Avaliação dos efeitos de sugamadex e dexmedetomidina intra-arterial: estudo experimental.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Avaliac

¸ão

dos

efeitos

de

sugamadex

e

dexmedetomidina

intra-arterial:

estudo

experimental

Volkan

Hancı

a,∗

,

¸ule

S

Özbilgin

b

,

Seda

Özbal

b

,

Gonca

Kamacı

c

,

Hasan

Ates

¸

d

,

Nilay

Boztas

¸

a

_,

_Bekir

_U˘

_gur

_Ergür

b

_,

_Ahmet

_Arıkano˘

_glu

a

_,

_Osman

_Yılmaz

c

e

Bülent

Serhan

Yurtlu

a

a_Dokuz_Eylül_University,_School_of_Medicine,_Department_of_{Anesthesiology}_and_{Reanimation, ˙Inciraltı, ˙Izmir,}_Turquia b_Dokuz_Eylül_University,_School_of_Medicine,_Department_of_Histology_and_{Embryology, ˙Inciraltı, ˙Izmir,}_Turquia

c_Dokuz_Eylül_University,_School_of_Medicine,_Department_of_Experienced_Laboratory_Animal_{Science, ˙Inciraltı, ˙Izmir,}_Turquia d_Dokuz_Eylül_University,_School_of_Medicine,_Department_of_Plastic,_{Reconstructive}_and_Aesthetic_{Surgery, ˙Inciraltı, ˙Izmir,}_Turquia

Recebidoem20dedezembrode2014;aceitoem30dejaneirode2015 DisponívelnaInternetem16dejulhode2016

PALAVRAS-CHAVE

Sugamadex; Dexmedetomidina; Intra-arterial; Coelho; Experimental

Resumo

Justificativa:Ainjeçãointra-arterialdemedicamentospodecausarisquemiaagudaegravee resultaremmorbidadeemortalidade.Nãoháinformaçõesnaliteraturaqueavaliemosefeitos endoteliaisarteriaisdesugamadexedexmedetomidina.Ahipótesedenossoestudofoique dex-medetomidinaesugamadexcausariamalteraçõeshistológicasnaestruturaendotelialarterial quandoadministradosporviaintra-arterial.

Método: Oscoelhosforamrandomicamentedivididosemquatrogrupos:grupocontrole(n=7), semintervenc¸ão;grupocateter(n=7),umacânulafoiinseridanaartériacentraldaorelhae medicamentosnãoforamadministrados;gruposugamadex(n=7),receberam4mg/kgde suga-madexnaartéria centraldaorelha; grupo dexmedetomidina(n=7),receberam 1␮g/kgde

dexmedetomidinanaartériacentraldaorelha.Após72horas,asorelhasforamamputadase histologicamenteexaminadas.

Resultados: Nãohouvediferenc¸asignificativaentreosgruposcontroleecateterreferenteaos escoreshistológicos.Osescoresdodanocausadoaoendotélioeàmembranaefibraelásticas,da hipertrofiadomúsculolisoedoaumentodotecidoconjuntivoforamsignificativamentemaiores nosgrupos dexmedetomidina esugamadex doquenos grupos controleecateter(p<0,05). Nãohouvediferenc¸asignificativaentreosgruposdexmedetomidinaesugamadexnosescores histológicos.

∗_Autor_para_{correspondência.} E-mail:vhanci@gmail.com(V.Hancı). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2015.09.003

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Conclusão:Aadministraçãodesugamadexedexmedetomidinaacoelhosporviaintra-arterial causoudanosarteriaishistológicos.Paraentenderasalteraçõeshistológicascausadaspor suga-madexedexmedetomidinacommaisclareza,estudosexperimentaisadicionaissãonecessários. ©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este éum artigo OpenAccess sobumalicençaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Sugammadex; Dexmedetomidine; Intra-arterial; Rabbit; Experimental

Evaluationoftheeffectsofintra-arterialsugammadexanddexmedetomidine: anexperimentalstudy

Abstract

Background: Intra-arterialinjectionofmedicationsmaycauseacuteandsevereischemiaand resultinmorbidityandmortality.Thereisnoinformationintheliteratureevaluatingthe arte-rialendothelialeffectsofsugammadexanddexmedetomidine.Thehypothesisofourstudyis thatsugammadexanddexmedetomidinewillcausehistologicalchangesinarterialendothelial structurewhenadministeredintra-arterially.

