ARTI GO DE REVI SÃO
Ev olu cion ism o e ge n é t ica d o t r a n st or n o d e e st r e sse p
ós-t r a u m á ós-t ico
*
Evolut ionism and genet ics of post t raum at ic st ress disorder
N ina Leão Marques Valent eI; Jose Paulo FiksI I; Hom ero ValladaI I I; Marcelo Feij ó de MelloI V
IMestre. Doutoranda, Universidade Federal de São Paulo ( UNI FESP) , São Paulo, SP. I IDoutor. Pós- doutorando, Departam ento de Psiquiatria, UNI FESP.
I I IPós- doutorado. Coordenador, Program a de Genética e Farm acogenética, I nstituto de Psiquiatria, Hospital de Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo ( SP) , São Paulo, SP.
I VPós- doutorado. Professor afiliado, Departam ento de Psiquiatria, UNI FESP.
Endereço para correspondência
Rev Psiquiatr RS. 2008; 30(1 Supl) .
RESUMO
Os autores discutem , a partir do conceito evolutivo, com o a resposta de estresse, nas suas possibilidades de fuga e luta e de im obilidade tônica, pode levar a um a nova com preensão etiológica do transtorno de estresse pós- traum ático. Através da análise dos agrupam entos de sintom as desse diagnóstico - revivência, evitação e hiperexcitação - , procuram correlacionar os achados neurobiológicos e evolutivos. As descobertas atuais sobre a genética do transtorno de estresse pós- traum ático são resum idas e colocadas nessa perspectiva evolutiva, dentro de conceitos que possibilitam o entendim ento da interação gene/ am biente, com o a epigenética. Propõem que a pesquisa dos fatores de risco do transtorno de estresse pós-traum ático deva ser investigada do ponto de vist a fatorial, onde a som atória destes aum enta o risco de
desenvolvim ento do quadro, não sendo possível a procura da causa do transtorno de form a única. A pesquisa de genes candidatos no transtorno de estresse pós-traum ático deve levar em
m em órias declarativas, de extinção e esquecim ento, da neurogênese e da apoptose, que envolvem vários sistem as de neurotransm issores, neuropeptídeos e neuro- horm ônios.
Descrit ores: Evolução, genética, transtorno de estresse pós- traum ático, neurobiologia.
ABSTRACT
The authors discuss, from the evolutionary concept, how flight and fight responses and t onic im m obility can lead to a new understanding of posttraum atic stress disorder. Through the analysis of sym ptom clusters ( revivals, avoidance and hyperexcitation) , neurobiological and evolutionary findings are correlated. The current discoveries on posttraum atic stress disorder genetics are sum m arized and analyzed in this evolutionary perspective, using concepts to understand the gene-environm ent interaction, such as epigenetic. The proposal is that the research of susceptibility factors in posttraum atic stress disorder m ust be investigated from the factorial point of view, where their interactions increase the risk of developing the disorder, preventing a unique search of the cause of this disorder. The research of candidate genes in posttraum atic stress disorder m ust take into consideration all the system s associated with processes of stress response, such as the hypothalam us- pituitary- adrenal and sym pathetic axes, m echanism s of learning, form ation and extinguishing of declarative m em ories, neurogenesis and apoptosis, which involve m any system s of neurotransm itters, neuropeptides and neurohorm ones.
Keyw ords: Evolution, genetics, posttraum atic stress disorders, neurobiology.
I N TRODUÇÃO
O transtorno de estresse pós- traum ático ( TEPT) foi reconhecido com o um a categoria diagnóstica em 1980, no Manual de Estatística e Diagnóstico da Associação Psiquiátrica Am ericana em sua terceira edição (DSM- I I I )1. Apesar de controverso2, o diagnóstico do TEPT tornou- se im portante para a teoria psiquiátrica, por retom ar a im portância do traum a psíquico com o um agente
etiológico. De fato, o TEPT não pode ser diagnosticado sem a presença de um evento traum ático na história do paciente3. Est e diagnóstico perm ite investigações das interações entre m eio am biente e cérebro.
A m aioria das pessoas que experim entarem um evento traum ático em suas vidas não desenvolverá um TEPT ou outro transtorno m ental. Respostas em ocionais e neurobiológicas aos estressores parecem apresentar variações individuais.
Estudos epidem iológicos m ostram diferenças em relação a gênero e tipos de traum a. Abusos sexuais são m ais com uns em m ulheres, enquanto agressões, acidentes e am eaças envolvendo arm as de fogo são m ais freqüentes em hom ens. Além disso, m esm o quando subm etidas a um traum a sem elhante ao do hom em , m ulheres têm aproxim adam ente duas vezes m ais risco de desenvolver sintom as de TEPT. Nesse caso, seus sintom as são m ais persistentes do que nos hom ens4.
