoide HU-UFS: Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe HV: Hanseníase Virchowiana IB: Índice Bacteriológico IC 95%: Intervalo de Confiança de 95% IFN-ɤ: Interferon-gama Ig: Imunoglobulina IL: Interleucina ILA: International Leprosy Association IMC: Índice de Massa Corpórea Kg: Kilograma LAMAC: Laboratório de Análises Clínicas M. leprae: Mycobacterium leprae MB: Multibacilar (es) MCP-1/CCL-2: Quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1” MDT: Multidrug Therapy mg: miligrama mm: milímetros NADH: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Hidrogênio NADP: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Fosfato NET: Necrólise Epidérmica Tóxica NRAMP: Natural Resistance Associated Macrophage Protein OMS: Organização Mundial de Saúde PACRG: Gen regulador do PARK-2 PAMPs: Padrões Moleculares Associados a Patógenos xiv.

(17) PaO2: Pressão Arterial de Oxigênio PARK-2: “Parkinson Disease Gene” PB: Paucibacilar (es) PCR: Reação em Cadeia de Polimerase PGL: Glicolipídios fenólicos PQT-U: Esquema Unificado da Poliquimioterapia PQT: Poliquimioterapia R207910: Diarilquinolina RAMs: Reações Adversas a Medicamentos RegisSCAR: Registry of Severe cutaneous adverse reactions to drugs RNA: Ácido Ribonucleico RR: Risco Relativo s/n: Sem número SCAR-J: Severe cutaneous adverse reactions to drugs- Japanese SE: Sergipe SIDA: Síndrome da Imunodeficiência Adquirida SJS: Síndrome de Stevens-Johnson SPSS: Statistical Package for the Social Sciences TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TGO: Transaminase Glutâmico-Oxalacética TGP: Transaminase Glutâmico-Pirúvica TNF: Fator de Necrose Tumoral TP: Tempo de Protrombina TTPA: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada UVA: Ultravioleta A UVB: Ultravioleta B VDR: Receptor de Vitamina D VHS: Velocidade de Hemossedimentação WHO: World Health Organization xv.

(18) SUMÁRIO RESUMO.......................................................................................................................... vi ABSTRACT...................................................................................................................... viii LISTA DE QUADROS..................................................................................................... x LISTA DE TABELAS...................................................................................................... xi LISTA DE FIGURAS....................................................................................................... xii LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS....................................................................... xiii 1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................. 1 2 REVISÃO DA LITERATURA..................................................................................... 2 2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação................. 2 2.2 Dados epidemiológicos atuais..................................................................................... 2 2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da hanseníase................................. 3 2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física................................. 7 2.5 Diagnóstico laboratorial............................................................................................... 10 2.6 Estados Reacionais....................................................................................................... 12 2.7 Tratamento da hansenáse.............................................................................................. 14 2.8 Conceito de reações adversas às drogas..................................................................... 18 2.9 Reações adversas às drogas envolvidas na PQT....................................................... 20. 2.9.1 Clofazimina............................................................................................................. 20 2.9.2 Dapsona................................................................................................................... 23 2.9.3 Rifampicina............................................................................................................. 32 2.10 Interações farmacológicas entre as drogas envolvidas na PQT.................................. 35 2.11 Condutas gerais frente às reações adversas das drogas da PQT................................. 35 2.12 Esquemas alternativos diante da intolerância às drogas da PQT................................ 37 2.13 Efeitos adversos e relação com abandono do tratamento na hanseníase..................... 38 3 OBJETIVOS..................................................................................................................... 40 3.1 Geral.............................................................................................................................. 40 3.2 Específicos..................................................................................................................... 40 4 METODOLOGIA.............................................................................................................41.

(19) 4.1 Local do estudo..............................................................................................................41 4.1.1 O Projeto (DES)MANCHA-Sergipe.......................................................................... 41 4.1.2 O Centro de Referência em Hanseníase e Tuberculose de Sergipe............................ 41 4.2 Modelo de estudo.......................................................................................................... 41 4.3 Seleção de pacientes...................................................................................................... 41 4.3.1 Critérios de inclusão................................................................................................... 41 4.3.2 Critérios de exclusão.................................................................................................. 42 4.4 Procedimentos............................................................................................................... 43 5 ASPECTOS ÉTICOS....................................................................................................... 49 6 RESULTADOS................................................................................................................ 52 6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas............................................. 52 6.2 Complicações da doença............................................................................................... 53 6.3 Aderência e resposta ao tratamento............................................................................... 53 6.4 Frequência das reações adversas................................................................................... 53 6.5 Troca do esquema terapêutico....................................................................................... 55 6.6 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com o sexo............................... 57 6.7 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com a faixa etária..................... 62 6.8 Associações de risco entre efeitos adversos e IMC....................................................... 63 6.9 Associações de risco entre efeitos adversos e a classificação operacional ou esquema terapêutico........................................................................................................................... 63 6.10 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT e o desenvolvimento de reação hansênica............................................................................................................................. 65 7 DISCUSSÃO.................................................................................................................... 67 8 CONCLUSÕES................................................................................................................ 75 9 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................................... 77 10 PERSPECTIVAS........................................................................................................... 78 11 FONTE DE FINANCIAMENTO...................................................................................79 12 REFERÊNCIAS............................................................................................................. 80 ANEXO 1............................................................................................................................ 88 ANEXO 2............................................................................................................................ 91.

