Segurança do uso de terapias biológicas para o tratamento de artrite reumatoide e espondiloartrites.

(1)

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Seguranc¸a

do

uso

de

terapias

biológicas

para

o

tratamento

de

artrite

reumatoide

e

espondiloartrites

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a_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_Brasília,_Brasília,_DF,_Brasil b_Instituto_BIOCOR,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

c_Departamento_de_Medicina_Interna,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil d_Escola_Paulista_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Estado_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

e_Faculdade_de_Ciências_Médicas,_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro,_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil f_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

g_Universidade_Federal_de_Santa_Catarina,_{Florianópolis,}_SC,_Brasil h_Centro_Médico_Alianc¸a,_Salvador,_BA,_Brasil

i_Faculdade_de_Ciências_Médicas,_Hospital_de_Clínicas,_Universidade_Estadual_de_Campinas,_Campinas,_SP,_Brasil

j_Ambulatório_de_{Espondiloartrites}_e_Osteoporose,_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Escola_Paulista_de_Medicina,_Universidade_Federal

doEstadodeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

k_{Reumatologista,}_Fortaleza,_CE,_Brasil

l_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Goiás,_Goiânia,_GO,_Brasil

m_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,_Universidade_de_São_Paulo,_Ribeirão_Preto,_SP,_Brasil n_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

o_Sec¸ão_de_Diagnóstico_e_{Terapêutica,}_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_do_Servidor_Público_Estadual_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil p_Hospital_{Universitário}_de_Brasília,_Hospital_de_Base_do_Distrito_Federal,_Brasília,_DF,_Brasil

q_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Escola_Paulista_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mails:liciamhmota@gmail.com,jotafc@gmail.com(L.M.H.Mota).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.06.006

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informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem25dejunhode2013 Aceitoem30dejunhode2014 On-lineem13deoutubrode2014

Palavras-chave: Artritereumatoide Espondiloartrites Biológicos Imunobiológicos Seguranc¸a

r

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o

Otratamento dasdoenças reumáticasautoimunessofreuumaprogressivamelhora ao longodaúltimametadedoséculopassado,quefoiexpandidacomacontribuiçãodas tera-piasbiológicasouimunobiológicos.Noentanto,háqueseatentarparaaspossibilidades deefeitosindesejáveisadvindosdautilizaçãodessaclassede medicações.ASociedade BrasileiradeReumatologia(SBR)elaborouumdocumento,baseadoemamplarevisãoda literatura,sobreosaspectosrelativosàsegurançadessaclassedefármacos,mais especifica-mentenoquedizrespeitoaotratamentodaartritereumatoide(AR)edasespondiloartrites. Ostemasselecionadospelosespecialistasparticipantes,sobreosquaisforam estabeleci-dasconsideraçõesquantoàsegurançadousodedrogasbiológicas,foram:ocorrênciade infecções(bacterianas,virais,tuberculose),reaçõesinfusionais,reaçõeshematológicas, neu-rológicas,gastrointestinais,cardiovasculares,ocorrênciasneoplásicas(neoplasiassólidase dalinhagemhematológica),imunogenicidade,outrasocorrênciaserepostavacinal. Optou--se,pormotivosdidáticos,porsefazerumresumodaavaliaçãodesegurança,deacordo comostópicosanteriores,porclassededrogas/mecanismodeação(antagonistasdofator denecrosetumoral,bloqueadordaco-estimulaçãodolinfócitoT,depletordelinfócitoBe bloqueadordoreceptordeinterleucina-6).Emseparado,foramtecidasconsideraçõesgerais sobresegurançadousodebiológicosnagravidezenalactação.Estarevisãoprocuraoferecer umaatualizaçãoamplaeequilibradadasexperiênciasclínicaeexperimentalacumuladas nasúltimasduasdécadasdeusodemedicamentosimunobiológicosparaotratamentoda AReespondiloartrites.

Safe

use

of

biological

therapies

for

the

treatment

of

rheumatoid

arthritis

and

spondyloarthritides

Keywords:

Rheumatoidarthritis Spondyloarthritis Biologicals Immunobiologicals Security

a

b

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Thetreatmentofautoimmunerheumaticdiseaseshasgraduallyimprovedoverthelasthalf century,whichhasbeenexpandedwiththecontributionofbiologicaltherapiesor immu-nobiopharmaceuticals.However,wemustbealerttothepossibilitiesofundesirableeffects fromtheuseofthisclassofmedications.TheBrazilianSocietyofRheumatology (Soci-edadeBrasileiradeReumatologia/SBR)producedadocumentbasedonacomprehensive literaturereviewonthesafetyaspectsofthisclassofdrugs,specificallywithregardtothe treatmentofrheumatoidarthritis(RA)andspondyloarthritides.Thethemesselectedby theparticipatingexperts,onwhichconsiderationshavebeenestablishedasthesafeuseof biologicaldrugs,were:occurrenceofinfections(bacterial,viral,tuberculosis),infusion reac-tions,hematological,neurological,gastrointestinalandcardiovascularreactions,neoplastic events(solidtumorsandhematologicneoplasms),immunogenicity,otheroccurrencesand vaccineresponse.Fordidacticreasons,weoptedbyelaboratingasummaryofsafety asses-smentinaccordancewiththepreviousthemes,bydrugclass/mechanismofaction(tumor necrosisfactorantagonists,T-cellco-stimulationblockers,B-celldepletorsand interleukin-6receptorblockers).Separately,generalconsiderationsonsafetyintheuseofbiologicalsin pregnancyandlactationwereproposed.Thisreviewseekstoprovideabroadandbalanced updateofthatclinicalandexperimentalexperiencepooledoverthelasttwodecadesofuse ofimmunobiologicaldrugsforRAandspondyloarthritidestreatment.

Introduc¸ão

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreu umaprogressivamelhoraaolongodaúltimametadedoséculo passado,quefoiexpandidacomacontribuiçãodasterapias biológicasouimunobiológicos(tambémdenominados agen-tesbiológicosoudrogas modificadorasdocursoda doença – DMCD-biológicas). Todo esse processo tem implicado na

melhoria dos resultados terapêuticos e da qualidade de vida, bem como na reduc¸ão na morbi-mortalidade dos pacientes.1,2

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interferirnasinalizac¸ãodosprocessoscelularesse multipli-camemritmoacentuadoenovaspossibilidadesterapêuticas serãoprogressivamenteacrescentadas.3–5_No _entanto,_como ocorrecomqualquerclassedefármacos,háqueseatentar paraaspossibilidades deefeitos indesejáveisadvindos dos medicamentosimunobiológicos;aspectoqueganha dimen-sãoaindamaior,dadaaintensaac¸ãodessasmoléculassobre diversosprocessosimunológicosdeimportância fundamen-tal. Acrescente-se a isso o fato de que vários dos alvos dessas moléculas participam de múltiplos processos fisio-lógicos,ampliandooleque depossibilidadesdeefeitos dos respectivosmedicamentosinibidoresouantagonistas.

Asquestõesdesegurançasãoimportantesparaomelhor bem-estardopacienteenorteiamotratamentomédicodesde aAntiguidade.Sobreautilizaçãodosagentes imunobiológi-cosempregadosnaReumatologia,aaplicaçãodessapremissa podeauxiliarnaescolhadamelhoropçãoparacadapaciente. Como advento denovas terapias, osprincipais questiona-mentosdepacientesemédicossãosobreosbenefícioseos custos,mastambémsobreasegurançadessasmedicações. Assim,alémdeconsideraromecanismodeaçãoeas pecu-liaridadesfarmacológicasdecadaumdosagentes,incluindo aposologia,ameia-vida(plasmáticaebiológica)eaviade administração,bemcomoaopinião,aadesãoeograude com-preensãodopaciente,oreumatologistaprecisaponderaros principaiseventosadversosparacadacenárioemparticular.6 Comessasconsideraçõesemmente,aSociedadeBrasileira deReumatologia(SBR)julgouoportunaaelaboraçãodeum textosobreosaspectosrelativosàsegurançadessaclassede fármacos.Opresentedocumentorepresentaaopinião con-sensualdoscomponentesdaComissãodeArtriteReumatoide (AR)daSBRedediversosespecialistasconvidados,incluindo membrosdaComissãodeEspondiloartritesdaSBReoutros reumatologistasqueparticiparamdoIVFórumsobreagentes Biológicos–FoconaSegurançadaSBR.

Objetivo

Proverumdocumentoquerepresenteaopiniãode especialis-tas,baseadosemamplarevisãodaliteratura,sobreosaspectos referentesàseguranc¸anousodemedicamentos imunobio-lógicosemReumatologia, maisespecificamenteno quediz respeitoaotratamentodaartritereumatoide(AR)edas espon-diloartrites.