O obj etivo desse trabalho é desenvolver um a discussão acerca de aspectos evolucionistas da resposta de lut a e fuga e as possíveis relações com a sintom atologia do TEPT, a partir de um a revisão crítica. Pretendem os explorar os vários sistem as envolvidos na sua neurobiologia, assim com o os efeitos do am biente no organism o e os avanços genéticos obtidos at é o presente m om ento na elucidação do papel dos genes na produção dos sintom as.
Realizam os um a revisão da literatura utilizando o MEDLI NE/ PubMed, com o uso das palavras-chave: evolut ion; genet ics; st ress disorders, post t raum at ic; neurobiology. Após pesquisa, leitura e com paração das publicações selecionadas, sucedeu- se a sistem atização dos resultados que serão apresentados de form a crítica. Levantam os hipóteses sob a luz do evolucionism o, correlacionando os sintom as de revivescência, hiperexcitação e esquiva com as teorias evolucionistas e,
posteriorm ente, apresentam os resum idam ente os achados genéticos relacionados ao TEPT. Por tratar- se de um artigo de caráter exploratório, não deve ser considerado um a revisão de evidências sobre neurobiologia ou genética do TEPT.
Psiquiatria evolutiva e estresse
O estresse pode ser considerado um estado de excitação em resposta a um estressor caracterizado por m udanças biopsicológicas que trazem conseqüências positivas ou negativas para a adaptação, aj ustam ento e bem - estar. Com o em todas as espécies, os hum anos herdaram sistem as biológicos com plexos aos estressores am bientais e internos5, 6.
Na perspectiva evolutiva, a reação prim ária ao estresse am biental em m am íferos é o que Canon descreveu com o a de fuga ou luta. Essa resposta é um processo biossocial que, quando colocado em relações socioculturais, produz conseqüências adaptativas e m al- adaptativas7. Pode- se dizer que os sistem as em ocionais e m otivacionais evoluíram para os organism os subsistirem em seu am biente natural.
Hans Selye8 conceituou a resposta ao estresse em três estágios, que cham ou de "síndrom e geral de adaptação": o prim eiro seria o de alerta, no qual o estressor leva o organism o a um estado de prontidão para lutar, fugir ou congelar. O organism o não consegue sustentar esse nível de
excitação e passa a um segundo estágio, que seria o estado de resistência, no qual tenta aj ustar-se ao estressor, m obilizando vários recursos psicológicos, biológicos e sociais. Finalm ente, ustar-se a duração do estresse é suficientem ente longa, o organism o entra no terceiro estágio, de exaustão. Esgotados os recursos, torna- se disfuncional ou colapsa devido ao que Selye cham ou de exaustão adrenal.
Estes padrões autonôm icos e som áticos têm grande variação, m as podem ser organizados em duas am plas classes:
1) I m obilidade defensiva ( congelam ento, m edo, vigilância) , na qual o organism o é passivo, m as preparado para responder ativam ente a estím ulos subseqüentes;
2) Ação defensiva, variações da luta/ fuga que são as reações diretas ao agressor ou ataque im inente.
Estes podem ser os estágios na reação norm al dos m am íferos com um a atenção dom inante, quando a am eaça é m ais rem ota, m as dando espaço a um a ação na im inência de um evento aversivo9.
e neuronais. Assim , ocorre com a resposta do eixo hipotálam o- hipofisário- adrenal ( HHA) em indivíduos subm etidos ao estresse crônico: estudos iniciais indicavam que os níveis de cortisol seriam elevados nesses indivíduos, um a vez que constantem ente subm etidos a estresse. O que se observa, no entanto, é que os níveis de cortisol apresentam- se baixos nesses indivíduos, indicando que seria resultado de adaptação crônica ao estresse. A idéia é de que, por um a razão
desconhecida, o estresse perm anece constante m esm o quando o estressor não se encontra m ais presente7.
O estresse tem sido cada vez m ais associado com suas conseqüências atípicas. A visão leiga predom inante é de que o estresse é anorm al e prej udicial ao organism o. No entanto, o estresse existe por proporcionar um a vantagem seletiva. A ativação do eixo HHA aum enta a glicogênese e a entrada de glicose nas células, m udanças que são úteis em situações em que energia é utilizada. Em resum o, a ativação provocada pelo estresse aj usta o m etabolism o para reações rápidas. A perm anência do estressor e da reação a este pode gerar um a patologia10.
