Resposta humoral ao HIV-

Os anticorpos no soro de pacientes com HIV-1 têm pouca atividade neutralizante, sendo a maioria direcionada para detritos virais. Na verdade, na infecção viral inicial a replicação é contida antes mesmo da produção efetiva de anticorpos, como demonstrado em experimentos animais (Schmitz et al, 2003). Os anticorpos reconhecem três domínios antigênicos: alça V3 (primeiros anticorpos neutralizantes a surgirem no indivíduo infectado), sítios de ligação ao CD4 no envelope e proteína transmembrana gp41. Estes últimos parecem ser alvos promissores para terapia, pois tratam de regiões mais constantes dentre as demais nas cepas virais.

Provavelmente, embora os anticorpos não sejam eficazes para controlar infecção em atividade, podem ser importantes para prevenir a infecção, como previsto nas estratégias vacinais. Embora, a utilização de infusão de globulina hiperimune com anticorpos para HIV-1 não tenha demonstrado atividade eficaz na redução da Carga Viral ou progressão da doença, evidencia-se um efeito protetor na infusão de anticorpos monoclonais antes do contato com o vírus, atenuando a patogenicidade e impedindo a infecção. Assim, podemos contar com a atividade humoral como uma estratégia de combate à infecção inicial (Letvin et al, 2003).

1.10.2. Resposta celular imune ao HIV-1

Em contrapartida, a resposta celular principalmente através de linfócitos T citotóxicos CD8+ está ativamente implicada no controle da replicação viral (Letvin et al, 2003), podendo ser encontrada na maior diversidade de tecidos humanos, como sangue periférico, espaço broncoalveolar, linfonodos, baço, pele, líquido cefaloraquidiano, sêmen, tecidos de mucosa vaginal e gastrointestinal. Estas células têm ação de lise nas células infectadas pelo HIV-1, além de secretarem β-quimoquinas MIP-1α, MIP- 1β e RANTES que têm atividade contra o HIV-1. Experimentos animais com macacos rhesus evidenciam melhor evolução clínica e manutenção de células CD4, quando a produção de CD8 por vacinas é induzida (Seth et al, 2000; Amara et al, 2001; Barouch et al, 2000; Shiver et al, 2002).

O Complexo de Histocompatibilidade principal (MHC) tipo 1 também está fortemente relacionado com a progressão da doença, facilmente explicado por sua função apresentadora de antígenos virais e desencadeadora de resposta imune eficaz. Como exemplo tem-se a expressão de moléculas HLA-B27 e HLA-B57 associadas a melhor prognóstico (Kaslow et al, 1996; Migueles et al, 2000; Carrington et al, 1999), e HLA-B35 com pior prognóstico (Gao et al, 2001).

1.10.3. Escape Imunológico

Se há uma produção de resposta humoral e celular bem documentada, por que não conseguimos controlar a progressão da doença? Existem muitas teorias a respeito da resposta ideal, mas até o momento, a mais bem documentada chama-se: Escape Imunológico que refere-se à geração de mutações em epítopos alvos do vírus. Portanto, a pressão seletiva, como evidenciada com os antiretrovirais, associada à capacidade de falha da TR e elevada replicação viral acarretam progressiva seleção de cepas resistentes. Este fenômeno também pode ser observado com os anticorpos neutralizantes da resposta humoral, onde são geradas cepas mutantes com envelope glicano modificado.

A resposta celular inicial e crônica também está afetada, a produção de mutações em aminoácidos simples dos epítopos virais modifica o mesmo e impede sua ligação em sítios específicos de células MHC, podendo ainda alterar regiões relacionadas à ligação para o processamento de antígeno. Além da regulação negativa do gene Nef, impedindo o reconhecimento das células T citotóxicas pelo complexo HLA tipo 1 (Letvin et al, 2003).

