Obesidade e inflamação

A obesidade é definida como uma doença caracterizada pela expansão excessiva do tecido adiposo e que está associada ao estabelecimento de um estado inflamatório que está implicado em várias desordens metabólicas. Essa hipertrofia vem principalmente do excesso de nutrientes que esse tecido tem que armazenar. Muitas vezes, a quantidade de macronutrientes extrapola a capacidade metabólica da célula e ela acaba desenvolvendo mecanismos de proteção, que podem gerar sua morte, por exemplo. Outras vezes, essa hipertrofia promove níveis baixos de oxigênio às células, que passam a viver em situações de hipóxia. Todas essas alterações geram sinais intra e extracelulares que vão culminar no recrutamento de células imunológicas ao tecido para “solucionar” este estado de alerta que os adipócitos se encontram (GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011; BALSAN et al., 2015).

O tecido adiposo é composto por adipócitos, células endoteliais e leucócitos, principalmente macrófagos, além de uma variedade de células, sendo os adipócitos os mais abundantes. Existem dois tipos de tecido adiposo, classificados de acordo a sua estrutura celular, localização, coloração, vascularização e funções, que são o tipo marrom e o branco. O tecido adiposo marrom é praticamente ausente em indivíduos adultos, porém está presente em

fetos e recém-nascidos, e seus adipócitos são de menor tamanho que os adipócitos do tecido adiposo branco, cuja função principal é armazenar lipídeos na forma de triacilgliceróis. Sabe- se que os adipócitos do tecido adiposo branco produzem uma variedade de citocinas inflamatórias na proporção de seus volumes, e a obesidade está associada com o aumento de vários destes peptídeos próinflamatórios (FONSECA-ALANIZ et al., 2006; FRANCISQUETI; NASCIMENTO; CORRÊA, 2015; DIVELLA et al., 2016).

Produzidas por adipócitos ou células residentes no tecido adiposo, as adipocitocinas são proteínas que regulam importantes funções no organismo e influenciam uma variedade de processos fisiológicos, entre os quais o controle da ingestão alimentar, a homeostase energética, a sensibilidade à insulina, a angiogênese, a proteção vascular, a regulação da pressão, a coagulação sanguínea e a modulação de respostas imunes. Durante o estabelecimento da obesidade, o armazenamento excessivo da energia pelos adipócitos é acompanhado pelo aumento da secreção de adipocitocinas pró-inflamatórias - fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), adiponectina, resistina, leptina, interleucina-6 (IL-6), interleucina-1β (IL-1β) e inibidor do fator ativador de plasminogênio (PAI-1), dentre outras - e redução das anti-inflamatórias, o que induz respostas pró-inflamatórias com recrutamento de células imunológicas (monócitos/macrófagos, linfócitos) para o local. Tais substâncias geram um nível moderado de inflamação local e sistêmica, que influencia no comportamento das vias metabólicas. (GALIC; OAKHILL; STEINBERG, 2010; JOHNSON; MILNER; MAKOVSKI, 2012; BALSAN et al., 2015; DIVELLA et al., 2016; KANG et al., 2016; LAUTERBACH; WUNDERLICH, 2017).

Essas citocinas pró-inflamatórias estão intimamente relacionadas com a resistência à insulina (RI), que pode ser descrita como uma alteração metabólica e patológica da ação fisiológica da insulina sobre os tecidos, diminuindo a captação da glicose para o meio intracelular gerando um quadro de hiperglicemia. Pode ser entendida também como uma resposta diminuída a ação da insulina, interferindo diretamente no metabolismo dos carboidratos, principalmente da glicose. Está presente na fisiopatologia de diversas doenças de origem metabólicas, como a síndrome metabólica. Na RI ocorre um desequilíbrio no metabolismo dos carboidratos e dos lipídios levando as células β do pâncreas a aumentarem a secreção de insulina na tentativa de compensar o estado de resistência à insulina, porém com a progressão da resistência as células β não conseguem mais suprir a demanda orgânica levando a um estado de intolerância à glicose (FREITAS; CESCHINI; RAMALLO, 2013; WAJCHENBERG; LERARIO; BETTI, 2014). A RI desencadeia outras alterações

metabólicas, como elevação dos níveis de triglicerídeos e LDL colesterol, além de diminuição nos níveis de HDL colesterol (MESHKANI; ADELI, 2009).