Methods:Rabbits were randomly dividedinto 4 groups. Group Control(n=7); no interven-tionperformed.GroupCatheter(n=7);acannulainsertedinthecentralarteryoftheear,no medicationwasadministered.GroupSugammadex(n=7);rabbitsweregiven4mg/kg sugam-madexinto thecentralarteryoftheear, andGroupDexmedetomidine (n=7);rabbitswere given 1␮g/kg dexmedetomidine into the central artery of the ear. After 72h, the ears

wereamputatedandhistologicallyinvestigated.

Results:Therewas nosignificantdifferencefoundbetween thecontrolandcathetergroups inhistologicalscores.The endothelialdamage,elastic membraneandelastic fiberdamage, smooth muscle hypertrophy andconnective tissue increase scores inthe dexmedetomidine and sugammadex groups were significantly higher than both the controland the catheter groups (p<0.05).There was nosignificant difference found betweenthe dexmedetomidine andsugammadexgroupsinhistologicalscores.

Conclusion: Administrationofsugammadexanddexmedetomidinetorabbitsbyintra-arterial routescausedhistologicalarterialdamage.Tounderstandthehistologicalchangescausedby sugammadexanddexmedetomidinemoreclearly,moreexperimentalresearchisneeded. ©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

A injeção intra-arterial de medicamentos pode causar isquemiaagudaegraveeresultaremmorbidadee morta-lidade. A incidência de injeção intra-arterial e canulação varia de 1/3.440 a 1/56.000. Os medicamentos para sedação ou principalmente para anestesia geral são erro-neamente administrados intra-arterialmente.1,2 _A _injec_¸ão

intra-arterialdemedicamentospodecausarisquemiaaguda egrave.Édifícildeterminaraverdadeiraincidênciadessas situac¸ões raras.1---3 _Após _a _administrac_¸ão _de

medicamen-tos intravenosos por via intra-arterial, a isquemialocal e anecrose do tecido podem se desenvolver na artéria. Os mecanismosfisiopatológicosresultantesdainjeçãode medi-camentointra-arterialeodesenvolvimentodeisquemianão sãoclaros.Entreosmecanismosatribuídosestãoaformação decristaisdomedicamentoempequenasartérias,hemólise secundáriaeagregaçãoplaquetáriaapósalesãodaíntima, estase,tromboseecitotoxicidadediretamentenaartéria.O danotecidualéessencialmentedeterminadopelaestrutura químicaequantidadedomedicamento.1---3

A patogênese da formac¸ão de necrose após a injec¸ão de medicamento intra-arterial ainda não está clara.1,4

Omodelodeorelhadecoelhoéummétodofrequentemente usado para pesquisar o processo patológico de injec¸ões intra-arteriais.Adespeitodagrandediferenc¸aentreas ore-lhasdecoelhoedehumanos,essemodeloémuitoútilpara observararespostado tecidoaosmedicamentos adminis-tradosporviaintra-arterial.4

Sugamadex é ummedicamentode usorecentena prá-tica de anestesia. É um medicamento com a estrutura daciclodextrinaque se ligaseletivamente à estruturade aminoácidos não despolarizantes de relaxantes muscula-rescomoo rocurônio eanulaseusefeitos. Apresenta alta seletividade, especialmente para rocurônio e vecurônio. Pode apresentar reac¸ões físico-químicas com diferentes medicamentos.5

Não há informac¸õesna literaturaque avaliem os efei-tosendoteliaisarteriaisdesugamadexedexmedetomidina, dois medicamentos recentemente introduzidos na prática anestésica.Apenasumúnicorelatodecasofoiencontrado sobreaadministrac¸ãoerrôneadedexmedetomidinaporvia intra-arterial.6

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testar essa hipótese, planejamos usar artérias de ore-lha decoelho parainjetar intra-arterialmente sugamadex (4mg.kg−1₎_e_{dexmedetomidina}₍₁_␮_g.kg−1₎_com_o_objetivo

depesquisarosefeitoshistológicos.