Habitualm ente, reagim os com form as diferentes ao lidar com os distintos tipos de estresse. Estratégias ativas ( confronto, luta e fuga) são usualm ente desencadeadas na presença de um estressor ou am eaça controlável ou passível de escape, enquanto que as estratégias passivas ( im obilidade) são ativadas se o estressor é incontrolável ou sem possibilidade de escape. Estudos anatôm icos sugerem que diferentes vias neurais m ediam respostas em ocionais passivas e ativas11. As estratégias ativas im plicam um aum ento da atividade sensório- m otora, vigilância e
hiper-reatividade. Tam bém ocorrem m udanças circulatórias que incluem aum ento da pressão arterial, taquicardia e alterações na perfusão periférica para facilitar redistribuição do sangue em leitos vasculares com m aiores necessidades m etabólica. Em contraste, as estratégias passivas
norm alm ente evocam táticas de conservação, caracterizadas por atividade som atom otora reduzida ( im obilidade) , redução da vigilância, da reatividade, dim inuição da pressão arterial e bradicardia. Por outro lado, um a resposta secundária, com um período de passividade que prom ove a
recuperação, pode seguir- se a um episódio de resposta ativa que lidou com sucesso com um estressor12.
As interpretações são reduzidas a sim ples ações em organism os prim itivos, m uitas vezes exibidas de form a espontânea, ou sej a, não são induzidas por nenhum sinal externo. De acordo com a física e a quím ica, a atividade de um organism o é predeterm inada em sua estrutura, m as isso seria apenas parte de um a resposta. Por que os organism os apresentam essa estrutura específica? Ação e estrutura fariam parte da m esm a organização, e a explicação para a origem da organização viria da teoria da evolução13.
Evolutivam ente, na ausência de um m ecanism o cognitivo, o aprendizado autom ático, após um a única exposição a um a am eaça, conferia um a m aior sobrevivência e, com a evolução do cérebro, um a segunda via cortical foi desenvolvida para o processam ento de m em órias traum áticas. É possível que a sincronicidade entre essas vias filogeneticam ente distintas possa estar perdida naqueles indivíduos vulneráveis a estresse extrem o6.
Psiquiatras evolucionistas com eçam a concordar que parte da atividade m ental hum ana é direcionada por sistem as cerebrais em ocionais e m otivacionais rem otos, que seriam
com partilhados com outros anim ais14. O m edo é presente em todos os m am íferos no grupo das respostas prim itivas. Assim , parece atraente abordar aqui algum as das teorias evolutivas relacionadas ao circuito de m edo e ansiedade, que poderiam auxiliar no entendim ento do TEPT.
Revivescência
Com o o TEPT é desencadeado após severa am eaça à vida e integridade física, é presum ível que a reação envolva m ecanism os neuronais associados com a sobrevivência das espécies. Um a teoria evolutiva do aprendizado seria a de que a revivência apresentada no quadro seria interpretada com o um a form a desenvolvida para arm azenar, de form a m ais eficiente, um a experiência diante de um a am eaça, um a vez que a repetição da cena traum ática proporcionaria um a m aior
consolidação na m em ória de dados. Estes seriam úteis no desencadeam ento de um a resposta rápida diante de um a possível am eaça. Dessa form a, indivíduos com essa capacidade teriam m aior chance de sobrevivência num am biente estranho6.
Reexperim entar o traum a na form a de flashbacks ( recorrências m nêm icas) parece diferente das m em órias autobiográficas. Os flashbacks ocorrem espontaneam ente, são desencadeados
autom aticam ente por estím ulos internos ou externos e estão sob um controle lim itado, isto é, os flashbacks contêm m ais com ponentes perceptuais do que m em órias com uns e são freqüentem ente descritos com o excepcionalm ente claros e vívidos15.
Os estudos de neuroim agem funcional revelaram um a hiperatividade dos núcleos am idalóides e um a dim inuição da atividade no córtex m edial pré- frontal e giro anterior do cíngulo16. Esses achados são com patíveis com a hipótese da reverberação m nêm ica ( hiperativação lím bica e tem poral, hipoativação pré- frontal e do hipocam po).
As representações m nêm icas persistem , com o se elas fossem presentes ( recorrências m nêm icas) , m uitas vezes com concorrentes som áticos ( hipervigilância) . O suj eito vive com o se o traum a estivesse ocorrendo a cada m inuto e precisa evitar este com esforço ( evitação) .
A reverberação m nêm ica cria um a confusão entre realidade e im aginário. O indivíduo perde a noção de realidade17. A apreensão da realidade e do presente é distorcida pela percepção e a ação17. A capacidade de perceber a realidade pressupõe um funcionam ento m ental saudável. Um a disfunção desse m ecanism o pode levar à reverberação m nêm ica, idéias de incapacidade,
insuficiência e angústia18.