(20) ANEXO 3............................................................................................................................ 93 ANEXO 4............................................................................................................................ 94 APÊNDICE 1.......................................................................................................................95 APÊNDICE 2.......................................................................................................................96.

(21) 1. 1. INTRODUÇÃO. A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema de saúde pública em nosso meio (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; WHO, 2006). O tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas, elevando o risco de reações adversas (WHO, MDT side effects, 2011), algumas delas potencialmente graves, o que implica na necessidade de controle laboratorial desses pacientes (GOULART et al., 2002; DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011). Além disso, as reações adversas são apontadas como uma das causas de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle da doença como problema de saúde pública (GOULART; LOPES; MASSUDA, 1991). A ocorrência desses eventos em faixa etária economicamente ativa pode levar ao absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa (GOULART et al., 2002). Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo das reações adversas são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de formulários específicos de notificação (BREATHNACH, 2010). Diante disso, o presente estudo se justifica pela necessidade de identificar a frequência de efeitos adversos da PQT, visando também a busca de fatores de risco clínicoepidemiológicos para o seu desenvolvimento, e sua possível repercussão na aderência ao tratamento, em um estudo de Coorte, propondo, ainda, a elaboração de formulário específico de investigação das reações adversas relacionadas à PQT, a fim de incrementar a notificação desses eventos adversos. Destaca-se a importância de ser um estudo de modelo prospectivo, favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT e melhora na acurácia das informações, o que o diferencia da maioria dos trabalhos retrospectivos, transversais e de relatos de caso publicados na literatura referentes a este importante tema..

(22) 2. 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação da doença A hanseníase é causada pelo Mycobacterium leprae, um bacilo álcool-ácido resistente intracelular, de crescimento lento, com tropismo para as células de Schwann dos nervos e para os macrófagos da pele (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001), podendo levar a sérias incapacidades físicas (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014). Admite-se que a transmissão ocorra de pessoa para pessoa através das vias aéreas superiores, a partir de pacientes multibacilares não tratados, sendo, também, o trato respiratório a mais provável via de entrada do M. leprae no organismo. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Descrição da doença, 2014). O período de incubação varia de 6 meses a 20 anos, com uma média de 2 a 4 anos, devido ao crescimento extremamente lento do bacilo. Devido ao longo período de incubação, a hanseníase é menos frequente na infância; contudo, em áreas mais endêmicas a exposição precoce, em focos domiciliares, aumenta a incidência de casos nessa faixa etária. Por isso, este é um dos parâmetros analisados para avaliação da efetividade do programa de controle da doença. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009). 2.2 Dados epidemiológicos atuais A hanseníase é uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional e de investigação obrigatória (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014). Bastante negligenciada, a hanseníase é endêmica em países em desenvolvimento, onde as taxas de detecção mostram apenas uma ligeira tendência para a diminuição do número de casos da doença, apesar do tratamento eficaz e dos esforços da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da International Leprosy Association (ILA) para melhorar a qualidade dos programas de controle da hanseníase (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; TALHARI et al., 2012; MARTINEZ et al., 2014) A hanseníase é considerada um problema de saúde pública em todo o mundo e no Brasil (GIRÃO et al., 2013)..