Métodos

O estudo foi conduzido no laboratório de pesquisa com animaisdaFaculdade de Medicina daDokuzEylül Univer-sity(DEUMF)depoisdereceberapermissãodoComitêde Éticadainstituição(Data:08/01/2014-Número:115/2013). A pesquisa usou 28 coelhos brancos da raça Nova Zelân-dia,adultos,machos,entre2,5 e3kg. Osanimaisobtidos doLaboratóriodeAnimaisExperimentais daDEUMFforam alimentados com ração padrão para coelho e água. Os coelhosforamalojadosemambientecomtemperatura con-trolada(22-24◦_C),_iluminado_(12:12_h_{claro/escuro)}_antes_do

estudo.Duranteaexperiência,asdiretrizesinternacionais paraocuidadodeanimaisdelaboratórioforamseguidas.

Com o uso de técnicas estéreis, os coelhos do grupo experimental receberam 50mg.kg−1 _de _cetamina _por _via

intraperitoneal.Comoosanimaispodemapresentar respos-tasdiferentesaosanestésicos,aprofundidadedaanestesia foideterminadapormeiodemonitorac¸ãodosreflexos ocu-lopalpebrais.

Nossoestudousouomodelodeorelhadecoelhodescrito porKinmontheSheppard.7_Coelhos_com_anestesia_suficiente

receberam intervenc¸ão intra-arterial com uma cânula de 24G.Oscoelhosforamrandomicamentealocadosemquatro grupos:

Grupocontrole(n=7):oscoelhosdessegruponão rece-beramintervenc¸ão.

Grupocateter(n=7):umacânulafoiinseridanaartéria centraldaorelha,masnenhummedicamento foi adminis-trado.

Gruposugamadex(n=7):oscoelhosreceberam4mg.kg−1

desugamadex (100mg.mL−1₎_na _artéria_central_da_orelha,

administradosemboluspor10segundos(s),paraumvolume totalde2mL.

Grupo dexmedetomidina (n=7): os coelhos receberam 1␮g.kg−1 de dexmedetomidina (100␮g.mL−1) na artéria

centraldaorelha,coma dosede cargaadministradacom umabombadeinfusãopor10minutos(min),paraumvolume totalde2mL.

Após 72h, os coelhos em todos os grupos receberam 50mg.kg−1 _de _cetamina_por _via _{intraperitoneal} _e, _após _a

administrac¸ãodeanestesia,asorelhasforamamputadase histologicamenteexaminadas.

Paraoexamemacroscópicodassecc¸ões,especialmente paraavaliarsecc¸ãotransversalarterial,amostrasforam fixa-dasemformoltamponadoa10%e,emseguida,submersas em parafina.Subsequentemente, osblocos preparadosde parafina foram seriadamente cortados a uma espessura de4␮mcomummicrótomorotativo(LeicaRM2135,Leica

Instruments,Nussloch,Alemanha).Essescortesforam cora-doscomhematoxilinaeeosinaetricrômicodeMasson.

Avaliac¸ãohistomorfológicadotecidoarterial

Para avaliar as imagens obtidas das secc¸ões, um método de análise de imagens com uma câmera de vídeo

computadorizada (UTHSC Imagem software). Todas as secçõesforamanalisadas,apenasassecçõescomartefatos clarosassociadosaoscorantesforamexcluídasdaavaliação. Apósacoloração,assecçõesforamexaminadassob micros-cópiodeluz(OlympusBX-51,Tóquio,Japão)e asimagens foramavaliadasdepoisdetransferidasparao computador comumacâmaradealtaresolução(OlympusDP-71,Japão). Todasassecçõesforamfotografadasdigitalmente.