Método

O método de elaboração do documento incluiu a revisão da literatura, realizada pelos especialistas reumatologistas membrosdaComissãodeARdaSBRedemaisespecialistas convidados,membrosda Comissão deEspondiloartrites da SBReparticipantesdoIVFórumsobreagentesBiológicos– FoconaSegurança,realizadonosdias20e21dejulhode2012, emSãoPaulo,Brasil.Olevantamentobibliográficoabrangeu publicaçõesexistentesnasbasesMEDLINE,SciELO,PubMede EMBASEatéfevereirode2013.Asrecomendaçõesforam escri-tasereavaliadasportodososparticipantesdurantemúltiplas rodadasdequestionamentosecorreçõesrealizadasvia Inter-net.

Os temasselecionadospelos especialistasparticipantes, sobreos quaisforamestabelecidas consideraçõesquantoà segurançadousodedrogasbiológicasnaReumatologiaforam: ocorrência de infecções (bacterianas, virais, tuberculose), reações infusionais, reações hematológicas, neurológicas, gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas (neoplasias sólidasedalinhagemhematológica), imunoge-nicidade,outrasocorrênciaserepostavacinal.Optou-se,por motivosdidáticos,porsefazerumresumo daavaliaçãode segurança, deacordocom ostópicos anteriores,por classe dedroga/mecanismodeação,e,emseparado,considerações geraissobresegurançadousodebiológicosnagravidezena lactação.

Avaliaçãodesegurançaporclassededroga/mecanismo deação

Antagonistasdofatordenecrosetumoral(anti-TNF)

Ofatorde necrosetumoralalfa(TNF␣)éumacitocina

pró--inflamatória queexerce múltiplos efeitos sobre diferentes tiposde célulasedesempenhapapelcríticonapatogênese dasdoençasinflamatóriascrônicas,comoaAR,aespondilite anquilosante(EA),aartritepsoriásica(AP),eaartriteassociada às doenças inflamatórias intestinais (artriteenteropática).7 Exerce ação citotóxica sobre diferentes tipos de linfócitos, estimulandosuaapoptoseeadecélulasendoteliais. Atual-mente,existemcincodiferentesagentesbiológicosanti-TNF (tambémdenominadosbloqueadoresdoTNF)nomercado:o adalimumabe(ADA),umanticorpomonoclonal100%humano; o certolizumabe (CERT) pegol, um fragmento Fab de um anticorpoanti-TNFhumanizado,comaltaafinidadeaoTNF, conjugadocomduasmoléculasdepolietilenoglicol(5%-10% deproteína animal);oetanercepte(ETN),proteína defusão composta pelo receptor solúvel do TNF mais a região Fc da IgG; o golimumabe (GOL), outro anticorpo monoclonal humano;eoinfliximabe(IFX),umanticorpomonoclonal qui-mérico(25%-30%deproteínaanimal).8_Com_exceção_do_IFX, deusoendovenoso(EV),osagentesbiológicosanti-TNFsão medicaçõesdeusosubcutâneo(SC).

Os agentes biológicosanti-TNF sãoutilizadosnos casos deausênciaderespostaourespostaincompleta(parcial)às drogasdebaseconvencionais,principalmenteometotrexato (MTX),tantonaAR9,10_quanto_na_AP.11,12_Já_na_EA,_podem_ser prescritosapós falhaaousocontínuo deanti-inflamatórios nãohormonais(AINH),noscasosdedoenc¸a predominante-menteaxial,eapósdrogasdebaseconvencionais,emcasos dedoenc¸aperiférica.13,14

Utilizadosnotratamento daARháquaseduasdécadas, osagentesanti-TNFcostumamterseuusomantidoporpelo menoscincoanosem60%dospacientes,segundoo Regis-troHolandêsdeMonitorac¸ãodaAR.15_Seu _uso_por_mais_de umadécadanãotemapresentadoriscosgravescomrespeito àseguranc¸aalongoprazonaAR.16_A_{possibilidade}_de sucessi-vastrocasdeagentesbiológicosnoacompanhamentoalongo prazodospacientescomARpodetrazerdúvidassobreaqual agenteatribuirosefeitosbenéficosouadversos.17

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GOL pordois anos.21 _Não _há_distinção_de _eficácia_entre _as diferentesdrogasanti-TNFnotratamentodaEA.A suspen-sãoabrupta doIFX, após boa respostasustentada portrês anos,provocourecidivaemmaisde90%dospacientes den-trodeumperíododeumano.22_Embora_a_{manutenção}_do_uso deanti-TNFsejasemelhantenaEAenaARapósumanode seguimento,apersistênciadousodeanti-TNFalongoprazo ésignificativamentemaiornospacientescomEA.23_Também naAP,osagentes anti-TNF mantêmboarespostaao trata-mentoaolongodotempo,nãohavendoprazoparasuspensão dadroga.24–26_As_{medicações}_anti-TNF_são_{contraindicadas}_em mulheresgrávidasouqueestejamamamentando,em paci-entescom insuficiência cardíacacongestiva (ICC)classe III

eIV, segundo a classificação da New YorkHeart Association (NYHA),emvigênciadeinfecçãoativaoucomelevadorisco paraodesenvolvimentodeinfecções(úlceracrônicade mem-brosinferiores,artritesépticanosúltimos12meses),infecções pulmonaresrecorrentes,esclerosemúltipla,ecom diagnós-ticoatualoupregressodeneoplasias(menosdecincoanos). Deve-seacompanharopacientedemaneiracuidadosa, ava-liandoopossívelsurgimentodesinaisdeinfecção,quedeve sertratadadeformaprontaeimediata.7–9

Infecc¸ões

Na manutenção das doses de quaisquer agentes anti-TNF, tantonoinícioquantoaofinaldeanosdetratamento,omais frequenteeimportantedentreoseventosadversosé repre-sentadopelasinfecções.Geralmente,asinfecçõescostumam serbacterianasouvirais,afetandoprincipalmentetrato res-piratório, pele, partes moles e trato urinário.27 _O _risco _de hospitalizaçãoporinfecçãobacterianaéduasvezesmaiorno pacienteemusodeanti-TNF doquenospacientesemuso deMTXisolado;esteriscoaumentaquatrovezesquandose consideraoprimeirosemestredetratamento.28

A maior parte dos dados disponíveis sobre o risco de infecçãoempacientes emuso deterapiabiológica diz res-peitoaosprimeirosagentes anti-TNF:IFX, ETNeADA.Não háestudoscomparativosdefinitivos.Metanáliseseavaliação dosestudosobservacionaisnãodemonstraramdiferença sig-nificativanaincidênciadecomplicaçõesinfecciosasentreos diferentesagentesbiológicos.Aindaquecommenortempo deobservação,oentendimentovigenteéqueagentes anti--TNFmaisnovoscomoGOLeCERTpegolestãoassociadosao mesmoriscodeinfecção.29

Apesardeosensaiosclínicosnãodemonstraremaumento significativoemrelaçãoaoplacebo,metanálises,estudosde extensãoeregistrospós-marketingconfirmaram maiorrisco deinfecçãoempacientescomdoençasreumáticasemusode agentesbiológicos.Oriscorelativo(RR)paradiferentesformas deinfecçãovariade1,2-2,8emcomparaçãoaDMCDsintéticas ounãobiológicas,comoMTX.29,30_Infecções_graves_–_definidas comoinfecçõesquenecessitamdeadmissãohospitalare/ou antibióticosporviaintravenosa(IV)–einfecçõesoportunistas, comotuberculose,infecçõesfúngicaseporPneumocystis cari-nii,tambémapresentamincidênciaaumentadaempacientes emusodeterapiabiológica.31_A_incidência_de_{complicações} infecciosas não aumentacom a evolução do tratamento e parecesermaiornosprimeirosmesesdeexposiçãoaoagente biológico.27,31

Variação no espectro de sinais esintomas associados à infecçãoeapresentaçõesclínicasatípicassãocomuns,oque exigedomédicomonitorizaçãocriteriosaesuspeiçãoclínica paraocorretodiagnóstico.30_Infecções_cutâneas_estão_entre osefeitosadversosmaisfrequentescomousodosanti-TNF.29 Elascorrespondemacercade20%detodasascomplicações infecciosas associadas com os inibidores do TNF, ficando atrásapenasdoacometimentodotratorespiratório.30 Celu-lite de origem bacteriana einfecções pelo vírus doherpes zosterestãoentreascomplicaçõesinfecciosascutâneasmais comuns. Embora a infecção pelo herpes zoster seja mais comumempacientescomARdoquenapopulaçãoemgeral, estudosrecentesmostramumaumentodorisconosusuários deterapiaimunobiológica.32,33

Como complicaçãoinfecciosa, atuberculose exige espe-cialatenção.Comoo TNFtempapelcentralnaformaçãoe namanutençãodaintegridadedogranuloma,atuberculose éumeventoadversoquepotencialmentedeveriasermuito frequente,34_não_fosse_sua_prevenção_{sistemática,}_que_nunca devesernegligenciada.Amaiorpartedoscasosocorrenos primeirosmesestratamentocomanti-TNFeafrequênciade tuberculoseextra-pulmonareapresentaçõesatípicasémaior empacientesemusodeagentesanti-TNF.35

Estudosobservacionaisemetanálisesprocuraramavaliar diferença noriscode tuberculoseentreos diferentes agen-tesanti-TNFeosresultadossãoconflitantes.Oentendimento vigenteéquesehouverdiferença,estanãoseriade significân-ciaclínica.36_O_risco_de_{reativação}_de_tuberculose_parece_ser menorcomoutrosagentesbiológicos,masnãohádados defi-nitivos,motivopeloqualseindicatriagemparatuberculose latenteeseutratamentoemtodosospacientesquedeverão usaragentesbiológicos.