(23) 3. Em 2012, a estatística global em hanseníase mostrou que menos de 20 países reportaram mais de 1000 casos novos, indicando que a hanseníase está gradativamente limitando-se a um pequeno número de países. Os 16 países que reportaram mais de 1000 casos durante o ano de 2012 foram responsáveis por 95% do total de casos novos relatados no mundo. Dentre esses países, encontra-se o Brasil na segunda posição, com 33.303 casos novos de hanseníase notificados durante o ano de 2012, perdendo apenas para a Índia, com 134.752 casos novos durante o ano de 2012 (WHO, 2013). Apesar disso, a taxa de prevalência de hanseníase no Brasil caiu 65% nos últimos 10 anos, passando de 4,33 casos por 10 mil habitantes, em 2002, para 1,51, em 2012. Em menores de 15 anos, o coeficiente foi de 4,81/100 mil habitantes, redução percentual acumulada de 40% na comparação com o período de 2003 a 2012 (7,98/100 mil habitantes) (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Doenças em eliminação, 2014). No entanto, o Brasil representou o país das Américas com maior percentual de crianças diagnosticadas em 2012, com 6,7%, indicando uma exposição precoce a essa infecção (WHO, 2013). Cinco estados apresentam coeficiente de prevalência acima de três casos por 10 mil habitantes (Mato Grosso, Tocantins, Maranhão, Pará e Rondônia) e três estados a menor taxa de prevalência (Rio Grande Sul com 0,12/10 mil habitantes; Santa Catarina 0,29/10 mil e São Paulo 0,34/10 mil). A queda na taxa de prevalência da hanseníase é resultado das ações de combate à doença, intensificada nos últimos anos. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Doenças em eliminação, 2014). 2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da Hanseníase O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da análise da história e condições de vida do paciente, do exame dermatoneurológico, para identificar lesões ou áreas de pele com alteração de sensibilidade e/ou comprometimento de nervos periféricos (sensitivo, motor e/ou autonômico) (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). Considera-se um caso de hanseníase a pessoa que apresenta um ou mais dos seguintes sinais cardinais e que necessita de tratamento poliquimioterápico: . Lesão (ou lesões) e/ou área(s) da pele com alteração de sensibilidade;.

(24) 4. . Acometimento de nervo(s) periférico(s), com ou sem espessamento, associado a alterações sensitivas e/ou motoras e/ou autonômicas; e. . Baciloscopia positiva do esfregaço intradérmico (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Orientações, 2014). Em 1966, Ridley e Jopling desenvolveram um sistema de classificação espectral,. dividindo a hanseníase em cinco grupos que expressavam a imunidade do paciente: tuberculoide (HT), dimorfa tuberculoide (HDT), dimorfa (HD), dimorfa virchowiana (HDV) e virchowiana (HV) (RIDLEY; JOPLING, 1966). Posteriormente, outra forma clínica foi adicionada a esta classificação, a hanseníase indeterminada (HI) (LOCKWOOD; SARNO; SMITH, 2007). Esta classificação é muito importante, pois mostra como a hanseníase é exemplo clássico de doença com um espectro imunopatológico, no qual a resposta imune do hospedeiro ao agente infeccioso está associada à variedade de manifestações clínico-patológicas (GOULART; GOULART, 2008). Por exemplo, nos polos opostos da doença há as formas tuberculóide (HT) e virchowiana (HV). A HT apresenta uma resposta celular, caracterizada por ativação de células T do subtipo Th1 elevada, com produção de interferon-gama (IFN–γ), IL2, TNF, e IL-15, citocinas que ativam os macrófagos, com contenção da infecção nos granulomas bem formados, com muito poucos bacilos nos tecidos. Por outro lado, a resposta imune de pacientes HV é caracterizada por um perfil imunológico de células T de padrão Th2 e ativação de células T reguladoras, com a liberação de IL-4 e IL-10, produção de anticorpos, formação de complexos imunes, ausência de granulomas e falha na capacidade de conter o crescimento do M. leprae. As lesões de HV são relativamente deficientes em células T CD4 +, têm inúmeras células T CD8 + e macrófagos fortemente infectados com bacilos, que desenvolvem uma aparência espumosa característica. Palermo et al. (2012) descreveram a expressão aumentada de células T reguladoras, e de moléculas que regulam negativamente a resposta imune, a exemplo da IL-10 e do antígeno de linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4), em lesões de HV, em comparação com lesões de HT (PALERMO et al., 2012). Os pacientes dos grupos HT e HV são estáveis, sendo que os HT representam o polo benigno, muitas vezes autolimitado, enquanto que os pacientes do grupo HV tendem a permanecer fortemente infectados, a menos que sejam tratados. O espectro HD é mais instável, apresentando lesões mistas que se assemelham às formas HT e HV, com tendência a evoluir para HV se não for.

