Um dos mais misteriosos e pouco conhecidos aspectos do desenvolvimento animal é o con- trole do seu crescimento: por que cada parte do corpo cresce em um tamanho precisamen-
Figura 22-55 Sinais morfogenéticos cria dos nos limites dos comparti- mentos no disco imaginal da asa. (A) Criação da região de sinalização Dpp no limite do compartimento ântero- -posterior por meio de uma interação mediada por Hedgehog entre as células anterio res e posteriores. De maneira análoga, uma inte ração mediada por Notch entre as células dor sais e ventrais cria uma região de sinalização Wingless (Wnt) ao longo do limite dorso-ven tral. (B) Os padrões de expressão observados de Dpp e de Wingless. Embora pareça claro que Dpp e Wingless atuem como morfógenos, ainda não está claro como eles se espalham a partir da sua fonte. Além disso, as célu las no disco imaginal são vistas emitindo longos citonemas, que podem lhes possibilitar a detecção de sinais a distância. Assim, a célula receptora pode enviar seus sensores para a fonte do sinal, em vez de o sinal mover-se para a célula receptora. (B, fo- tografias cortesia de Sean Carrol e Scott Weatherbee, de S. J. Day e P. A. Law- rence, Development 127:2977– 2987, 2000. Com permissão de The Company of Biologists.) Dpp Wingless (B) Dpp Compartimento anterior (A) Compartimento posterior
A expressão de Engrailed define
o compartimento posterior A Hedgehog no compartimentoposterior envia sinais de curto alcance para as células no compartimento anterior
Células anteriores no limite entre os compartimentos expressam Dpp, um sinalizador de longo alcance
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te definido? Esse problema é exemplificado de maneira marcante pelos discos imaginais de
Drosophila. Por recombinação somática induzida, pode-se, por exemplo, criar um peque-
no conjunto clonal de células que proliferam mais rapidamente do que as demais células no órgão em desenvolvimento. O clone pode crescer e ocupar quase a totalidade do com- partimento no qual ele está e, ainda assim, não ultrapassa o limite do comparti mento. Es- pantosamente, o seu crescimento rápido não apresenta quase nenhum efeito no tamanho final do compartimento, em sua forma ou mesmo nos detalhes do seu padrão interno (ver Figura 22-54). De alguma maneira, as células dentro do compartimento inte ragem umas com as outras determinando quando o seu crescimento deve parar, e cada com partimento comporta-se como uma unidade reguladora neste aspecto.
Uma primeira questão é se o tamanho do compartimento é regulado de maneira a con- ter um número determinado de células. Mutações nos componentes da maquinaria de con- trole do ciclo celular podem ser usadas para acelerar ou retardar a taxa de divisão celular, sem alterar a taxa de crescimento celular ou tecidual. Isso resulta em números anormais de pequenas células, ou o contrário, mas o tamanho – ou seja, a área – do com partimento prati- camente não é alterado. Assim, o mecanismo regulador parece depender de sinais que indi- cam a distância física entre uma parte do compartimento e a outra, e das respostas celulares que, de alguma forma, leem esses sinais de maneira a interromper o crescimento somente quando o espaçamento entre estas partes atingiu seu valor apropriado.
Este tipo de regulação do crescimento é demonstrado de forma notável na regeneração intercalar que ocorre quando partes separadas de um disco imaginal de Drosophila ou de uma pata em crescimento de barata são cirurgicamente enxertadas jun tas. Após o enxerto, as células na vizinhança da junção proliferam e completam as partes do padrão que deve- riam normalmente ficar entre elas, continuando o seu crescimento até que seja restaurado o espaçamento normal entre os pontos de referência (Figura 22-56). Os mecanismos que realizam isso permanecem um mistério, mas parece provável que sejam seme lhantes aos mecanismos que regulam o crescimento durante o desenvolvimento normal.
Qual mecanismo garante que cada pequeno pedaço do padrão dentro de um compar- timento cresça até o seu tamanho apropriado, apesar dos distúrbios locais na taxa de cres- cimento ou das condições iniciais? Os gradientes de morfógenos (de Dpp e Wingless, p. ex.) criam um padrão pela impo sição de características diferentes nas células em diferentes po- sições. Seria possível que as células em cada região possam, de alguma maneira, perceber o quão próximo está o espa çamento do padrão – o quão acentuado é o gradiente de alterações nas características da célula – e continuem o seu crescimento até que o tecido esteja espa- lhado até seu grau correto?
Essa ideia foi testada com a criação de clones de células do disco imaginal da asa em que os componentes subsequentes da via de sinalização Dpp estão expressos de maneira alterada, de forma a induzir um nível de ativação maior ou menor que o observado nas célu- las adjacentes. Do ponto de vista das células, as condições nos limites do clone mutante são equivalentes àquelas produzidas por um gradiente bastante acentuado de Dpp. O resultado é que as células nestas adjacências são estimuladas a se dividir em taxas aumentadas. Ao contrário, se o nível de sinalização de Dpp for tornado uniforme em uma região mediana do disco da asa em desenvolvimento, onde ele normalmente seria bastante acentuado, as divisões celulares são inibidas. Isso parece indicar que o gradiente do morfógeno realmente controla a taxa de proliferação. Contudo, se isso for verdadeiro, como as células percebem este gradiente?
A resposta não é conhecida, mas existem fortes evidências de que este mecanismo de- pende de sinais gerados nas junções célula-célula, onde células com diferentes graus de ati- vação da via do morfógeno fazem contato. Como discutido no Capítulo 19, mutações nos componentes juncionais, como as proteínas estruturais Discs-large (Dlg), ou no membro da
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Intercalação Figura 22-56 Regeneração interca-
lar. Quando porções não-correspon- dentes de uma pata em crescimento de barata são enxertadas jun tas, um novo tecido (verde) é intercalado (por prolife- ração celular) para preencher a lacuna entre os padrões das estruturas da pata, restaurando o seg mento da pata a seu tamanho e padrão normais.
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superfamília das caderinas, Fat, podem levar a falhas dramáticas no controle do crescimen- to, permitindo que o disco da asa cresça muito além do seu tamanho normal apropriado. No caso da proteína Fat, um conjunto de outras moléculas, incluindo proteínas-cinase chama- das de Hippo e Warts, foi identificado como componente da via de sinalização que liga Fat na membrana celular, até o controle da expressão gênica, no núcleo. Os produtos dos genes- -alvo incluem a ciclina E, reguladora do ciclo celular, e um inibidor da apoptose, assim como o microRNA Bantam, que parece ser parte essencial do mecanismo de controle do cresci- mento. Apesar destes fatos animadores, os mecanismos que controlam o tamanho de um órgão ainda são um mistério. Se pudermos descobrir como eles funcionam em Drosophila, poderemos ter alguma ideia de como ocorre o controle do tamanho dos órgãos em verte- brados, em nossa perplexidade acerca desta questão fundamental é ainda mais profunda. Para outros aspectos do desenvolvimento de órgãos, como discutiremos agora, as moscas e os vertebrados são inesperadamente similares em nível molecular, sugerindo que os seus mecanismos de controle do crescimento também possam ser similares.