Assim como outras sociedades de especialidade, a SBR recomendaatriagemparatuberculoselatenteatravésde epi-demiologia, imagemdotórax etestetuberculínico (PPD).37 Quando disponíveis, os testes de liberac¸ão de ␥-interferon

(IGRA-doinglêsinterferongammareleaseassay)invitro,como Quantiferon®_ou_Elispot®_,_podem_aumentar_a_acurácia_para

o diagnóstico de tuberculose latente.38 _Pacientes _com evi-dênciadetuberculoselatentedevemreceberisoniazidapor seis meses. Na gestação existe um estado fisiológico de supressãoimune,oqueéimportanteparaarelação mater-nalcomaimunogenicidadealogênicafetal.Nestemomento existeumaumentodosníveisdeprogesteronaeconsequente desvio da resposta Th1 para Th2. O teste do quantife-rondependeda integridadedarespostaimunecelularTh1, e assim a performance deste teste pode ser menor na gestação. Ainda que possam ter importânciaclínica, até o momentonãohátestesdisponíveisparaautilizaçãona prá-tica clínica que permitam monitorar o aparecimento e a intensidade de anticorpos contradrogas anti-TNF eoutros biológicos.

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NoscasosdePPDmaiorouiguala5mm,empacientessem tratamentodaITbLantesdosagentesanti-TNF,aisoniazida deveseriniciadaemantidaporseis meses.Não há neces-sidadede suspender osantagonistas doTNFempacientes assintomáticos.Nossintomáticos,aadequadaavaliac¸ãodo especialistaéfundamental.

Partindo da premissa da ausência de dados científicos consistentessobreanecessidadedarepetiçãodoteste tuber-culínico(PPD),testedereforço(PPD-Booster)ederadiografia detóraxnessecenário,nãoérecomendadaainvestigação roti-neirae/ouanualempacientesassintomáticose/ousemdados epidemiológicosconvincentes.

Noentanto, o reumatologistapode solicitar a reinvesti-gação da ITbL em casos de dúvida do manuseio clínico, considerandoa prevalência local da tuberculose, os dados clínicos(alcoolismoedesnutrição eoutras condições asso-ciadas de imunossupressão, por exemplo) e as condições socioeconômicas.Oassuntoserádiscutidomais detalhada-menteemdocumento específicosobremanejo de doenças endêmicasempacientescomAR,emfasedeproduçãopela SBR.

NapresençadeinfecçãopelosvírusdashepatitesBeC,o usodeanti-TNFdeveserevitado.Emcasosexcepcionaisde infecçãopelovírusCdahepatite,drogasanti-TNFpodemser utilizadascomotratamentoantiviralassociado.37

Omanejodeoutrasdoençasinfecciosas,incluindodoenças endêmico-epidêmicas noBrasil, como hanseníase,malária, doença de Chagas, esquisotossomose, leishmaniose, filari-ose,dengue,febreamarela,infecçõesfúngicas(blastomicose, paracoccidioidomicose,etc),entreoutras,serádiscutidoem documentoespecíficopelaSBR.

Reac¸õesinfusionais

A maioria das reações cutâneas relacionadas com a administraçãodeinibidoresdoTNF temintensidadeleve a moderada,nãorequerendoainterrupçãodomedicamento.39 Asreaçõesmaisfrequentessão:eritema,urticária,eczemaou exantema,quepodem,porsuavez,seremacompanhadasde dorouedema.39_Enquanto_o_aparecimento_de_exantema_foi descritoemcercade6,9%dospacientesquereceberamIFX,40 reaçõesnolocaldainjeçãoforamrelatadasemcercade40% doscasoscomETN41_e_15%_com_ADA.42_Com_os_novos anti--TNF,aincidênciadereaçõesnolocaldainjeçãopareceser menor,sendode2,3%comoCERT43_e_2,4%_com_o_GOL.44

Reac¸õeshematológicas

Alteraç ¯oescomoplaquetopenia,anemia(aplástica)e panci-topenia são raramente descritas durante o uso da terapia anti-TNF,emboraalgumasrecomendações,comoas diretri-zesbritânicaseoConsenso2012daSociedadeBrasileirade ReumatologiaparaTratamentodaArtriteReumatoide, sugi-ram a monitorizacao das séries sanguíneas.37,45 _Há, _até _o momento,19casosdeplaquetopeniadescritosnaliteratura emassociaçãoaosanti-TNF.46_Nenhum_dos_casos_esteve asso-ciadoaquadroclínicorelevanteouasangramentoimportante. Poroutrolado,aleucopeniaéumaanormalidadedasséries hematológicasquepodeservistaumpoucomaiscomumente emalgunspacientes sobterapia anti-TNF.47 _Nesse_sentido, umestudoqueincluiu130pacientessobusodeIFXrelatou ocorrênciadeleucopeniaemcercade12%doscasos.48_A

pos-sibilidadedebloqueiodamedulaoudedestruic¸ãoperiférica jáfoiavaliadaesugere-seestaúltimapossibilidadecomoa maiscorriqueira.49

A ocorrência de neutropenia é definida quando a con-tagem de neutrófilosencontra-se abaixode 1.500mm3 _e _o

riscodeinfecc¸ãoémaiorquandoabaixode1.000mm3_._Até

omomento,neutropeniafoireportadaem111pacientes uti-lizandoagentesanti-TNF,amaioriacomdiagnósticodeAR, sendoque96%nãoestavamsobusodeoutramedicac¸ao imu-nossupressoracompotencialdegerarneutropenia.Amaioria doscasosestavaemusodeETN(72,8%),seguidodeIFX(18,5%) eADA(9%).Umestudodemonstrouquedoisfatoresderisco importantessãoacontagemdeneutrófilosantesdousode anti-TNFmenorque4.000mm3_e_história_de_neutropenia_por

DMCDsintéticos.Apresencadeeventossérios acompanha-dosdenetropeniafoidescritoem6%doscaos,semnenhuma morteassociada.46

A conclusãocom osdados atualmentedisponíveis éde que o uso de agentes anti-TNF parece estar associado a baixorisco dealteracõeshematológicas, sendoa plaqueto-peniaumeventoraríssimo,ealeucopeniaporneutropenia amanifestac¸ãomaisfrequente.Comorotina,aavaliac¸ãodo hemogramapoderiaserdeutilidadeimediatamenteantesde darinícioenoseguimentodospacientesutilizando imunobi-ológicos.

Reac¸õesneurológicas

Paradiagnosticaroevento neurológicoassociadoaousoda terapia biológica, devem ser levados em consideração os seguintesfenômenos:onexocausalentreousoeoevento, observaçãodamelhoraparcialoucompletaapósa suspen-são domedicamento, recidiva dossintomas após eventual reintrodução do biológico, comprovação do acometimento neurológicoe,sepossível,comparaçãocomincidência espe-radaparaapopulação.50

Várias manifestações neurológicas foram descritas em pacientesemusodeterapiabiológica.Dentreelas destacam--se: exacerbação ou aparecimento da esclerose múltipla, neurite óptica e várias formas de neuropatia periférica desmielinizante. A prevalência de doença desmielinizante induzidapelouso deterapia biológicarelatada emensaios randomizadoscontroladoseemestudospós-comercialização nas doenças autoimunes (AR, artrite idiopática juvenil, espondiloartritesedoençadeCrohn)éestimadaentre0,02% e0,20%.Umametanálisedessesestudosobservouuma preva-lênciaentre0,05%e0,20%.Oscasosdescritossão,sobretudo, com o uso dos bloqueadores do TNF-␣ (IFX, ETN e ADA)

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AsíndromedeGuillain-Barrétambémédescritaem paci-entescomdiagnósticodeARemusodeanti-TNFe,comouma desuascausas,ainfecc¸ãoviralpréviaaoeventodeveser lem-brada,umavezqueoriscodeinfecc¸ãoporvíruséaumentado quandoemusodessesagentes.54