Sobomicroscópiodeluz,assecçõesdetecidoarterial do grupo de estudo foram avaliadas quanto à regulari-dade e integridade do endotélio arterial,regularidade da membrana elástica interna, do músculo liso subjacente e dasfibraselásticas.Osgruposreceberampontuações semi-quantitativas para lesão endotelial, danos da membrana e fibras elásticas, hipertrofia do músculo liso e aumento de tecido conjuntivo. As pontuações foram: 0=nenhum dano;1=danomuitoleve;2=danoleve;3=danomoderado; 4=danograve.8

Análise

estatística

A análise estatísticafoi feita com o Programa Estatístico paraCiênciasSociaisversão16.0paraWindows(SPSSInc., Chicago,IL,EUA).OtestedeKolmogorov-Smirnovfoiusado paraexaminaracompatibilidadeentreasvariáveisavaliadas eadistribuic¸ãonormal.OtesteUdeMann-Whitneyfoiusado paraaanáliseestatística.Aestatísticadescritivaincluiua média aritmética (mínimo-máximo). Um valor-p<0,05 foi consideradoestatisticamentesignificativo.

Resultados

Cortestransversais das artériasdasorelhas de28 coelhos brancosdarac¸aNovaZelândiaforamanalisados.

Depoisquecoelhosreceberamaadministrac¸ãodos medi-camentos em estudo por via intra-arterial, até o fim do períodode avaliac¸ãode 72h, isquemiae necrose macros-cópicasnãoforamobservadasnasorelhasdoscoelhos que receberamsugamadexedexmedetomidina.

Ostecidosarteriaisdasorelhasdetodososcoelhosforam examinadoshistologicamente.

Observamosqueotecidoarterialdogrupocontrole apre-sentouestruturahistológicanormal.Oendotélioarterialera regularenãohaviainterrupc¸ãodacontinuidadeendotelial. Amembranaelásticainterna eraregularenãohavia irre-gularidadenaorganizac¸ãodomúsculolisosubjacenteedas fibraselásticas(figs.1-3).

Asamostrasdogrupocateterapresentaram característi-cassemelhantesàsdogrupocontrole(figs.1-3).

Quandoogrupodexmedetomidinafoiavaliado,áreas cla-rasde danosteciduais foramobservadas, em comparac¸ão com o grupo controle. Irregularidade endotelial, ruptura daintegridadeendotelialehipertrofiaendoteliallocalizada foramobservadas.Houveirregularidadenamembrana elás-tica internae desorganizac¸ão daregularidadedo músculo lisosubjacenteedasfibraselásticas.Natúnicamédia, hiper-trofiado músculoliso foi identificada. Quandoessegrupo foicomparadocomogrupocontrole,umaumentodetecido conjuntivofoiobservado(figs.1-3).

(4)

Figura1 Imagensdemicroscopiadeluzrepresentativasdecolorac¸ãoHEemtecidovasculardogrupocontrole(A),grupocateter (B),grupodesugamadex(C)egrupodexmedetomidina(D).( )indicamhipertrofiadomúsculolisoe( )indicadanoendotelial.

noendotélioe ruptura daintegridadedoendotélio foram observadas. O grupo sugamadex apresentou uma melhor preservaçãodotecidoarterialemcomparaçãocomogrupo dexmedetomidina. Hipertrofiado endotélionãofoi obser-vada. Houve menos irregularidade da membrana elástica internaedesorganizaçãodomúsculolisosubjacenteefibras elásticas eaumento dotecidoconjuntivo em comparação comogrupodexmedetomidina(figs.1-3).

Quando osresultados daavaliação histológicados gru-posforamavaliados,nãohouvediferençasignificativaentre os grupos controle e cateter em relação às pontuações paralesãoendotelial,danosdamembranaelásticaefibras elásticas,hipertrofiadomúsculoliso eaumentodetecido conjuntivo(p>0,05).

Aspontuac¸õesparalesãoendotelial,danodamembrana elástica e fibras elásticas, hipertrofia do músculo liso e aumentodetecidoconjuntivonosgruposdexmedetomidina esugamadexforamsignificativamentemaioresdoqueasdos gruposcontrole(p<0,05)ecateter(p<0,05).