(25) 5. tratado. Além destes, existem alguns pacientes que são classificados como portadores de hanseníase indeterminada, que apresentam as primeiras lesões de pele identificáveis e que não podem ser classificados definitivamente em nenhum dos espectros imunopatológicos. No entanto, é importante ressaltar que o espectro imunopatológico é contínuo e dinâmico, onde os pacientes podem migrar para qualquer um dos polos, de acordo com a sua resposta imune e em função do tratamento (SINGH; RAMESH, 2013). Apesar da demonstrada associação entre a resposta imune e o espectro clínico da hanseníase, deve-se salientar que doentes com hanseníase e doenças que causam depressão imunológica, como é o caso da SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida), não apresentam alterações na evolução da doença ou na resposta à terapêutica (SAMPAIO; RIVITTI, 2007). Sendo a hanseníase uma doença multifatorial, fatores ambientais e individuais podem influenciar a resistência/susceptibilidade, bem como a evolução clínica da doença. Enquanto os aspectos relativos ao bacilo são mais difíceis de estudar, aspectos do hospedeiro vêm sendo largamente estudados. Diversos estudos focalizam na avaliação da genética do hospedeiro, principalmente nos genes da resposta imune. Entre os genes avaliados, há evidências da influência de antígenos de histocompatibilidade leucocitária (HLA), gens que codificam os receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (Receptores PAMPs), gen da “Natural resistance associated macrophage protein 1” (NRAMP 1), “Parkinson's disease gene” (PARK2) e o seu gen regulador, PACRG, gen do receptor da Vitamin D (VDR), gen da quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1/CCL2), gens de citocinas como o do TNF, do IFN- e da IL-10, e gen do receptor de IL-12 (ALTER et al., 2008; CARDOSO et al., 2011; ZHANG et al., 2009; MIRA, 2006; ALTER et al., 2011). A hanseníase indeterminada (HI) é, em geral, a forma inicial da doença, caracterizada por manchas hipocrômicas ou eritemato-hipocrômicas com hipoestesia. Geralmente, são poucas lesões, com bordas bem definidas ou não, sem preferência por localização, à exceção de crianças, nas quais as lesões são mais frequentes na face e em membros inferiores (AVELLEIRA et al., 2013). A hanseníase tuberculoide (HT) apresenta lesões de aspecto papuloso ou tuberoso, na maioria das vezes agrupadas em placas, de tamanhos variados e bem delimitadas. Outras vezes,.

(26) 6. formam lesões anulares ou circinadas, assimétricas, quase sempre únicas ou pouco numerosas. A hipoestesia ou anestesia é precoce e sempre ocorre. Em geral, o comprometimento neural é de um ou poucos nervos (AVELLEIRA et al., 2013). As lesões de hanseníase dimorfa (ou borderline) (HD) são infiltradas e a cor varia de eritematosa à coloração ferruginosa. Lesões anulares com borda interna nítida e externa apagada, em “queijo suíço”, são encontradas com frequência. Sua distribuição é assimétrica. Eventualmente, a infiltração de um único lóbulo auricular sela o diagnóstico. Alguns casos apresentam muitas características da apresentação virchowiana (dimorfa virchowiana ou HDV) e outros da tuberculoide (dimorfa tuberculoide – HDT). Podem existir lesões com características de ambas as apresentações no mesmo paciente. O comprometimento de nervos é assimétrico e a instabilidade imunológica faz com que os episódios reacionais sejam frequentes nesses pacientes (AVELLEIRA et al., 2013). A hanseníase virchowiana (HV) é caracterizada por lesões cutâneas eritematoinfiltradas com limites externos pouco nítidos. A cor das lesões varia de eritemato-acastanhada a eritemato-amarelada; tubérculos e nódulos ocorrem com frequência. São, em geral, lesões simétricas e localizam-se em praticamente todo o corpo. Na face, as infiltrações produzem a chamada fácies leonina. Os pavilhões auriculares, sobretudo os lóbulos, apresentam-se infiltrados. Ocorre madarose (queda dos pelos do 1/3 externo dos supercílios) bilateral. A anestesia é mais tardia, “em luva” ou “em bota”, também bilateral. É comum haver polineurite simétrica. As mucosas nasal, orofaríngea e ocular apresentam-se infiltradas. Pode haver adenopatia e comprometimento de outros órgãos (laringe, testículos, baço, fígado, dentre outros) (AVELLEIRA et al., 2013). Além das formas descritas, existe também a hanseníase neural pura, caracterizada por sinais e sintomas neurais, com alterações sensitivas, como parestesias ou perda da sensibilidade no dermátomo correspondente ao nervo afetado, associadas ou não a déficit motor e/ou alterações tróficas ou autonômicas, sem lesões cutâneas (GOULART; GOULART, 2008). Apesar da relevância imunopatogênica da classificação de Ridley e Jopling (1966), com o intuito de facilitar a classificação e tratamento em países endêmicos que não possuem instalações laboratoriais, a OMS sugeriu que a hanseníase fosse dividida em dois grupos: . Paucibacilares (PB) (pacientes com até 5 lesões de pele);.