Dois estudos que avaliaram o uso de anti-TNF para tratamento de esclerose múltipla foram interrompidos por exacerbação da doença, sugerindo o efeito deletério des-sesagentes para essa condição.55,56 _Uma_análise _feita _por Fernández-Espartero et al., na Espanha, comparando uma revisãosistemática da literatura(RSL) dosrelatos decasos da literaturamédicacom oregistroespanholde biológicos BIOBADASER(SpanishRegistry of Biological Therapiesin Rheu-matic Diseases) e com o sistema de farmacovigilância da Espanha,FEDRA(SpanishPharmacovigilanceDatabaseofAdverse Drug Reactions) não conseguiu estabelecer uma associação clara entre o uso de anti-TNF (IFX, ETN e ADA) para tra-tamento de doenças reumáticas e a ocorrência de doença desmielinizante.57

OsdadosdoBIOBADASER,comumaexposiçãode13.075 pacientes/ano com diagnóstico de AR, confirmaram nove casos de doença desmielinizante (22 casos suspeitos não confirmados), com uma taxa de incidência de 0,69 por 1.000pacientes-ano(intervalodeconfiançade95%IC: 0,36-1,32).Ataxadeincidênciadeesclerosemúltiplanapopulação daEspanha(0,022a0,038)foisemelhanteàtaxa observada nospacientesqueutilizaramanti-TNF(0,01-0,33).57_Os_dados doFEDRAdescreveram10casosdedoençasdesmielinizantes empacientescomdiagnósticodeARtratadoscomanti-TNFe RSLencontrou31relatosdecasos.Ostiposdedesmielinização mais descritos foram: esclerose múltipla, neurite óptica e doençadesmielinizanteperiférica.Dentreasdoenças reumá-ticaspesquisadas,aARcorrespondeuamaisde50%doscasos nastrêsanálises,comdistribuiçãosemelhanteentregêneroe idadeetaxadeincidênciamenordoquenaAP(1,04/1000;95% IC:0,34-3,24)enaEA(0,70/1000;95%IC:0,17-2,79).Noregistro doBIOBADASERfoiobservadoumtempodeexposiçãomaior aosanti-TNF(médiade1,44anos)emenortaxaderecuperação dadoençadesmielinizante(43%).57

Essas diferenças entre os dados e a aparente falta de associaçãoentreousodeDMCDbiológicasparaotratamento daAReaocorrênciadedoençadesmielinizantepodemser explicadaspeloviésdométodoparaoregistrodoscasosem cadaumdessesestudosepeladificuldadedeanálisedeum grupocontroleadequado.

Em contraponto, umestudo do tipo caso-controle utili-zandoumbancodedadosdeumacoortedemaisde10mil pacientescomARsugeriuqueosagentesanti-TNFestavam associadosaumaumentoderiscodeaproximadamente30% paraeventosdesmielinizantes.58

Quanto às medidas empregadas para o tratamento das manifestaçõesneurológicas associadasao usodeanti-TNF, principalmente nos casos de manifestações do SNC e de mononeuritemúltipla,foramdescritasisoladamenteouem associaçãoas seguintes condutas: doses elevadasde corti-costeroidesviaoralouempulsoterapia,imunoglobulinaIV, plasmaférese, ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina A. Apulsoterapiacomcorticosteroideeaimunoglobulinatêm sido as modalidades mais empregadas. Apenas suspensão

doagente biológicotambém foirealizada,comreversãoou normalizac¸ãodoquadroemalgunscasos.52

Antesdeseiniciarumanti-TNF,deve-seavaliara possibili-dadedecomprometimentoneurológicoanteriorpelahistória eexamefísico,afimdedetectaretratarquadrosde neuropa-tiaprévia.AsmanifestaçõesneurológicasnaARsãomais fre-quentesempacientesidosos,nadoençacompioresfatores prognósticos,presençadecomorbidadeseoutrascondições potencialmentecausadorasdeouassociadasaneuropatias. Ousodeagentesanti-TNFestácontraindicadoempacientes com doença desmielinizante,sobretudo,empacientes com diagnósticoatualoupréviodeneuriteóptica,neuropatia peri-féricadesmielinizanteouesclerosemúltipla.Nasuspeitade doençadesmielinizante,deve-sesuspenderoanti-TNF ime-diatamenteeprocurarestabelecersehánexocausalentreo uso damedicação eo surgimento dossintomas.Sugere-se procederà investigaçãoedocumentaçãoadequada, depen-dendodotipodemanifestaçãoneurológica,afimdeafastar apossibilidadedequadrosneurológicosnãorelacionadosao agentebiológico.Otratamentodeveserindividualizadopara cada paciente, a depender da gravidade do quadro e das manifestaçõesneurológicas,podendo-seutilizar: coticosteroi-desemaltasdosesouempulso,imunoglobulina, plasmafé-rese, ciclofosfamida,azatioprinaeciclosporinaA.Casoseja necessáriaareintroduçãodeumagentebiológicopara con-troledaatividadedaAR,apreferênciadeveserparaagentes nãoanti-TNF,comorituximabe(RTX)ouabatacepte(ABAT).

Reac¸õesgastrointestinais

Manifestac¸õesgastrointestinaisehepáticasassociadasaouso deanti-TNFsãoincomuns.

Reac¸õescardiovasculares

Asdoençasreumáticasdenaturezainflamatóriaestão associ-adasàmortalidadeelevada,emgrandepartedecorrenteda mortalidade cardiovascular.59,60 _Diversos_estudos encontra-ramumaumentodaocorrênciadeeventoscardiovasculares naARenaEA,oquepodeserjustificadopeloaumentode citocinasinflamatóriascomooTNF,ateroscleroseacelerada, disfunçãoendotelial,usodeoutrasmedicaçõesque acarre-tam morbimortalidade cardiovascular, presença de fatores de riscocardiovasculartradicionais eaprópriagenéticado indivíduo.61

DoençascomoaAR,aEAeaICCtêmemcomumapresença deelevadosníveisdecitocinasinflamatórias,principalmente oTNF.62_Nesse_sentido,_a_tentativa_de_tratamento_da_ICC_com anti-TNFpareceuserumaalternativa.Contudo,ousode anti--TNFparatratamentodepacientescominsuficienciacardíaca (classesfuncionaisIIIeIVNYHA)nãodemonstroubenefício63 efoiassociadoaelevadonúmerodeefeitosadversose mor-talidade, levando à interrupção prematura desses estudos clínicos.64_Além_disso,_alguns_indivíduos_que_não apresenta-vamhistóriapréviadecardiopatiadesenvolveramICCcomo tratamento,quefoicompletamenterevertidacoma suspen-sãodomedicamentoanti-TNF.65_Este_fato_levou_à_suspensão dosestudosecolocouaICCgravecomocontraindicaçãopara aterapiaanti-TNF.

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lado,seriabiologicamenteplausívelqueareduçãodoprocesso inflamatórioatravésdousodeagentesanti-TNFpudesse, teo-ricamente,reduziroriscodefalênciacardíaca.Poroutrolado, osanti-TNFpoderiamaumentaroriscodefalênciacardíaca empacientescomAR,talqualocorreunapopulaçãogeral.66 Paratentarresolveressedilema,nessetópicoanalisaremosos estudosqueavaliaramanti-TNFeeventos cardiovasculares emAR,enãoemoutras doençasreumáticasinflamatórias, pois além da AR ser fortemente associada a eventos car-diovasculares, as evidências publicadas mais robustas são encontradasparaestadoença.Seráfeitaaanálisedorisco car-diovascularglobaleindividualmente,levando-seemcontao infartodomiocárdio(IM),oacidentevascularencefálico(AVE) eainsuficienciaICC.

Aavaliaçãodoriscodousodeanti-TNFeeventos cardio-vascularescomoumtodofoivistaemseteestudosenvolvendo pacientescomdiagnósticodeAR,incluindoumestudo ran-domizado controlado, quatro coortes, um estudo do tipo caso-controleeumestudotransversal,cujaconclusãogeral éadequeaterapiaanti-TNFreduzaocorrênciadeeventos cardiovascularescomoumtodo, declinando oRR para0,46 (95%IC:0,25-0,85).67–71_Sete_estudos_(uma_coorte,_cinco caso--controleeumestudotransversal)avaliaramoriscodeIMem pacientescomARenãodetectaramdiferençasentreos indiví-duosrecebendoanti-TNFeosemgrupocontrole(tratadoscom DMCDsintéticas),emboranaqueles pacientesque apresen-taramrespostaEULAR(EuropeanLeagueAgainstRheumatism) boaamoderadaaosseismesesdetratamento,tenhahavido reduçãodoRRde64%(95%IC:0,19%-0,69%)emcomparação aosnãorespondedoresEULAR.72–78_O_risco_de_AVE_com anti--TNFfoiavaliadoempacientescom ARemquatroestudos (umacoorte,umcaso-controleedoistransversais).A conclu-sãodamaioriadessesestudosédequeantagonistasdeTNF nãoforam associados com riscode AVE e,aparentemente, naquelesindivíduosqueresponderamao anti-TNFe conti-nuaramseuusopormaisdeseismeses,oriscodeAVEfoi reduzido.79

AocorrênciadeICCduranteousodeanti-TNFem paci-entescomARfoi avaliadaemseisestudos(cincocoortese umcaso-controle).80–85_Os_resultados_desses_trabalhos_foram conflitantes.Emboraousodeanti-TNFemidosospossaestar associadoaaumentodoriscodeICC,84 _naqueles_pacientes abaixodos50anos,aconclusãoaindanãoédefinitiva.