Não houve diferenc¸a significativa entreos grupos dex-medetomidina e sugamadex em termos de pontuac¸ões para lesãoendotelial, demembrana elásticae fibra elás-tica,hipertrofia damusculatura lisa e aumentode tecido

conjuntivo(p>0,05).Osresultadosdaavaliac¸ãohistológica dosgrupospodemservistosnatabela1.

Discussão

Este estudo teve como objetivo pesquisar os efeitos his-tológicos da administrac¸ão intra-arterial de sugamadex (4mg.kg−1₎ _e _{dexmedetomidina} ₍₁

␮g.kg−1) com orelhas

de coelhos. Após a administração de dexmedetomidina e sugamadexobservou-sequeaspontuaçõesparaosdanos his-tológicoscausadosnoendotélio,namembranaelásticaenas fibraselásticaseparahipertrofiadomúsculolisoeaumento detecidoconjuntivoforamsignificativamentemaiselevadas doquenosgruposcontroleecateter.Alémdisso,nãohouve isquemiatecidualenecrosetecidualapósaadministração intra-arterialdedexmedetomidinaesugamadex.

Como resultado da administração errônea de medi-camentos intra-arterialmente, complicações graves como destruiçãoendotelial,necrosedetecidos,tromboseeperda deextremidadespodemocorrer.1,2,9,10 _A_maioria_dos_casos

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Figura2 Imagensdemicroscopiadeluzrepresentativasdecolorac¸ãoHE(ampliac¸ãode40×paraA1-B1-C1ede100×para

A2-B2-C2)emtecidovasculardogrupodexmedetomidina.( )indicamhipertrofiadomúsculoliso,( )indicamdesordemnamembrana elásticainternae( )indicamhipertrofiaendotelial.

Tabela1 Avaliac¸ãohistológicadosgruposdeestudo[mediana(mínimo-máximo)]

Grupos Danoendotelial Danosàmembrana

elásticaefibraselásticas

Hipertrofiado músculoliso

Aumentode tecidoconjuntivo

GrupoControle(n=7) 0,0(0,0-0,0) 0,0(0,0-1,0) 0,0(0,0-1,0) 0,0(0,0-0,0)

GrupoCateter(n=7) 0,0(0,0-1,0) 0,0(0,0-1,0) 0,0(0,0-0,0) 0,0(0,0-1,0)

GrupoDexmedetomidina(n=7) 2,0(2,0-3,0)a,b _2,0_(2,0-3,0)a,b _2,0_(2,0-3,0)a,b _2,0_(1,0-3,0)a,b

GrupoSugamadex(n=7) 2,0(1,0-2,0)a,b _2,0_(1,0-2,0)a,b _2,0_(1,0-2,0)a,b _2,0_(1,0-2,0)a,b

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Figura3 Imagensdemicroscopiadeluzrepresentativasdecolorac¸ãotricrômicadeMassonemtecidovasculardogrupocontrole (A),grupocateter(B),gruposugamadex(C)egrupodexmedetomidina(D)( )indicamaumentodetecidoconjuntivo.

Vários estudos relataram que a incidência de inserc¸ão de cânula intra-arterial e de administrac¸ão de medica-mentointra-arterialnapráticamédicaficaentre1/56.000 e1/3.440.2,10_Estudos_conduzidos_por_D’Eramo_et_al.11

rela-taram taxa de 2/57.575. Contudo, é difícil determinar a incidência correta de situac¸ões que são tão raras como essa.1,10 _Porém, _diante _de _uma _situac_¸ão _tão _indesejada

como essa, a intervenc¸ão precoce é de grande importân-cia,masnãohámétodosbemdescritosdetratamentopara ospacientes.12,13

(7)