Ao comparar indivíduos eutrópicos e obesos, o estresse oxidativo é maior na população obesa devido a fatores característicos destes pacientes como a hipercolesterolemia, metabolismo anormal, no tecido adiposo ou a liberação excessiva liberação de citocinas inflamatórias. Assim, o aumento da produção de pró-oxidantes, em detrimento dos antioxidantes, pode sobrecarregar o organismo e promover o estresse oxidativo crônico. O estresse oxidativo é definido como um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e a capacidade dos sistemas de defesa antioxidante em neutralizá-las e prevenir seus efeitos deletérios. ERO são produtos instáveis, decorrentes do metabolismo aeróbio e são reconhecidas tanto por desempenhar funções fisiológicas quanto por seus efeitos deletérios. Tais espécies abrangem radicais livres derivados do oxigênio tais como superóxido (•O2-), hidroxil (OH•), peroxil (ROO•) e alcoxil (RO•) e também derivados não radicais do

oxigênio como o peróxido de hidrogênio (H2O2). Devido à sua alta reatividade, quando não

neutralizadas, as ERO podem modificar e causar danos em diversos componentes celulares como proteínas, lipídios e DNA (HALLIWELL, 2007; FRANÇA et al., 2013; RAJENDRAN

et al.; 2014).

Estudos recentes relatam que a microbiota intestinal também deve ser levada em consideração no desenvolvimento da obesidade (BRAHE; ASTRUP; LARSEN, 2013; CLAVEL et al., 2014; FERNANDES et al., 2014; GERARD, 2016; LOO et al., 2017; CANI; JORDAN, 2018). A microbiota intestinal humana é composta de aproximadamente 100 trilhões de bactérias envolvendo mais de mil espécies, em relação de simbiose com o organismo, aos quais mais de 90% dessa composição bacteriana são representados por

Bacterioides e Firmicutes. Uma vez estabelecida, a microbiota do intestino humano pode ser

vista como um órgão metabólico que afeta a regulação da energia, a sensibilidade à insulina, o armazenamento de gordura e o peso corporal (CLARKE et al., 2014; ANDRADE et al., 2015).

Pessoas obesas e magras apresentam microbiotas distintas. A microbiota intestinal saudável e microbiologicamente equilibrada resulta em um desempenho normal das funções fisiológicas do hospedeiro. De fato, as bactérias intestinais são capazes de formar os ácidos graxos de cadeia curta – tais como o acetato, o butirato e o propionato – pela fermentação dos carboidratos não digeríveis bem como outros nutrientes essenciais, no cólon, exercendo efeitos benéficos sobre o peso corporal, a homeostase da glicose e a sensibilidade à insulina

(STEFE; ALVES; RIBEIRO, 2008; BAOTHMAN et al., 2016; SAAD; SANTOS; PRADA, 2016).

A obesidade altera a natureza da microbiota intestinal, o que eleva à modificação da regulação e armazenamento de energia obtida a partir dos nutrientes, e afeta a adiposidade através da influência da microbiota no metabolismo do hospedeiro, interferindo no sistema imunológico, na alteração da barreira de mucosa intestinal, na expressão de fatores inflamatórios e no desencadeamento de endotoxemia metabólica (elevados níveis de lipopolissacarídeos sanguíneo), diabetes mellitus e resistência à insulina. Assim, hábitos de vida como consumo de dietas hipercalóricas, por exemplo, faz com que a microbiota intestinal de indivíduos obesos apresentem peculiaridades que possam induzir processos inflamatórios (DIBAISE et al., 2008, LEY, 2010; SANTACRUZ et al., 2010).