Aconclusão geral sobre esse tópico éde que o uso de anti-TNFemARpareceestarassociadoamenormorbidade cardiovascular,quando as manifestac¸õessão avaliadas em conjunto.Entretanto,aavaliac¸ãoindividualdoriscodeAVE, IMeICCaindanãoapresentaconclusõesdefinitivas.

Neoplasiassólidas

Especula-seseousoalongoprazodeDMCDbiológicas pode-riacontribuirparaoaumentodoriscodecâncernospacientes comdoençasinflamatórias.Aindanãoestáclaroseadoença malignaéumaconsequênciadainflamaçãocrônicaoudas terapiasutilizadas para tratardoenças inflamatórias,como aAR.86 _Estudos_demonstram_que, _na_AR, _existe_um _maior riscodecertasdoençasmalignas,incluindolinfoma,câncer depulmão,câncerdepelenãomelanomae,possivelmente, melanomaeleucemia. Evidências atuaissugeremque isso

ocorradevidoàinflamac¸ãonãocontroladaepossivelmente aotabagismo.86

Antes do advento das DMCD biológicas, a ocorrência de neoplasias sólidas em pacientes com diagnóstico de AR espelhava-se no que era visto na populac¸ão em geral, incluindocâncer depulmão,colorretal, pele,mamas, prós-tata, bexiga,ovárioepâncreas,oquenãomudoudeforma significativaapósaintroduc¸ãodasnovasterapias.87_Wolfe_e Michaudobservaram em13.001pacientesdoNational Data-bankforRheumaticDiseasesqueousodebiológicosnãoestava associadocomoaumentoderiscodetumoressólidos.88

Os tumores cutâneos estão entre as possíveis manifestaçõesassociadasaousodosanti-TNF.Evidênciasde umriscoaumentadodecarcinomanãomelanomaentre paci-entestratadoscomanti-TNFincluemmetanálisededadosde registros,deestudosobservacionaisprospectivosedeensaios randomizados.88–91 _Os _mais _frequentes _são _as _neoplasias cutâneasnão-melanoma,principalmente,ocarcinoma baso-celulare,commenorfrequência,oespinocelular.89–94 _Casos demelanomamaligno,entretanto,tambémjáforamdescritos em pacientes em uso de terapia anti-TNF.95–104 _Apesar _do papelexatodessesfármacosnoaparecimentodomelanoma não estarbem estabelecido,deve-seprestarmuita atenção paraosurgimentodelesõespigmentadasoumudançasdas característicasdenevuspreexistentes.39_Na_dúvida,_visando aocorretoesclarecimentodoquadro,recomenda-seoestudo histopatológicodalesão.

Emrelaçãoàrecorrênciadecâncersólidoapósusodos bio-lógicospoucosesabedevidoàexclusãodessespacientesna participação emestudos clínicos.10 _Recomenda-se _que,_em pacientes tratadosdecâncersólido hámaisdecinco anos, qualqueragentebiológicopossaserutilizado.Nospacientes commenosdecincoanosdetratamento,oRTXdevesero biológico de escolha.Dessaforma, emboranão tenha sido observadoriscoaumentadoparaneoplasias,comexceçãoda neoplasiadepelenãomelanoma88–91_nos_pacientes_em_uso_de agentesanti-TNF,continuasendoapropriadofazervigilância paraaocorrênciadedoençasmalignas(incluindorecorrência detumoressólidos)empacientestratadoscominibidoresdo TNF.

Linfomas

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evoluc¸ãoecomaltacargainflamatória.Nãochegaa surpre-ender,portanto,que osdadosrelacionados como riscode linfomaassociadocomousodeterapiaanti-TNFsejam con-flitantes.

Em metanálise recente, envolvendo 63 estudos clínicos randomizados(ECR),com29.423pacientescomAR analisa-dos, embora o risco de linfoma nos usuários de anti-TNF, quando comparado com o risco dos indivíduos- controle, tenhasidoodobro(oddsratio–OR2,1;95%IC:0,55-8,4),essa diferenc¸anãotevesignificânciaestatística.Osautoresdessa metanálise lembram que o número limitado de pacientes eotempo reduzidodeacompanhamento dosECRlimitam aextrapolac¸ão dessesdadospara ouso prolongadodesses medicamentos.110_Analisando_os_primeiros_casos_de_linfoma emusuários de terapiaanti-TNF, metade foi diagnosticada nasoitoprimeiras semanasde tratamento.111 _Não _existem evidências,atéomomento,dosurgimentodeumrisco cres-centedelinfomarelacionadocomousomaisprolongadodos anti-TNF.86,112

UmaRSLemetanálisederegistroseestudos observacio-nais,tambémrecentementepublicada,confirmaramque,em comparac¸ãocomapopulac¸ãogeral,ospacientestratadoscom inibidoresdoTNFtêmumriscoaumentadodelinfoma(taxa deincidênciapadronizadade2,55;95%IC:1,93-3,17).89,113–115 QuandocomparadoscompacientesdeARtratadoscom medi-camentossintéticos,entretanto,nãofoiobservadoumrisco aumentadoparalinfoma(riscoestimadode1,11;95%IC: 0,70-1,51).88,116,117

Imunogenicidade

Anticorposanti-quiméricoshumanos(HACA,doinglêshuman anti-chimeric antibody) e HAHA (do inglês human anti-human antibody) podem ocorrer com todas as drogas da classe,masseuefeito sobreaeficáciada terapiaéincerto. A indução da produção de anticorpos contra os agentes anti-TNF dependeprincipalmente de suaestrutura.Drogas quiméricastêm uma maiorcapacidade de induzir imuno-genicidadeemcomparaçãoamedicamentoscompletamente humanos. Entre os agentes anti-TNF, esse fenômeno foi estudadoprincipalmenteempacientesutilizandoIFX, especi-almentenaARedoençadeCrohn.Aprevalênciadeanticorpos anti-IFX na AR varia de 12%-44% e parece ser inversa-menteproporcionalaosníveisséricoserespostaterapêuticaà medicação.OusodeETNfoiassociadoaodesenvolvimentode anticorposanti-ETNem0%-18%dospacientes,semimpacto aparenteemsuaeficáciaouocorrênciadeeventosadversos. EstudosempacientescomARedoençadeCrohnmostram aocorrênciadeanticorposanti-ADAem1%-87%dos pacien-tes.Em25 criançascomartriteidiopáticajuvenil,8%delas apresentaramanticorposanti-ETN.118,119

OsmétodosmaisutilizadosparaadetecçãodosHACAe HAHAsãooELISA(EnzymeLinkedImmunoSorbentAssay)eo radioimunoensaio.Apresençade anticorposcontraIFXem pacientescom ARpodesugerirumapior resposta terapêu-tica e umrisco aumentado de reação infusional.Contudo, essas mesmas conclusões podem não ser observadas em relaçãoaanticorposanti-ADAeanti-ETN.Atolerância imu-nológica ao ADA e IFX pode ser aumentada com o uso concomitantedeimunomoduladores,taiscomooMTXe aza-tioprina.Nãoexisteevidêncianaliteraturaqueareatividade

dosHACA eHAHAseja cruzadaparaosdiferentes agentes anti-TNF.119

Outrasreac¸ões

Entre as manifestações não citadas anteriormente, as der-matológicassãodeespecialinteresse.Osquadroscutâneos descritos nos usuários de inibidores de anti-TNF podem, didaticamente,serdivididosem:reaçõescutâneas relaciona-dascomasuaadministração,infecçõescutâneas,neoplasias cutâneas(já citadasanteriormente)eenfermidades imuno-mediadas.

Entreasenfermidadesimunomediadas,oaparecimentode psoríasejáfoidescritoapósoempregodediversosfármacos comoantimaláricos,anti-inflamatóriosebetabloqueadores.97 Nocasodaassociac¸ãodepsoríasecomoempregodos anti--TNF, o que parece paradoxal é o surgimento de lesões cutâneas depsoríase como emprego deumfármaco indi-cadoparaoseutratamento.Aprevalênciadessefenômeno é variada, mas segundo alguns estudos, encontra-se entre 0,6%e5,3%.98,99,120 _O_tempo_de_latência_médio_entre_o iní-ciodoinibidordoTNFeoaparecimentodaslesõescutâneas éde10mesespodendo, entretanto,variardealgunsdiasa váriosanos.97,101–103_Os_três_principais_tipos_de_lesões psoriá-sicasobservadassão:pustular,emcercade56%,emplaca,na metadeegutataemcercade12%doscasos.104_Mais_de_um tipodelesãoestápresenteemtornode15%dospacientes.104 Aformaclínicamaiscaracterística,associadaaousodos ini-bidoresdoTNF,éapustulosepalmo-plantar.104

Inicialmente,essaslesõesforamconsideradascomouma reac¸ãodehipersensibilidadeaofármaco,estudoshistológicos posteriores,entretanto,mostraramtratar-sedelesões idênti-casàsdosindivíduoscompsoríaseidiopática.102,120_Em_geral, os pacientes que desenvolvem esse tipo de efeito adverso haviamapresentadoboarespostaaoanti-TNF,detalforma que,oaparecimentodalesãocutâneaafeta,negativamente,a efetividadedotratamento.