Ghouri et al.10 _relataram _sinais _que _podem _ser

consi-deradoscomocausadecanulaçãointra-arterial,taiscomo sanguevermelhovivoquesaíadacânula,movimentopulsátil dacânula,fluxodesanguequevoltavaparaosoro,embora ajunçãodefluidoecânulaestivessemaiselevada,cânulas emáreasdealtoriscoonde artériaseveias sãopróximas, comonaregiãoantecubital,eaumentodapressãoem cate-terarterial previamente inseridona mesma extremidade. Noentanto,emnossocasodeinjeçãodemaleatode feni-raminaintra-arterial, o diagnóstico só foi possível após a gasometriaeseaadministraçãointra-arterialforsuspeita, testesdeconfirmaçãodagasometriaoumediçõesdepressão intravenosadevemserfeitos.1

Afasemaisimportantedotratamentoparainjeção intra--arterial é providenciar a anticoagulação com heparina e trombolíticoslocaisomaisrapidamentepossívelpara paci-entes sem contraindicações.15 _Uma _parte _importante _do

tratamento é a prevenc¸ão de vasoespasmo na artéria. A administrac¸ão intra-arterial de anestésicos locais, como procaínae lidocaína, e de vasodilatadores,como a papa-verina, é destinada a prevenir o vasoespasmo.1,2,10,15 _A

administraçãodebloqueiodonervoperiféricoéummétodo detratamento intervencionista parainjeçãointra-arterial comoobjetivodereduzirouevitarovasoespasmoreflexo e a vasoconstrição prolongada, que fornecendo bloqueio simpático. Essa intervenção pode reduzir a dor, fornecer perfusão e reduziro vasoespasmo e obterobjetivos tera-pêuticosdeformaeficiente.Aadministraçãocontínuacom oauxíliodeumcateter aumentaosbenefícios datécnica. Porém,os bloqueios de nervos periféricospodem nãoser a primeira escolha de intervenção para alguns pacientes devidoaosriscosassociados.1,2,10,15

Comoestudoscaso-controleemhumanosdeinjec¸õesde medicamentosporviaintra-arterialnãopodemserfeitos,há poucaspublicac¸õessobreotratamentoemestudos experi-mentaisealgoritmosdetratamento.16---18_O_uso_de_modelo_de

orelhasdecoelhoséumaboaopçãoparaainvestigaçãodo processopatológicodainjeçãointra-arterial.KnilleEvans4

pesquisaramosefeitosintra-arteriaisdetiopental, clorpro-mazinae anfetamina como uso domodelo deorelhasde coelhosedescobriramqueasdosesdemedicamentosque causamgangrenaemhumanostiveramomesmoefeitosobre asorelhasdecoelhos.Comoresultado, escolhemosusaro modelodeorelhasdecoelhosnesteestudo.

Embora o quadro clínico de injeções administradas por via intra-arterial esteja bem definido, os mecanis-mos fisiopatológicos subjacentes não são claros. Estudos mencionaram mecanismos como vasoconstrição moderada por norepinefrina, criação de agregação plaquetária e trombointra-arterialassociadaaomedicamentooucânula, inflamação endotelial, efeitos citotóxicos diretos, carac-terísticas lipofílicas do medicamento e características da osmolaridadedomedicamento.1,2,10,15 _O _resultado _comum

dessesestudosé queosmedicamentos nãocausam isque-mia pela mesma via, que o último ponto em comum na patogênese de todas asinjec¸ões intra-arteriais, indepen-dentemente da variedade dos mecanismos, é a trombose e como a trombose não é adequada paraamplos estudos prospectivosemhumanos,umentendimentoclaroda pato-gêneseénecessárioparaodesenvolvimentodemodelosde tratamentocorretos.1,2,10,15

