Tratamento da doença localizada

As crescentes preocupações com as consequências em longo prazo do tratamento levaram muitos investigadores a reexaminar os procedimentos agressivos, desenvolvidos para o estadiamento e tratamento da doença localizada nos anos 1970 e 80. Muitos dos estudos em andamento, ou recentemente completados, foram desenvolvidos na intenção de reduzir as complicações em longo prazo sem aumentar a mortalidade pelo LH (Mauch, 1999).

2.7.1.1 Fatores prognósticos na doença localizada

Desde 1982, o EORTC (Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer) definiu os pacientes nos estádios I e II como de prognóstico desfavorável quando um dos seguintes fatores estava presente: idade superior a 50 anos; pacientes assintomáticos com VHS maior que 50 mm, pacientes apresentando sintomas B com VHS maior que 30 mm; grande massa mediastinal e doença localizada em mais de três regiões (Tubiana et al., 1989).

A partir de 1988, o Grupo Alemão para Estudo de Hodgkin (GHSG) passou a empregar três categorias de prognóstico (doença localizada, estádio intermediário e doença avançada). Doença localizada engloba os estádios I e II sem a presença de fatores de risco, como massa mediastinal, envolvimento extranodal, VHS elevado ou comprometimento de três ou mais áreas linfonodais. Se qualquer desses fatores de risco estiver presente, os pacientes são diagnosticados no estádio intermediário. Somente pacientes em estádio IIB com grande massa mediastinal e/ou envolvimento extranodal são tratados como pacientes do grupo de doença avançada, assim como todos os pacientes dos estádios III e IV (Sieber et al., 2000).

2.7.1.2 Tratamento da doença localizada com prognóstico favorável

Até o início dos anos 1990, a Radioterapia (RXT) de Campo Estendido (CEs) ou irradiação linfonodal subtotal foi o tratamento de escolha para a doença localizada. Com dose de irradiação de 40 Gy, foi alcançado índice de remissão de 95%. No entanto, cerca de 30% dos pacientes recidivaram após tratamento radioterápico exclusivo. Embora esses pacientes tenham obtido excelente resposta ao tratamento quimioterápico de salvamento, o que resultou em uma SG de 90%, apresentavam grande risco de toxicidades de longo prazo, como segundas neoplasias e complicações cardíacas e pulmonares. Na tentativa de reduzir o índice de recidiva dos casos tratados com RXT exclusiva, o GHSG introduziu ciclos de quimioterapia (QT) em número reduzido, associados a RXT de CEs. Esse estudo demonstrou que o número de recidivas pode ser reduzido pela adição de dois ciclos de QT, assim como aumentada a sobrevida livre de falhas de tratamento (SLFT) (Tesch et al., 1998).

Apesar da excelência no resultado do tratamento da doença localizada com RXT de CEs associada ou não a QT, as complicações de longo prazo e o risco de óbito por segunda neoplasia aumentaram com o tempo de observação. Algumas complicações fatais estavam associadas com a extensão e a dose de irradiação (Henry-Amar et al., 1990).

A irradiação do mediastino aumenta o risco de morte por doença cardíaca (Hancock et al., 1993), o câncer de pulmão e de mama estão relacionados à irradiação tipo “manto” (Van Leeuwen et al., 1994). Pela presença dessas e de outras complicações, foram propostos protocolos de terapêutica combinada de QT e RXT com doses reduzidas de RXT.

O EORTC introduziu o protocolo EBVP (epirrubicina, bleomicina, vimblastina e prednisona), que propunha ter menor toxicidade com a mesma eficácia do ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina). O protocolo H7F comparou seis ciclos de EBVP combinados com RXT de campo envolvido (CEn) com RXT linfonodal subtotal em pacientes com prognóstico favorável de estádios I e II. A análise após seis anos demonstrou sobrevida livre de eventos (SLE) maior para a modalidade combinada (92% versus 81%; p = 0.004). A SG aos seis anos foi

excelente nos dois braços (98% versus 96%, respectivamente; p = 0.156). A partir daí, a terapêutica combinada de seis ciclos de EBVP com RXT de CEn passou a ser o protocolo padrão para o EORTC no manuseio da doença localizada com prognóstico favorável (Carde et al., 1997).

O protocolo do GHSG HD10 (encerrado em janeiro de 2003) comparou dois ou quatro ciclos de ABVD com RXT de CEn de 20 GY ou 30 GY. A análise preliminar realizada em 2003 com 807 pacientes mostrou que, depois de 28 meses de seguimento, não houve diferença entre dois ou quatro ciclos de ABVD nem diferença entre RXT de CEn com 20 ou 30 GY - com SLE de 97% e SG de 99%. Esse trabalho demonstrou que dois ciclos de QT, seguidos de RXT de CEn de 20 GY, são suficientes para controlar doença eventualmente não detectada pelo estadiamento clinico (Diehl et al., 2005).

2.7.1.3 Tratamento da doença localizada com prognóstico desfavorável

Atualmente o tratamento combinado de QT e RXT é aceito como padrão para LH localizado com prognóstico desfavorável. No entanto, o efeito no prognóstico quando há presença de apenas um dos fatores de risco e o esquema ideal de QT e RXT ainda estão em discussão. Em contraste com a doença de estádios I e II de prognóstico favorável, os esquemas menos tóxicos como o EBVP mostraram não serem tão eficazes quanto o ABVD ou combinações que o contenham. Embora o ABVD tenha se tornado o tratamento padrão para doença em estádios I e II com um ou mais fatores de risco, 5% dos pacientes tem doença progressiva durante o tratamento e 15% recai precocemente, muitos dos quais resistentes à terapêutica de salvamento. Isso levou ao desenvolvimento de protocolos mais agressivos como o BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) e o Stanford V (mecloretamina, doxorrubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposídeo, prednisona e fator de crescimento GCSF), combinados com RXT de CEn (20-30 Gy), que ainda estão em andamento (Hoppe et al., 2007b). A eficácia da RXT de CEn em relação a RXT de CEs foi recentemente demonstrada com a evidência de

que a RXT de CEn, quando combinada com QT, foi capaz de controlar a doença oculta (Engert et al., 2003). A necessidade, ou não, da RXT em todos os pacientes com doença localizada de prognóstico desfavorável é objeto de estudo em andamento, do Instituto Nacional do Câncer do Canadá; pacientes com estádios I e II com prognóstico desfavorável são randomizados para receber terapêutica combinada (dois ciclos de ABVD e RXT de CEs) ou QT exclusiva (quatro a seis ciclos de ABVD) (Hoppe et al., 2007b).