Comoamaioriadoscasosdescritosdessaassociação ocor-reu empacientescom AR,nãosepodeesquecerque:pode tratar-se,desdeoinício,deumcasodeartritepsoriásica,uma vezque,ematé15%dospacientescomessaenfermidade,o quadroarticularinicia-seantesdocutâneo;outratar-se, ape-nas,da associaçãodeduascondiçõesquenãosãoraras.104 Acoexistênciadapsoríaseedaartritereumatoide,entretanto, éinfrequente,cercade2%,enquantoosurgimentodepsoríase induzidapelosinibidoresdoTNFocorreemcercade3%dos pacientescomespondiloartriteseentre2%-5%doscomAR, umaincidênciamuitoacimadoesperado.98,102,120

Também já foram descritos casos de lúpus cutâneo,121–124 _alopecia _aerata,99,125–133 _vasculite cutânea,134–138 _vitiligo,135,139,140 _policondrite _recidivante,141 polimiosite/dermatomiosite,142,143 _{esclerodermia} _localizada (morfea),144–146 _granuloma _anular135,147 _líquen _ou _reação liquenoide120,135,148_e_pênfigo149–151_com_o_emprego_dos inibi-doresdoTNF.Arelaçãocausaeefeitosdessasassociações, entretanto,nãoestãobemestabelecidas.

Respostavacinal

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Entretanto,umautormostrourespostareduzidaàessavacina quandoavaliadaempacientesutilizandoIFXouETN associ-adoaoMTX.155_Da_mesma_forma,_estudo_realizado_no_Brasil queavaliouavacinacontrainfluenzaH1N1,constatou,além dobomperfildesegurança,reduçãodasoroproteçãoem paci-entescomARindependentemente da atividadede doença. OMTXfoiaúnicaDMCDassociadaàreduçãoderespostaà vacina.156_Quanto_à_vacina_{anti-pneumocócica,}_o_uso_isolado doMTXoucombinadoaalgunsanti-TNF(ADA,ETNeIFX), podediminuiraeficáciadavacina,enquantoousoisolado dessesbiológicosnãoinfluenciaarepostavacinal.153,155 Adici-onalmente,ousodeanti-TNFpodereduzirsignificativamente arespostavacinal157_à_vacina_contra_hepatite_B.

Asvacinascomcomponentesvivosatenuadosdevem, pre-ferencialmente, serindicadas três a quatrosemanas antes início da terapia imunossupressora, para garantir que a replicaçãoviraltenhaterminadoantesdaalteraçãoda com-petência imune dopaciente (em função douso da droga). Casocontrário,emvigênciadetratamento,avacinaçãodeve seradiadaporpelomenosotempocorrespondenteaquatro meias-vidasdecadadrogaanti-TNF.158

Drogabloqueadoradaco-estimulac¸ãodolinfócitoT– abatacepte(ABAT)

ABAT é uma proteína de fusão humana que consiste no domínioextracelulardaCTLA-4humanaligadoàporçãoFc modificada da imunoglobulina (Ig) G1 humana. Essadroga inibe a ativação da célula T por ligar-se ao CD80 eCD86, assimbloqueandoainteraçãocom CD28(oreceptorda co--estimulação).159_O_ABAT_foi_aprovado_em_dezembro_de₂₀₀₅ peloFoodandDrugAdministration(FDA)paraAR,tantonafalha doDMCD sintético, como biológico. NoBrasil, o Consenso 2012daSBRparaTratamentodaARsugerequeoABATpossa serutilizadoempacientescom ARativaquefalharamaos DMCDsintéticos,preferencialmentequandoestesforam uti-lizadosemcombinação,ouapósousodeanti-TNF.ABATpode serusado como monoterapia ou preferencialmente combi-nadocomDMCDsintético.37

UmaRSLsobreousodeABATempacientescomAR com-pilouseteestudose2.908pacientes.NestaRSL,oseventos adversostotaisforamdiscretamentemaiscomunscomABAT comparado com placebo (RR 1,05; 95% IC: 1,01-1,08), e as infecc¸õesgravesem12mesesforammaiscomunscomABAT versusogrupocontrole (PetoOR: 1,91;95% IC:1,07-3,42).160 Dadosacumulados de 4.149 pacientes de diversos estudos pivotaisdemonstraramqueaincidênciadeeventosadversos graves(95% IC)com ABATémuitobaixaereduzde forma gradualacadaano.161,162

EmrelaçãoàsegurançadainteraçãodoABATcomMTXou outrosDMCD,aextensãodoestudoAIM(Abataceptin Inade-quateresponderstoMethotrexate)mostroueficáciaesegurança doABATcombinadocomMTX.163_O_estudo_ASSURE_(Abatacept StudyofSafetyinUsewithOtherRATherapies)mostroutambém segurançadacombinaçãodoABATcomMTX,ecom hidroxi-cloroquina,sulfassalazina,leflunomidaouazatioprina.164

Infecc¸ões

ABAT é contraindicado em pacientes com infecc¸ão ativa, incluindoúlcerascutâneas,prótesesinfectadasequesejam

portadores decateter.165 _Risco_de _infecção_grave _é_relatado em2,9%comABATversus1,9%complacebo.164_A_{combinação} com outro biológico aumenta o risco (infecção grave 5,8% versus 1,6%).164 _ABAT _não _aumenta _infecção _por Mycobac-terium tuberculosise foram relatados apenas nove casos de tuberculose em4149pacientes tratadosao longodotempo (12.132 pacientes-ano).162 _Um _estudo _com _camundongos demonstrouasegurançadestadrogaemrelaçãoàinfecção tuberculosa.166_Nesse_estudo,_a_infecção_crônica_por_M tuber-culosisfoiprovocadaemcamundongosC57BL/6.Apósquatro meses da infecção induzida,os camundongosforam trata-doscomdiferentesagentesbiológicosporaté16semanasem trêsdiferentesgrupos, umcomABAT,eosoutrosdois com anti-TNFouplacebo.OscamundongostratadoscomABATe placebomantiveramcontroledatuberculose,comsobrevida de100%após 16semanasde tratamento.Oscamundongos tratadoscom anti-TNFtiveram 100%demortalidadena9a

semana,comperdadepeso,cargabacterianaaumentadanos pulmões,linfonodosebac¸o.Assimconcluiu-sequeABATnão exacerbouinfecc¸ãoporM.tuberculosisnoscamundongos.166

Assimcomoparapacientesqueiniciamoutrosagentes bio-lógicos,testesderastreamentoparahepatiteBeCdevemser feitosantesdoiníciodoABAT.161

As reac¸ões infusionais com ABAT são raras, com 3,9/ 100 pacientes-anos em seis estudos analisados, os quais incluíram3755pacientes.162_Os_sintomas_mais_relatados_são tonturas,náuseas, cefaleiaehipertensãoarterialsistêmica. Asreac¸õesdehipersensibilidadegravesãoraras(0,4%versus 0,2%complacebo).162,167

Não há estudos até o presente momento que avaliaram alterac¸õeshematológicaseABATemdoenc¸asreumáticas.

Nãohárelatosdeneuropatiaperiféricaouacometimentode SNCassociadosaousodoABATatéomomento.

Alterac¸õesde enzimashepáticas sãodiscretaseraras com ABAT (0,1%-1% dos pacientes), e assim, de pequeno valor clínico.Acombinac¸ãocomMTX,AINE,corticoide, sulfassa-lazinaeleflunomida parecenão aumentaraocorrência de hepatotoxicidade.161

Emrelac¸ãoaoriscocardiovascularaumentadodospacientes comAR,osestudosrealizadosmostramqueousodoABATnão determinamaiorrisco.161,162_Doenc¸a_{cardiovascular}_não con-traindicaousodeABAT,eestadroganãointeragecomdrogas cardiovascularesoucomousodeanticoagulanteoral.162

Neoplasias

Neoplasiassólidaselinfomas

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usodeDMCDsintéticos.162_Um_estudo_analisou_sete_ensaios clínicoscom4.134pacientesversuspacientescomARdecinco coortes(41529AR,comumacompanhamentomédioentre1,8 e9,3anos).Napopulac¸ãotratadacomABAT,foiencontrada umataxadelinfomassimilaràquelaobservadanasdiferentes coortesdeAR,comataxadeincidenciapadronizadade0,89 (95%IC:0,36a2,15).168

Emrelac¸ãoaoriscodelinfomaeoutrasdoenc¸as hemato-lógicas,osestudosduplo-cegoeabertocom4.149pacientes tratadoscomABAT(11.658pacientes-ano)mostraram malig-nidade hematológica em apenas 0,13/100 pacientes-ano (similaràAR),masdamesmaformaquecomousodos agen-tesbiológicosanti-TNF,ousodeABATdeveserevitadoem pacientesquetiveramlinfomanosúltimoscincoanos.161

Imunogenicidade

Diferente do observado com o uso de DMCD biológicos anti-TNF,ofatorantinuclear(FAN)eoanti-DNAnãose posi-tivaramaolongodotempoempacientesemtratamentocom ABAT.162_Não_parece_haver_formac¸ão_de_HACA_e_HAHA_com_o usodeabatacepte.