(27) 7. . Multibacilares (MB) (pacientes com mais de 5 lesões de pele) (WHO, 8th Committee on leprosy, 1997). O quadro 1 detalha a classificação operacional da hanseníase de acordo com o. Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase Características Clínicas Áreas de hipo ou anestesia, parestesias, manchas hipocrômicas e/ou eritemohipocrômicas, com ou sem diminuição da sudorese e rarefação de pelos Placas eritematosas, eritematohipocrômicas, até 5 lesões de pele bem delimitadas, hipo ou anestésicas, podendo ocorrer comprometimento de nervos Lesões pré-foveolares (eritematosas planas com o centro claro). Lesões foveolares (eritematopigmentares de tonalidade ferruginosa ou pardacenta), apresentando alterações de sensibilidade Eritema e infiltração difusos, placas eritematosas de pele infiltradas e de bordas mal definidas, tubérculos e nódulos, madarose, lesões das mucosas, com alteração de sensibilidade. Baciloscópicas Negativa. Formas Classificação clínicas operacional Indeterminada Paucibacilar (PB). Negativa. Tuberculoide. Positiva (bacilos e Dimorfa globias ou com raros bacilos) ou negativa Positiva (bacilos abundantes e globias). Virchowiana. Multibacilar (MB) mais de 5 lesões. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). No entanto, essa classificação operacional simplificada, adotada nos serviços de saúde pública, pode mascarar as verdadeiras relações da resposta imune e outros fatores genéticos intrínsecos, limitando a informação e a busca por novos achados moleculares, que poderiam apoiar estratégias de coleta de dados epidemiológicos, de tratamento e controle da doença (GOULART; GOULART, 2008). 2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física.

(28) 8. O M. leprae tem tropismo especial para os nervos periféricos (SAMPAIO; RIVITTI, 2007). Os pacientes podem ter espessamento de nervos, alterações na sensibilidade térmica, dolorosa e tátil e distúrbios motores, tróficos, vasomotores e na função secretora (SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013). Em todas as formas clínicas da hanseníase há comprometimento neural. No segmento cefálico, os nervos comprometidos são o trigêmeo, responsável pela sensibilidade da córnea e da face, e o facial, responsável pela musculatura da mímica da face. As lesões do facial podem ser completas, unilaterais ou bilaterais, ou somente provocarem lesões do músculo orbicular das pálpebras, levando ao lagoftalmo. Nos membros superiores, são frequentemente comprometidos os nervos ulnar e mediano e menos comumente o radial. As lesões do nervo ulnar produzem paresias ou paralisias de quase toda a musculatura intrínseca das mãos e garra ulnar, hipoestesia ou anestesia da borda interna das mãos e 4º e 5º dedos, anidrose ou hipoidrose nessa área e distúrbios circulatórios cutâneos. As alterações do nervo mediano, que na maioria das vezes são secundárias às lesões do nervo ulnar, traduzemse por paresias ou paralisias dos músculos intrínsecos não inervados pelo nervo ulnar, hipoestesia ou anestesia da borda externa das mãos e dos 1º, 2º e 3º quirodáctilos, além de alterações da sudorese e da vascularização cutânea nessa área. O nervo radial é responsável pela inervação de toda a musculatura extensora da mão e, quando lesado, produz um tipo de paralisia conhecida como “mão caída”. Nos membros inferiores, os nervos atingidos são o fibular e o tibial posterior. O fibular é responsável pela inervação de toda a musculatura da região ânterolateral da perna, que produz dorsiflexão do pé. Quando lesado, provoca o “pé caído”, além de alterações de sensibilidade e distúrbios autonômicos na porção lateral da perna e dorso do pé. A lesão do nervo tibial posterior leva à paralisia dos músculos do pé (“dedos em garra”), hipoestesia ou anestesia plantar e alterações simpáticas vasculares cutâneas e das glândulas sudoríparas. As alterações sensitivas e motoras desse nervo são responsáveis pela úlcera plantar (mal perfurante plantar), que é uma das incapacidades mais graves relacionadas à hanseníase (SAMPAIO; RIVITTI, 2007). A Figura 1 mostra a representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase..

(29) 9. Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase (Fonte: OMS, 2006). É importante avaliar a integridade da função neural e o grau de incapacidade física no momento do diagnóstico, na alta por cura e no monitoramento de doentes que já tenham alguma incapacidade física instalada. O grau de incapacidade física é uma medida que indica a existência de perda da sensibilidade protetora e/ou deformidade visível, em consequência da lesão neural e/ou cegueira. Para determinar o grau de incapacidade física deve-se realizar o teste da sensibilidade dos olhos, mãos e pés. É recomendada a utilização do conjunto de monofilamentos de SemmesWeinstein (6 monofilamentos: 0,05g; 0,2g; 2g, 4g, 10g e 300g), nos pontos de avaliação de sensibilidade em mãos e pés e do fio dental (sem sabor) para os olhos. Considera-se Grau 1 de incapacidade a ausência de resposta ao filamento igual ou mais pesado que o de 2g (cor violeta). O quadro 2 mostra os critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural, de acordo com o Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). Para avaliação da força motora preconiza-se o teste manual da exploração da força muscular, a partir da unidade músculo-tendinosa durante o movimento e da capacidade de oposição à força da gravidade e à resistência manual, em cada grupo muscular referente a um.