Naliteraturahámuitoscasosrelatadosdecomplicações graves observadas após a injeção intra-arterial de medicação. Relata-se a ocorrência de rabdomiólise como resultadodaadministraçãoiatrogênicadeagenteanestésico localporviaintra-arterial.19_No_grupo_{benzodiazepina,}_após

diazepam e temazepam, fasciotomia e amputac¸ão foram feitasdevidoàocorrênciadeflebite,distúrbiosvasculares e trombose arterial e venosa.20---23 _Após _a _administrac_¸ão

de fenitoína por via arterial, isquemia, necrose e morte foramrelatadas,24 _enquanto_após _promazina,_prometazina

e clorpromazina do grupo fenotiazina, necrose e perda de extremidade foram relatadas.25,26 _Após _tiopental, _um

barbitúrico, endoarterite, vasoconstric¸ão, trombose e necrose tecidual ocorreram.27---30 _Desfechos _semelhantes

foram encontrados como resultado da administrac¸ão de antibióticos por via arterial. Há casos de necrose e perda tecidual relatados para penicilina, cloxacilina e clindamicina, fármacosfrequentemente usadosna prática diária.31---33 _Apresentac_¸ão_clara _de_isquemia_e _gangrena_foi

relatada após a administrac¸ão intra-arterial de atracú-rio e tubocurarina, fármacos usados em anestesia como bloqueadoresneuromusculares.34,35

Além desses resultados catastróficos, uma progressão maismoderadaapósadministraçõesintra-arteriaisé encon-trada. Diferentes resultadossãorelatados paradiferentes preparaçõesdeparacetamol.Háocasodeumacriançade sete anos submetida à craniotomia para meduloblastoma que recebeu 350mg deparacetamolna artériaradial por enganonoperíodopós-operatório. Ocaso foimonitorado, embora assintomático,e nosétimo dia de pós-operatório umaultrassonografiacomdopplerreveloupulsaçãonormal daartériaradial.Noentanto,háumcasodepacientecom 42 anos, submetido à colecistectomia laparoscópica, que recebeu erroneamente 900mg de paracetamol à base de álcoolbenzílicoporviaintra-arterialnofimdacirurgiapara analgesianopós-operatórioequandoopacientequeixou-se dedornamãodireitanaunidadederecuperação, pensou--sequeadorerapossivelmentedevidaàinjeçãoporengano nacânulainseridaemartériaradialdireita.Quarenta minu-tos maistarde, como resultado dealterações decor azul observadasemdoisdedosquerespondemàdistribuiçãoda artéria radial,otratamento foiiniciado, masmesmo com otratamentoosdedosafetadosprecisaramseramputados. Comoresultado,osautoresrelataramqueosmedicamentos preparadoscomconservantescomoálcoolbenzílico insolú-velemáguapodemlevarao edemaendotelialedisfunção endotelialcapilarecausarvasoespasmo.36

Complicac¸ões intra-arteriais de medicamentos insolú-veisemágua,comopropofol,etomidatoediazepam,24,35---37

e medicamentos altamente alcalinos, como tiopental e fenitoína,24,27 _são _conhecidas _há _anos. _Ao _contrário

des-ses fármacos, não há efeitos indesejados da injec¸ão intra-arterial de medicamentos como atropina, succinil-colina, pancurônio, midazolam e fentanil.24 _Os _efeitos

colateraisdemedicamentoscomoadenosina,combinac¸ões de neostigmina-atropina e neostigmina-glicopirrolato não foram relatados.38,39 _Sabe-se _que _mais _complicac_¸ões _são

causadas por medicamentos solúveis ou permeáveis à membrana.4

Babacanetal.,30 _em_um_estudo_que_pesquisou_os

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e propofol em coelhos, descobriram que a administrac¸ão intra-arterialdetiopentala2,5%podeserresponsável por alterac¸õesgangrenosaseemboraesseefeitonãotenhasido encontradocom propofola 1%,osautoresconcluíramque poderiacausarclaroedema.

Embora haja muita informac¸ão na literatura sobre os efeitos intra-arteriais de muitos agentesusados em anes-tesia,osestudossobresugamadexedexmedetomidinaque entraramrecentementenaaplicac¸ãoclínicasãomuito limi-tados.

