Variação citogenética

Os fenótipos de muitos organismos são afetados por variações no número de cromossomos em suas células. Organismos com conjuntos completos, ou normais, de cromossomos são euploides. Os organismos nos quais há deficiência ou excesso de determinado cromossomo são aneuploides, sofrendo, muitas vezes, desequilíbrios genéticos específicos. Quanto à distinção entre aneuploidia e poliploidia, a aneuploidia é uma alteração no número de parte do genoma, geralmente um cromossomo, enquanto a poliploidia é uma alteração numérica em conjunto inteiro (completo) de cromossomos.

Aneuploidia

São as alterações numéricas de parte do genoma, geralmente a alteração na dose de um único cromossomo. Quando há um cromossomo a mais, um cromossomo a menos ou combinações dessas anomalias, os indivíduos são considerados aneuploides. Da mesma forma, um indivíduo com deleção do braço cromossômico também é aneuploide.

A idade materna avançada é uma das principais causas da ocorrência de aneuploidias, como observado nas trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, assim como em proles com trissomia dos pares sexuais (47, XXX ou 47, XXY). Essa regra, no entanto, não se aplica à Síndrome de Turner (45, X). Abortos espontâneos com aneuploidias também ocorrem com maior frequência em mulheres com idade avançada. É estimado que, se as mulheres com mais de 35 anos deixassem de se reproduzir, a incidência de crianças com alterações cromossômicas numéricas poderia diminuir para cerca de 30 a 50%.

Trissomia em seres humanos

Entre as anormalidades cromossômicas humanas mais conhecidas, a Síndrome de Down, distúrbio causado por um cromossomo 21 extra, é a mais incidente. Indivíduos portadores da Síndrome de Down geralmente apresentam estatura baixa, hipermobilidade articular, crânio largo, narinas amplas, língua grande com sulcos característicos, mãos curtas e largas com prega palmar e comprometimento mental. A expectativa de vida é menor quando comparada aos indivíduos não sindrômicos.

Figura 30 - Menina com Síndrome de Down (47, XX, +21). Menina com Síndrome de Down (47, XX, +21). Fonte: Snustad; Simmons, 2017, p. 116.

A trissomia do 21 pode ser causada pela não disjunção cromossômica em uma das divisões meióticas que pode ocorrer com qualquer um dos genitores, porém com maior probabilidade para o sexo feminino. Nas mulheres com menos de 25 anos, o risco de gestar um filho com Síndrome de Down é de aproximadamente 1 em 1.500, enquanto que em mulheres com 40 anos, é de 1 em 100. Esse aumento do risco é causado por fatores que afetam adversamente o comportamento meiótico dos cromossomos enquanto a mulher envelhece. Nas mulheres, a meiose começa na vida fetal, mas só é concluída depois da fertilização do ovócito. Durante o longo período antes da fertilização, as células permanecem na prófase da primeira divisão meiótica. Quanto maior é a duração da prófase, maior é a chance de que não haja pareamento nem disjunção subsequente do cromossomo (veja a seguir). Portanto, as mulheres mais velhas são mais propensas a produzir ovócitos aneuploides.

Figura 31 - A não disjunção meiótica do cromossomo 21 e a origem da Síndrome de Down. Fonte: Snustad; Simmons, 2017, p. 118.

Como visto, também há casos de trissomias dos cromossomos 13 e 18. Porém, são mais raras e os indivíduos afetados possuem anormalidades graves e geralmente morrem nas primeiras semanas de vida.

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Além dessas trissomias dos autossomos, há outras trissomias observadas nos cromossomos sexuais. Seres humanos com cariótipo triplo-X (47, XXX) são do gênero feminino com fenótipo normal. Por vezes, há leve comprometimento mental e diminuição de fertilidade.

Uma outra possibilidade é o cariótipo 47, XXY, cujo fenótipo é masculino, mas que também pode apresentar características sexuais femininas e esterilidade. As anormalidades associadas a esse distúrbio constituem a Síndrome de Klinefelter. Os indivíduos portadores dessa síndrome possuem aspecto eunucoide com ausência de barba, além de ginecomastia em até 25% dos casos e testículos pouco desenvolvidos, membros alongados, genuvalgo (joelhos próximos, juntos), distribuição de gordura e pelos corporais semelhantes às mulheres. O cariótipo XXY pode se originar pela união de ovócito XX e do espermatozoide Y ou da união de ovócito X com espermatozoide XY. Além disso, outros casos têm cariótipos mais complexos, como XXYY, XXXY, XXXYY, XXXXY, XXXXYY e XXXXXY. Todos os portadores da Síndrome de Klinefelter têm um ou mais Corpúsculos de Barr nas células e aqueles que têm mais de dois cromossomos X geralmente têm algum grau de comprometimento mental. O cariótipo 47, XYY é outra trissomia viável em seres humanos. Os portadores são do sexo masculino e geralmente são mais altos que os homens 46, XY, além de não apresentarem uma síndrome constante de características, mas podem manifestar deficiência mental moderada, comportamento agressivo, incoordenação motora fina e problemas de conduta.

Monossomia

Em seres humanos, só existe um monossômico viável, o cariótipo 45, X, do distúrbio denominado Síndrome de Turner. Esses indivíduos possuem um cromossomo X único e um complemento diploide de autossomos. O fenótipo é feminino, porém com ovários rudimentares. Para aprender mais sobre a monossomia, clique nas abas abaixo.

Cariótipo 45, X

As mulheres 45, X, normalmente são baixas; têm pescoço alado, problemas auditivos e cardiovasculares significativos. O cariótipo 45, X, pode se originar de ovócitos ou espermatozoides sem um cromossomo sexual ou devido à perda de um cromossomo sexual nas divisões celulares após a fertilização, pois muitos indivíduos com Síndrome de Turner são mosaicos somáticos com dois tipos de células, ou seja, 45, X e 46, XX. Dessa forma, quanto mais tarde ocorrer a perda do cromossomo sexual, a população celular aneuploide será também menor, da mesma forma que a intensidade da síndrome.

Barr negativas

As pacientes com Síndrome de Turner são Barr negativas e as anormalidades fenotípicas provavelmente

VOCÊ QUER LER?

Caso você tenha ficado curioso e queira obter mais informações sobre as aneuploidias dos autossomos, leia os exemplos em destaque no capítulo 4 em:

BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M. Genética Humana. 3ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.

As pacientes com Síndrome de Turner são Barr negativas e as anormalidades fenotípicas provavelmente ocorrem porque um pequeno número de genes são ativos em dose dupla para o crescimento e o desenvolvimento das mulheres normais com XX. A constatação de que pelo menos alguns genes ligados ao cromossomo X também estão presentes no cromossomo Y explicaria por que os homens XY crescem e se desenvolvem normalmente. Além disso, o cromossomo X que foi inativado nas mulheres normais, torna-se ativo durante a ovogênese.

Observe na figura a seguir, a origem do cariótipo da Síndrome de Turner na fertilização.

Figura 32 - Origem do cariótipo da Síndrome de Turner na fertilização (A) ou após a fertilização (B). Fonte: Snustad; Simmons, 2017, p. 119.

Note que em A ou em B há a possibilidade de nascerem indivíduos com cariótipo 45, X, sexo feminino. Além disso, não possuem Corpúsculos de Barr, indicando que o único cromossomo X presente não foi inativado.

Antes de prosseguir com seus estudos, vamos testar os conhecimentos adquiridos sobre o tema?

Você sabe o que é a Síndrome Cri-du-chat? Então, fique atento, pois vamos compreender aspectos relacionados às deleções que podem causar aneuploidias como essa síndrome.