(30) 10. nervo específico. Os critérios de graduação da força muscular podem ser expressos como forte, diminuída e paralisada ou de zero a cinco (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural GRAU. CARACTERÍSTICAS 0. Nenhum problema com os olhos, mãos e pés devido à hanseníase. 1. Diminuição ou perda da sensibilidade nos olhos. Diminuição ou perda da sensibilidade nas mãos e /ou pés. 2. Olhos: lagoftalmo e/ou ectrópio; triquíase; opacidade corneana central; acuidade visual menor que 0,1 ou não conta dedos a 6m de distância. Mãos: lesões tróficas e/ou lesões traumáticas; garras; reabsorção; mão caída. Pés: lesões tróficas e/ou traumáticas; garras; reabsorção; pé caído; contratura do tornozelo. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). A melhor forma de prevenir incapacidades é diagnosticar e tratar precocemente (LASTÓRIA; ABREU, 2012). No entanto, deve-se ressaltar que, mesmo quando o tratamento apropriado é realizado em tempo hábil, com rigoroso seguimento, as incapacidades podem ocorrer, uma vez que a resposta clínica, terapêutica e laboratorial são idiossincrásicas, dependendo da imunidade de cada indivíduo contra o bacilo (SOUZA et al., 2010; MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013). 2.5 Diagnóstico laboratorial Embora na maioria dos casos o diagnóstico de hanseníase possa ser feito a partir do quadro clínico, deve ser complementado, sempre que possível e especialmente nos casos em que houver dúvida sobre o diagnóstico, pela baciloscopia e histopatologia (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001)..

(31) 11. A baciloscopia consiste no encontro dos bacilos na linfa cutânea. A coloração de ZiehlNeelsen pode ser usada para o M. leprae, sendo diagnóstica a presença de globias. Os bacilos são encontrados em 100% dos pacientes com a forma virchowiana, em 75% dos pacientes com a forma borderline e positividade é rara em pacientes com lesões tuberculoides e indeterminadas (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001). A baciloscopia, quando disponível, deve ser utilizada como exame complementar para a classificação dos casos em PB ou MB. A baciloscopia positiva classifica o caso como MB, independentemente do número de lesões. O resultado negativo da baciloscopia não exclui o diagnóstico da hanseníase (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). O exame baciloscópico deve ser feito com a linfa obtida em pelo menos 4 locais (lóbulos das orelhas e/ou cotovelos e lesões cutâneas, se houver). Os resultados devem considerar uma avaliação quantitativa (índice baciloscópico, IB) e uma qualitativa (índice morfológico, IM). O IB varia de 0 a 6 e corresponde ao número de bacilos no esfregaço. A análise qualitativa referese à morfologia dos bacilos, isto é, se estão íntegros (viáveis), fragmentados ou granulosos (não viáveis). A inoculação na pata de camundongo demonstrou que somente bacilos íntegros (viáveis) apresentam crescimento quando inoculados. Deve-se lembrar que, nos pacientes virchowianos e dimorfos, com grande número de bacilos, os macrófagos são incompetentes para efetuar a eliminação dos bacilos mortos, podendo permanecer com baciloscopia positiva com bacilos fragmentados ou granulosos durante muito tempo após a alta. Considera-se o caso como multibacilar quando apresenta IB diferente de zero e paucibacilar aquele em que o IB é zero (AVELLEIRA et al., 2013). Para ajudar na confirmação diagnóstica, a biópsia de pele e, por vezes, do nervo pode ser realizada (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001). A biópsia de uma lesão cutânea bem desenvolvida é um procedimento importante para o diagnóstico e classificação da hanseníase. O exame histopatológico pode fornecer informações sobre a morfologia celular, a presença de BAAR, e pode ser melhorada por meio de técnicas como a imunohistoquímica e estudos moleculares. O exame histopatológico da biópsia da pele de um paciente com hanseníase ajuda a confirmar o diagnóstico de hanseníase; a classificar a doença em um espectro; a identificar a carga bacilar no tecido; a avaliar a.