Outrasocorrências

OusodeABATécontraindicadoempacientescomquadrode doençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC),porexacerbação doquadrodedispneiaemaiorocorrênciadeinfecções.37

Há relatos de ocorrência de quadros de rash psoriasi-forme,169 _bem _como _síndrome _lúpus _like _e _síndrome _de Sjögren170_{possivelmente.associados}_ao_uso_de_ABAT.

Oriscodedesenvolvimentodeeventosautoimunescom ABATbaseado em dados acumuladosde 4.149 pacientes e 12.132pacientes-anomostrouraroscasosdepsoríasecutânea, comORde0,60,síndromedeSjögren–ORde0,26evasculite –ORde0,34.162

Respostavacinal

EmrelaçãoàvacinaçãoempacientescomARemusodeABAT, uma subanálise doestudo Abatacept Researched in RA pati-entswithanInadequateanti-TNFresponsetoValidateEffectiveness (ARRIVE)avaliouaeficáciaesegurançadavacinaçãocontra influenzaem20pacientes.171_Um_total_de_55%,_50%_e_35%_dos pacientesdesenvolveramrespostavacinalaoH1N1,H3N2e sorotiposdeinfluenzaB,respectivamente.Umestudono Bra-silinvestigouarespostahumoralàvacinaçãocontraovírusda gripeH1N1em11pacientescomARtratadoscomABAT com-binadocomMTX.172_Apenas_9%_dos_doentes_tratados_com_a combinaçãoABATeMTXobtiveramsoroproteção,comparado com58%dospacientescomMTXisoladoe70%dosindivíduos saudáveis.Schiffecolaboradoresinvestigaramarespostaà vacinacontraopneumococoem21pacientescomARtratados comABATemumasubanálisedoestudoARRIVE.173_Desses 21 pacientes, 81% obtiveram resposta imunológica a pelo menosumsorotipo.173

Droga

depletora

de

linfócito

B

–

rituximabe

(RTX)

ORTXéumanticorpomonoclonaldirigidocontraolinfócito CD20+,indicadoempacientescomARematividademoderada

àgravequetiveramfalhaterapêuticaaoagenteanti-TNF.37,174 É utilizado, preferencialmente, emassociação com o MTX, podendoserprescritoemassociaçãocomoutrasDMCD.ORTX apresenta melhor resposta terapêutica em indivíduos com sorologiapositivaparafatorreumatoide(FR)e/ouanticorpos anti-peptídeocitrulinadocíclico(anti-CCP).175_Os_indivíduos comboarespostaaotratamentopodemsersubmetidosanovo cursodeRTX,casoreativemadoença,emintervalodetempo não<6meses.176

Em metanálise que incluiu 938 pacientes tratados com RTX, não responsivosouintolerantes àDMCD sintética ou anti-TNF,acompanhadospor24a48semanas,foiverificada que a incidência de efeitos adversos em todos os siste-mas não foi maior doque naqueles tratados com placebo (RR: 1,062; 95% IC: 0,912-1,236; p= 0,438). No que diz res-peito aonúmero de pacientes quesofreram aomenosum evento adversograve,nãofoiobservadadiferença significa-tiva entre os tratadoscom RTX e placebo (RR: 0,855; 95% IC: 0,622-1,174; p = 0,333).177 _A _segurança _em_longo _prazo após múltiplas infusões de RTXtambém foi analisada em recentepublicação.178_Os_dados_avaliados_são_originados_de oitoensaiosclínicosrandomizadosedoisestudosabertosde extensão,incluindoumtotalde3194pacientesquereceberam até17cursosdeRTXaolongode9,5anos(4.418 pacientes--ano).Ospercentuaisdeinfecçõeseeventosadversossérios permaneceramestáveisaolongodotempoeapósmúltiplas infusões.178

ORTXécontraindicadoempacientescom hipersensibili-dadeaoRTXououtrasproteínasmurinas,infecc¸õesativase insuficiênciacardíacagrave.179

Infecc¸ões

Comrelaçãoainfecções,metanálisequeincluiu745 pacien-testratadoscomRTXemtrêsensaiosclínicosrandomizados observouquenãohouveaumentoderiscoparainfecções gra-vesemcomparaçãoaogrupoplacebo.180

No estudo anteriormente citado de van Vollenhoven et al.,178 _o _percentual _de _infecções _graves _foi _de _3,94/ 100 pacientes-ano (3,26/100 pacientes-ano em pacientes observadospormaisdecincoanos)efoicomparávelaodo grupo placebo associado ao MTX (3,79/100 pacientes-ano). Diminuição nos níveis de imunoglobulinas foi observada a partir de quatro meses após pelo menos um curso de RTX, porém seu significado clínico é incerto. O sub-grupo de pacientes com baixos níveis de IgG apresentou maior risco de infecções graves em comparação aos paci-entes que nunca apresentaram esse achado, mas o risco de infecção já era aumentado nesses pacientes mesmo antes de desenvolver diminuição dos níveis de IgG. Os níveisde IgGdevem serdosadosantesdotratamento com RTX e monitorados ao longo do tempo.179 _Baixos _níveis de IgM não estiveram associados a um risco maior de infeção.

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dobuláriodamedicac¸ãorecomendarapesquisade tubercu-loselatenteantesdoiníciodamedicac¸ão.36,181

EmrelaçãoàhepatiteBeàhepatiteC,especialistas reco-mendamqueasorologiaparahepatiteBdeveserrealizada antesdoinício dotratamentocom RTX.179 _{Reativação} _tem sidodocumentadatantoempacientesnegativosquanto posi-tivos para o antígenode superfície do vírus da hepatite B (HBsAg–surfaceantigenofthehepatitisBvirus),182,183 enfati-zandoanecessidadedeseaveriguarnãoapenasHBsAg,mas tambémoutrosanticorposcontraoantígenocentralou antí-genodocore(HBcAg-hepatitisBcoreantigen)paraidentificar oestado decarreador positivo. Anegatividade para HBsAg (comnegatividadetambémparaosanticorposanti-HBs) iden-tificaogrupodepacientesquenecessitadevacinaçãoantes deterapiaimunossupressora.ApesquisadeDNAdovírusda hepatiteB(HBV-DNA)nãoéindicadaparatriagem,maspara averiguaçãodacargaviralerespostanainfecçãocrônica esta-belecidapelovírusdahepatiteB.Emborahajavariaçãoentre as recomendações atualmente vigentes, de maneira geral, considera-sequeaquelespacientesquesãoHBsAgpositivos e/ouanti-HBcpositivosdevemsertratadosprofilaticamente. Omanejo dainfecção ocultapelovírus da hepatiteB,com anti-HBc positivo de forma isolada permaneceincerto: em taispacientes,oHBV-DNApoderiaserdeterminadoe,então, terapiaprofiláticapoderiaserconsiderada,comseguimento próximodopaciente.AvaliaçãorotineiraparahepatiteC tam-bémdeveserconsiderada.184–189_Reações_infusionais

Oseventosadversosmaisfrequentessãoasreações infu-sionais,queocorremem30%-40%dospacientesnaprimeira infusãoe cercade 10% na segunda infusão.190 _Na _maioria das vezes,asreações sãode intensidade leveà moderada. Casosgravesquerequeremdescontinuaçãodadrogaocorrem emmenosde1%dospacientestratados.179_Cada_infusão_de RTXdeveserprecedidadautilizaçãode100mgde metilpred-nisolonaIV60 minutosantes, umgrama deparacetamol e anti-histamínicoparadiminuiragravidadeeafrequênciadas reaçõesinfusionais.190

O efeito sobre linfócitos B com a depleção dos mesmos é esperadoefazpartedomecanismodeaçãodestadroga. Entre-tanto,nãoéesperadareduçãosignificativadacontagemtotal delinfócitos. Asegurançadadepleção delinfócitosBapós múltiplasinfusõesdeRTX,especialmenterelacionadaaorisco cumulativodeinfecçõesgraveseneoplasias,nãoestá total-menteestabelecidaempacientescomartritereumatoide.178 Oseventosadversoshematológicosnãotêmsemostrado rele-vantesnosestudosdelongoprazo.178,191

Atéomomento,seiscasosdeLEMforamrelatadosem paci-entescomARtratadoscomRTX.178,179 _A_maioria _dos_casos apresentava ARde longa duração eusode múltiplos imu-nossupressores. O número de casos de LEM relatado em pacientes com diagnóstico de AR em uso de RTX confere umriscode0,4/100.000pacientes-ano,discretamente aumen-tadoemrelaçãoàpopulaçãogeral(0,2/100.000)emenordo queobservadoempacientescomlúpuseritematososistêmico (4/100.000).53 _Assim, _embora_a _ocorrência _seja _considerada rara (1:20.000), em função da grande morbimortalidade da

condic¸ão,recomenda-sevigilânciaclínicaparaeste diagnós-ticonestapopulac¸ãodepacientes.