1.11. Terapia ARV

Após o descobrimento do vírus HIV como agente da Aids, a segunda maior descoberta científica nesta área foi a terapia antiretroviral altamente ativa para indivíduos infectados. Inicialmente, em 1987, a Zidovudina anteriormente sintetizada como droga anti-neoplásica e não eficaz para este propósito, foi a primeira droga ativa contra o HIV (Fauci, 2003). As drogas atualmente utilizadas para tratar a infecção pelo HIV tipo 1 pertencem a quatro classes distintas: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e nucleotídeos (ITRN), que agem como terminações de cadeia de DNA e inibe a transcrição reversa do genoma RNA em DNA, um evento crucial no estágio inicial do ciclo de vida viral; inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN), que se ligam e inibem a transcriptase reversa; inibidores de protease (IP), cujo alvo é a protease viral, enzima requerida para a clivagem de precursores proteicos (gag e gag-pol), permitindo o surgimento das partículas que formam o centro viral; e inibidores de entrada, que bloqueiam a penetração dos vírions de HIV nas células alvo.

Atualmente, utilizamos combinações de drogas antiretrovirais chamada HAART (highly active antiretroviral therapy), que geralmente compreendem três drogas, sendo 2 ITRN e 1 IP ou ITRNN (Tabela 4). A terapia combinada bloqueia o processo seletivo por duas razões: primeiro, mecanismos múltiplos (cada qual requerendo diferentes mutações) são necessários para ocorrer resistência a todas as drogas no regime, mesmo que um pequeno número de variantes com potencial para resistência a agentes individuais exista antes do tratamento, é improvável que algumas dessas variantes sejam capazes de resistir a todas as drogas; segundo, múltiplas drogas suprimem a replicação viral com maior eficácia que agentes isolados (Gulick et al, 1997; Hammer et al, 1997). É importante enfatizar que no contexto de HAART, a resistência é muito mais uma consequência, e não uma causa de falência na terapia inicial (Coffin, 1995).

Experiência inicial com esquemas ARV de primeira linha têm demonstrado superioridade na resposta terapêutica de esquemas triplos em relação a esquemas duplos, como no estudo INCAS (Pakker et al, INCAS Study Group, 1999), porém, a decisão quanto ao melhor esquema de terapia tripla ainda persiste sem resposta definitiva. Alguns estudos clínicos demonstram equivalência na resposta imunológica e virológica de regimes contendo ITRNN, ITRN ou IP, como observamos nos grupos de estudo AVANTI e INCAS (AVANTI and INCAS Study Groups, 2000), bem como na revisão de terapia de combinação tripla, publicada na revista AIDS (Bartlett et al, 2001). Outros estudos evidenciam, por sua vez, uma maior eficácia da resposta virológica de ITRNN (Efavirenz) se comparado com IP (Friedl et al, 2001), estudo de coorte inglês, publicado na AIDS 2002 (Matthews et al, 2002) e o da Johns Hopkins, também, publicado na AIDS(Lucas et al; 2001). Para muitos médicos a similaridade entre os vários esquemas tem oferecido uma numerosa quantidade de opções terapêuticas, bem como gerada enorme confusão quanto à decisão para o paciente (Cohen et al, 2000).

Um estudo previamente realizado no Ceará com pacientes HIV/AIDS evidenciou resposta terapêutica virológica em 94,4% de pacientes em uso de Efavirenz (ITRNN) e 61,9% com Nelfinavir (IP) (p=0.029) e Imunológica de 96,8% e 79,1%, respectivamente (p=0,033), (Arruda et al, 2002). Evidenciando uma melhor resposta inicial com ITRNN nas terapias avaliadas. Porém, a escolha mais difícil encontra-se relacionada às terapias subsequentes, em que pela pressão seletiva das drogas anteriormente utilizadas ocorre o surgimento de mutações de resistência.

Tabela 4. Drogas Antiretrovirais aprovadas pelo FDA.

Droga Data da Aprovação

ITRN