(32) 12. atividade da doença e a resposta ao tratamento; a confirmar e classificar as reações hansênicas (SINGH; RAMESH, 2013). Outros testes diagnósticos são a eletroneuromiografia, técnicas de imagem, como ultrasssonografia e ressonância nuclear magnética, que têm sido também utilizadas no diagnóstico de hanseníase neural pura, (SINGH; RAMESH, 2013). Outros testes diagnósticos mais modernos não utilizados rotineiramente são o anticorpo fluorescente anti-lepra (FLA-Abs); a imuno-histoquímica, com marcadores para a detecção do bacilo, aumentando a sensibilidade do histopatologia em formas precoces da hanseníase; metodologias de amplificação de DNA, tais como a reação em cadeia da polimerase (PCR), que permite detectar um pequeno número de bacilos no tecido nas fases iniciais da doença; e glicolipídios-I fenólicos (PGL-I), um marcador inequívoco do M. leprae (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001). 2.6 Estados Reacionais A hanseníase em geral tem um curso indolente, que pode ser interrompido por períodos de agudização, os chamados estados reacionais ou reações hansênicas (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001). As reações hansênicas refletem fenômeno de hipersensibilidade aguda diante dos antígenos do Mycobacterium leprae e decorrem de processo imunológico acompanhado de aumento de citocinas pró-inflamatórias, principalmente IFN-γ, IL-12, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, entre outras, além de imunocomplexos. Os quadros reacionais podem surgir antes ou, mais frequentemente, durante ou após o tratamento. A duração e o número desses surtos reacionais dependem muitas vezes da forma clínica, bem como do índice baciloscópico inicial (TEIXEIRA et al., 2010). São elas: reação tipo 1 (reação reversa) e tipo 2 (eritema nodoso hansênico). A reação tipo 1 parece estar associada com ativação excessiva da resposta imune celular (hipersensibilidade celular ou tipo IV), enquanto a reação tipo 2 está relacionada a um fenômeno. de. imunocomplexos,. desencadeado. por. excessiva. resposta. humoral. (hipersensibilidade mediada por complexos imunes, ou tipo III) (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013)..

(33) 13. A reação reversa (tipo 1) caracteriza-se por apresentar novas lesões dermatológicas (manchas ou placas), infiltração, alterações de cor e edema nas lesões antigas, bem como neurites (dor ou espessamento neural, parestesia ou insuficiência da função do nervo), além de edema de mãos, pés ou face e, ocasionalmente, febre (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002) Reações tipo 1 ocorrem nas formas dimorfas de hanseníase, principalmente nas HT, HD e HDV, embora possam ocorrer em um pequeno número de pacientes tratados HV (NERY et al., 2013). Parece haver uma predominância do padrão Th-1 (IL-1 β, TNF, IL-2, IFN-ɤ) em lesões de reação reversa sobre o padrão Th-2 (IL-4, IL-5 e IL-10), o qual predomina na hanseníase multibacilar (NERY et al., 2013). A reação tipo 2 pode se apresentar na forma de eritema nodoso hansênico, eritema multiforme ou eritema nodoso necrotizante, sendo caracterizada por múltiplos nódulos, geralmente dolorosos, com ou sem ulceração, podendo também ocorrer neurite, edema, febre, irite, orquiepididimite, artrite, nefrite e vasculite (fenômeno de Lúcio) (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002) Acomete principalmente pacientes com hanseníase multibacilar (MB), que são geralmente classificados como HDV ou HV (FAVA et al., 2012). A neurite pura ou isolada pode ser classificada como reação tipo 1 ou como um terceiro tipo de reação hansênica (TEIXEIRA et al., 2010). Na chamada neurite silenciosa, o comprometimento neurológico evolui insidiosamente, sem dor ou outras manifestações agudas (SAMPAIO; RIVITTI, 2007). As reações hansênicas são causas comuns de déficit sensitivo e motor e de deformidades anatômicas em pacientes com hanseníase. Uma substancial fração de reações hansênicas (3040%) são diagnosticadas concomitantemente com a doença, o que parcialmente poderia explicar a persistente detecção de incapacidades graves no momento do diagnóstico da hanseníase (FAVA et al., 2012). As reações também levam a algumas complicações específicas, como é o caso da orquite aguda dolorosa, podendo ocasionar atrofia testicular e o surgimento posterior de ginecomastia..