Sugamadex é uma molécula gama-ciclodextrina modi-ficada de uso comercial recente. A estrutura molecular incomumdesugamadexencapsulaorocurônio,um bloque-adorneuromuscular,remove-odajunçãomúsculo-nervo,e sugamadexéusadoseletivamenteparaumarápidareversão do bloqueio neuromuscular. Ciclodextrinas são molécu-las em forma de cone vazio truncado ou de anel com cavidade hidrofóbica e estrutura externa hidrofílica que contêmanéisdeaçúcar(unidadesD-glucopiranose)emuma estruturatridimensional,frequentementeusadasem indús-triasfarmacêuticasealimentíciasparatransformaragentes lipofóbicosemtiposlipofílicos.Osgrupos hidroxila negati-vamentecarregadostornamasmoléculassolúveisemágua. Osátomos de carbono em conjunto com as ligações alfa-1,4proporcionam acavidadelipofílica.Assim,a molécula solúvelemáguacircundaumnúcleolipofílico.Essaestrutura édeumtamanhoadequadoparaencapsularmedicamentos lipofílicos e aumentar a solubilidade em água. Interações termodinâmicas não covalentes podem formar complexos deinclusão. Otamanho dacavidade(0,8mm) é maiordo que o de alfa, beta e gama-ciclodextrina. As interações termodinâmicas, de Van der Waals, hidrofóbicas e as de transferência de carga e hidrogênio contribuem para a formação de complexos de inclusão (complexos hóspede--hospedeiro). O complexo de inclusão é uma molécula lipofílicaencapsulada.Ofrascodesugamadexcontémágua parainjeçãopreparadacomácidoclorídricoehidróxidode sódioparaajustaropH.5,40

Em nossaanálisedaliteratura,nãoencontramos quais-quer dados clínicos ou experimentais relacionados aos efeitosintra-arteriaisdesugamadex.Emnossoestudo,após aadministrac¸ãode4mg.kg−1_de_sugamadex _por_via

intra--arterial, lesão endotelial, danos na membrana e fibras elásticas e hipertrofia do músculo liso foram observados. Além disso,aspontuac¸õesparao tecidoconjuntivoforam significativamentemaiores,emcomparac¸ãocomosgrupos controleecateter.

Dexmedetomidina,umreceptorseletivodereceptores␣

-2adrenérgicos,conquistouumlugarnapráticadeanestesia devidoaseusefeitos sedativos,analgésicoseansiolíticos, masnãocausadepressãorespiratória.Quandoadministrada eminfusãocontínuaIV,forneceumahemodinâmicaestável

previsível.Dexmedetomidinaéamplamenteusadaemvários cenários,incluindoneuroanestesia,populac¸ãodepacientes emtratamentointensivo,endoscopiadigestivaeintubac¸ão comfibraópticaempacienteacordado.41,42_Encontramos_um

estudodecasodeadministraçãointra-arterialde dexmede-tomidina naliteratura.Esse estudode casoenfatizouque apósaadministraçãoerradadedexmedetomidinana arté-ria radial não houve complicações isquêmicas.6 _Em _nosso

estudo,embora isquemiaenecroseteciduais tenhamsido observadasapósaadministrac¸ãointra-arterialde1␮g.kg−1

dedexmedetomidinaeminfusãopor10min,como usode artériasdeorelhasdecoelho,oexamehistológicorevelou que as pontuac¸ões para danos endoteliais, na membrana elástica e fibras elásticas, hipertrofia do músculo liso e aumentodetecidoconjuntivoforamsignificativamentemais altasquenosgruposcontroleecateter.

A limitac¸ão mais importante de nosso estudo é que usamosapenasumaúnicadosedesugamadexede dexme-detomidina.NossoestudorecebeupermissãodoComitêde Éticasomenteparadosesúnicas(4mg.kg−1 _de_sugamadex e1␮g.kg−1 dedexmedetomidina).Estudos adicionaiscom

o uso dedoses diferentes são necessários para avaliarse sugamadexedexmedetomidinacausamdanosrelacionados àdose.

Emconclusão,aadministrac¸ãodesugamadexe dexme-detomidina,recém-introduzidos naprática deanestesia e compopularidadeem ascensão,em coelhospor via intra--arterialcausoudanosarteriaishistológicos.Paraentender asalterac¸ões histológicas causadaspor sugamadex e dex-medetomidina com mais clareza, estudos experimentais adicionaissãonecessários.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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