Nãohárelatosdeneuropatiaperiféricaassociadaaouso doRTXatéomomento.

Não temsidoobservadoaumentodeeventosadversos gas-trointestinaisapósaexposic¸ãoaoRTX.178,192

Nãotemsidoobservadoaumentodoriscodeinfartoagudo domiocárdioaolongodotemponospacientestratadoscom RTX.178

Neoplasias

Neoplasiassólidaselinfomas

Não tem sido observado aumento do risco de neoplasias sólidasouhematológicasaolongodotemponospacientes tra-tadoscomRTXperíododeobservac¸ãodeaproximadamente 10anos.178

Imunogenicidade

Dados de segurança de longo prazo dos ensaios clínicos randomizadosemARindicamque11%(273/2.578)dos paci-entes expostos ao RTX desenvolvem HACA.191 _Pacientes HACA-positivosnãoapresentarammaiornúmerodereações infusionaisduranteosegundocursodeRTXemrelaçãoaos pacientesHACA-negativos.

Outrasocorrências

Foramrelatadospoucoscasosdequadrospsoriasiformesapós infusãodoRTXparatratamento dedoençasreumáticasou outrasindicações.Umasériedetrêscasosfoidescritaemdois pacientescomAReumcomLES,comnecessidadede trata-mentoespecíficoparapsoríaseeadescontinuaçãodoRTX.192 Manifestações pulmonares foram identificadas em um estudo de revisão sistemática, com 121 casos de doença intersticialpulmonar.Apenasnovedessespacientestiveram indicação do RTXpara tratamento de doenças reumáticas: incluindo três casos de AR, um delesem associação com doença de Castleman. Nesta revisão, a doença intersticial pulmonarfoiconsideradarara,porémcompotencialde mor-bidadeemortalidade.Todososcasosapresentaramachados deimagem(radiografiae/outomografiacomputadorizadade tórax).Os testesdefunção respiratória, quandorealizados, demonstraramdéficitdacapacidadededifusãoepadrão res-piratóriorestritivo.193

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Respostavacinal

O uso de RTX está relacionado com reduc¸ão da resposta às vacinas tanto de células T independentes quanto T dependentes.158 _Existem _evidências_que _sugerem_uma res-postacomprometidaàsvacinasanti-pneumocócicaecontra influenza quando administradas em pacientes em uso de RTX.179,196,197_A_reposta_à_vacina_contra_influenza_(incluindo tambémavacinacontrainfluenzaAeH1N1)tambémfica par-ticularmentecomprometidaquandoavacinaéadministrada precocemente,quatroaoitosemanasapósaadministrac¸ãodo RTX.Assim,asvacinascontrainfluenzaeanti-pneumocócica devemseraplicadasantesdeiniciarRTXouseismesesapós a1a

infusãoequatrosemanasantesdapróximadose.158,179 Pacientes com grande risco de contrair tétano que rece-beram RTX dentrodas últimas24 semanas devem utilizar imunizac¸ãopassivacomimunoglobulinaantitetânica.Outra vacinaquedeveseradministradaantesdousodeRTXécontra ahepatiteB.179

Droga

bloqueadora

do

receptor

de

interleucina-6

(IL-6)

–

tocilizumabe

(TOCI)

OTOCIéumanticorpomonoclonalhumanizadodirigido con-traoreceptordainterleucina6(IL-6),incluindoafraçãosolúvel ealigada àmembrana plasmática,capazdebloquearsuas açõescelulares.ÉusadonotratamentodaARematividade, combinadaaoMTXouaoutraDMCD,mastambémem mono-terapiaeempacientescomrespostainadequadaaoMTXoua outrasDMCDouaosbloqueadoresdoTNF.37_De_modo_geral,_a vigilânciadevesercontínuaparatodososeventosadversos relacionadosaoTOCI. Noentanto,algunsdelesestão mais relacionadosao iníciodo tratamento etendem a apresen-tarposteriorreduçãonafrequênciadeocorrência,como as reaçõesinfusionais,alteraçõesdasconcentraçõesplasmáticas doslipídiosedastransaminaseshepáticas.

Os dados do perfil de segurança do TOCI foram retira-dosdosensaiosclínicosrandomizadosplacebocontrolados (ECRPC),com24semanasdeduração,consideradospivotais pararegistroeaprovação,mastambémdeestudosdemais longoprazo,incluindoosresultadosdosregistros,vigilância pós-marketing,sobretudodoFDAeEMEA(European Medici-nesEvaluationAgency).

Infecc¸ões

Assimcomooutrosagentesimunobiológicos,oTOCInãodeve serusadoempacientescominfecçãoativaporqualquer pató-geno, incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas. 198,199 Tradicionalmente,aproteínaCreativa(PCR)éutilizadacomo umdosbiomarcadorespararastreamento deinfecções. No entanto, ela perde o valorem usuários de TOCI, uma vez queocorrereduçãoexpressivadasconcentrações plasmáti-casda PCRapós o usodesse agente.Até omomento, não existemevidênciasquemostremacapacidadedoTOCIem suprimirarespostafebril.RecentemetanálisedaCochrane, incluindo8ECRPC,mostrouriscodeinfecção1,2vezesmaior parapacientestratadoscomTOCIdoqueaquelesemusode DMCDsintéticas,36,200_confirmando_dados_previamente publi-cadospelogrupodoNishimoto.201_No_entanto,_esse_risco_não

aumentacomotempodeexposic¸ão,comtaxaparaeventos gravesquevariadequatroaseisparacada100.000 pacientes--ano,202_mesmo_se_combinado_a_outras_DMCD_sintéticas.203

Diferentemente dos bloqueadores do TNF, o TOCI não aumentooriscodereativac¸ãodeTbL.204_No_entanto,_ainda érecomendadoorastreamentodaITbLanteseduranteouso de agentesimunobiológicos,especialmenteemáreas endê-micas.NoJapão,nãohouveaumentodonúmerodecasosde doenc¸apormicobactériasnãotuberculosas.205

Evidênciasrecentesnãodemonstraramaumentodataxa deinfecçãodaferidaoperatóriaempacientescomAReem uso de TOCI após realização de artroplastia total de joe-lho ou quadril.206 _Recomenda-se _suspensão _do_TOCI, _pelo menos, quatro semanas antes do procedimento. Compi-lando informações de quadros infecciosos que ocorreram apóscirurgiasortopédicas(artroplastias),de1999a2010,de modoretrospectivo,Momoharaetal.observarammaisatraso de cicatrização da ferida operatória (20/122; 16,4%) doque infecções (3/122;2,45%) no grupoque usouTOCI, especial-mente quandoo procedimento cirúrgico envolvia o pé ea coluna.207

Emrelac¸ãoàshepatitesviraispelosvírusBeC,osdadosdos estudosaindasãopreliminares,umavezqueessespacientes foramexcluídosdosECRPC.Nomomento,oTOCInãodeveser usadonessecenárioclínico.204,208

Quanto àsinfecc¸õesoportunistas,ataxa ébaixaevaria de 0,2a 0,3para cada 100mil pacientes-ano. Asinfecc¸ões fúngicassãoasmaiscitadas.203

São eventos raros com o TOCI e podem ser minimizados com a lentificação da velocidade de infusão endovenosa e/ouadministração depré-medicaçãocomcorticosteroides. Reação anafilática grave e necessidade de descontinuação definitivadoTOCIsãobastanteraras.

Estudoscompequenonúmerodeparticipantestêm demons-tradoqueumdosprincipaiseventosadversoshematológicos relacionadosaoTOCIéaneutropenia.209_O_mecanismo res-ponsável ainda não é bem conhecido, mas parece estar relacionado ao papel imunológico direto ou o bloqueiodo receptordaIL-6nessascélulas.

Emgeral,aneutropeniaéleveetransitóriaenãoaumenta oriscodeinfecçõesperse.Casosmaisgravesoupersistentes exigemreduçãodadosedamedicaçãopara4mg/kginfusãoe descontinuaçãodefinitivasenãoresolvida.210

Existeapenasumrelatodecasodeneuropatiaperiférica rela-cionadaaousodoTOCI.210