(34) 14. Da mesma forma, amiloidose pode ser uma complicação em casos virchowianos, com frequentes reações tipo 2. No aparelho ocular, os estados reacionais podem levar a complicações específicas como as esclerites, uveítes, irites e iridocilites. As medidas de prevenção ocular são fundamentais para evitar lesões irreversíveis no globo ocular, inclusive a cegueira (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014). 2.7 Tratamento da hanseníase Até 1941, o tratamento da hanseníase era empírico e praticamente inexistente, quando Faget et al. (1942) descobriram a atividade de sulfonas contra o M. leprae (FAGET; JOHANSEN; ROSS, 1942). Depois de algumas décadas de uso como monoterapia, a dapsona favoreceu a seleção de bacilos mutantes, com surgimento de resistência bacteriana primária e secundária (RAMOSE-SILVA; REBELLO, 2001). Em 1982, com o objetivo de estabelecer um padrão mundial e obter resultados eficazes na cura e controle da hanseníase, a OMS determinou, como terapia de primeira linha, a poliquimioterapia (PQT) com a combinação de três medicamentos (rifampicina, clofazimina e dapsona) para o tratamento de pacientes multibacilares (PQT/MB) e com duas drogas (rifampicina e dapsona) para pacientes paucibacilares (PQT/PB) (WHO, 1982). O objetivo da PQT é a efetiva eliminação do M. leprae no menor tempo possível, a prevenção da resistência e a consequente diminuição da recorrência da hanseníase (WHO, 1988). Em 1997, o 8º Comitê de Especialistas da OMS recomendou a diminuição da duração da terapia para pacientes com doença multibacilar de 24 para 12 meses (WHO, 8th Committee on leprosy, 1997). Atualmente, a PQT padronizada pela OMS é a ferramenta mais importante para a eliminação da hanseníase como problema de saúde pública (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001). Nos casos paucibacilares (PB), é utilizada a combinação da rifampicina (dose mensal de 600 mg) e dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal), com término.

(35) 15. do tratamento após seis doses supervisionadas em até nove meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002). No esquema multibacilar (MB), utiliza-se a combinação da rifampicina (dose mensal de 600 mg), dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal) e clofazimina (dose mensal de 300mg e dose diária de 50mg autoadministrada), com término do tratamento após doze doses supervisionadas mensais em até dezoito meses. A gravidez e o aleitamento não contraindicam a PQT (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002). Para crianças com hanseníase, as doses de medicamentos dos esquemas paucibacilar e multibacilar são ajustadas de acordo com os quadros 3 e 4. O quadro 5 mostra as doses para crianças e/ou adultos com menos de 30Kg. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).. Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil Dapsona diária auto-administrada. 50mg. Dapsona. Rifampicina. mensal. supervisionada. supervisionada. 50mg. 450mg. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).. Quadro 4. Esquema multibacilar infantil Dapsona diária Dapsona. Rifampicina. auto-. mensal. supervisionada. administrada 50mg. Clofazimina Auto-administrada. supervisionada 50mg. 450mg. Supervisionada Mensal. 50mg/. dias 150mg. alternados (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009)..

(36) 16. Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com peso menor que 30Kg Dose mensal. Dose diária. Rifampicina 10-20mg/kg. ___. Dapsona 1,5mg/kg. Dapsona 1,5mg/kg. Clofazimina 5,0mg/kg. Clofazimina 1,0mg/kg. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009). A dapsona (4,4’-diaminodifenilsulfona) foi sintetizada em 1908 e possui um espectro antibacteriano e mecanismo de ação similares aos das sulfonamidas, através da inibição da síntese de ácido diidrofólico. É bem absorvida por via oral, com mais de 86% de biodisponibilidade, e metabolizada por acetilação ou N-hidroxilação no fígado, antes de sua eliminação predominantemente renal (85%, na forma de glucuronídeo). Apenas 10% são excretados pela bile. O pico de concentração plasmática é atingido em 2 a 8horas, após a administração de 100mg de dapsona via oral. Possui meia-vida longa, de 10-50horas. Distribuise por todos os órgãos e tecidos, incluindo pele, fígado e eritrócitos (KANNAN et al., 2009; VIEIRA et al., 2010). A clofazimina é um pó marrom-avermelhado, constituindo-se em um corante (riminofenazina) solúvel em gordura, com várias teorias para explicar sua ação antibacteriana. In vitro, a clofazimina se liga mais fortemente aos resíduos de guanina do DNA da micobactéria do que dos humanos. Além disso, inibe a cadeia respiratória mitocondrial da micobactéria. A clofazimina age também no sistema imune do homem, estimula a produção de superóxidos pelos neutrófilos, que passam a liberar, através de sua membrana, lisofosfatidilcolina e ácido aracdônico, produtos que são tóxicos para a micobactéria, e aumenta a produção de citocinas pelos macrófagos. Após administração oral, apresenta absorção variável, a qual é aumentada quando ingerida com alimentos, em especial gorduras e proteínas. Por outro lado, quando administrada com sucos cítricos ou antiácidos, apresenta uma redução na biodisponibilidade. Por ser altamente lipofílica, tende a acumular nos tecidos, particularmente naqueles ricos em gordura e no sistema reticuloendotelial. Produz, em geral, baixos níveis plasmáticos, quando comparados à sua concentração nos tecidos. Além da pele, acumula-se no tecido mamário, intestino, fígado, adrenais, coração, pulmões, pâncreas, rins, baço e medula óssea. A maior parte da droga é excretada através das fezes, e somente pequena quantidade pela urina. Além dessas.