A exposição a um estím ulo condicionado, seguido por um estím ulo incondicionado ( ex.: choque), desencadeia um a resposta de m edo em diferentes anim ais; porém , se o estím ulo condicionado não é seguido desse estím ulo incondicionado, o anim al passa a percebê- lo com o não am eaçador e, portanto, extingue a resposta de m edo.
A extinção seria um processo de aprendizado, e não de esquecim ento. Est e esquecim ento
im plicaria no enfraquecim ento da m em ória do m edo, porém sabe-se que ela pode ser m antida por toda a vida, podendo ser renovada ou reinstalada diante da presença do estím ulo am eaçador19. Um dos fatores de vulnerabilidade ao TEPT pode ser um a história pregressa de traum a na infância, e a reexposição a um evento traum ático m esm o após a extinção provoca o surgim ento de
sintom atologia de TEPT. A extinção tem , portanto, um papel adaptativo que nos im pede de insistir na realização de com portam entos ( ou pensam entos) que já não se conectam m ais à realidade20.
A elaboração e a incorporação da experiência ao self ( que passa a fazer parte de nossa história) faz com que as experiências não sej am m ais presentes; tornam- se passado, "m em órias", nas várias lem branças com um significado em ocional. Esquecem o- nos dos detalhes, m as nos lem bram os que foi um m om ento m uito dram ático. Os detalhes do evento vão se apagando, m as não as em oções21.
Estudos indicam que, no TEPT, o acesso autom ático a inform ações relacionadas ao traum a está alterado, consistindo num a resposta fisiológica e em ocional intensa. Esse ingresso é m ais significativam ente relacionado ao TEPT do que a um a história de exposição a traum a. Um "processam ento" adequado do traum a ( recuperação) é considerado com o conseqüência da integração de inform ações referentes ao traum a dentro de m odelos pré- existentes. A ativação da rede do traum a pode levar a um a excessiva excitação. I sso é freqüentem ente evitado, im pedindo a integração de inform ações relativas ao traum a em m odelos pré- existentes22.
Quando a m em ória é de tipo aversivo ou envolve em oções, um grau de alerta m uito grande ou algum grau de estresse, entram em j ogo duas estruturas cerebrais adicionais: a am ídala, que está no próprio lobo tem poral, perto do hipocam po, com conexões bidirecionais com o m esm o; e a região corticom edial do córtex préfrontal, que possivelm ente supre ou com plem enta as funções da am ídala. O hipocam po efetua um a série de processos bioquím icos que eventualm ente servem para fortalecer suas conexões com outras estruturas. I sso é feito através do subiculum e do córtex entorrinal. Dependendo do tipo de m em ória, a via envolverá, m ais tarde, o córtex parietal associativo23 I sso está bem dem onstrado, e há boa evidência para estabelecer que, em outros tipos de m em ória, possam chegar a intervir os córtices associativos frontal, occipital e
tem poral2 4 , 2 5.
Num evento traum ático, o sistem a nervoso autônom o responde rapidam ente com a produção de noradrenalina. I sso pode fortalecer os traços de m em ória e aum entar o condicionam ento de m edo. A recuperação de m em órias traum áticas é acom panhada de aum ento dos níveis adrenérgicos, favorecendo a perpetuação das m esm as. I sso pode contribuir para a intensidade das m em órias intrusivas e reações condicionadas, com o a resposta de sobressalto em pacientes com TEPT. Disfunções no córtex pré- frontal m edial, estrutura que norm alm ente inibe a ativação da am ídala, podem contribuir para a exacerbação das m em órias intrusivas22.
Esquiva
Com o argum enta Bracha26, desde a proposta da resposta ao estresse de Canon, o m edo
dem onstrou ser com posto de quatro estágios seqüenciais diante de um a am eaça crescente. I nicia-se por um a resposta de congelam ento; um m om ento de "pare, olhe e escute" associado ao m edo com claras vantagens. Os etólogos argum entam que o congelam ento auxilia a não detecção por um predador, um a vez que os m am íferos carnívoros são dotados de percepção aguçada ao
m ovim ento. A im obilidade tônica é presente em todos os m am íferos e é útil quando um organism o lento e vulnerável torna- se exposto a um a situação de am eaça à vida envolvendo um predador grande e com m elhor m obilidade. Essa resposta pode aum entar a sobrevivência quando o predador percebe que a presa está m orta, possibilitando um a alternativa de fuga. É tam bém um a resposta que pode ser adaptativa em hum anos, quando não há possibilidade de escapar ou vencer um a luta.
Esse tipo de resposta, no entanto, parece m al adaptativa no TEPT, pois os com portam entos de evitação são freqüentem ente preditores de m orbidade pós- traum ática11.
Hiperexcitação
O m ecanism o adaptativo de condicionam ento do m edo perm ite que um indivíduo distinga entre um estím ulo seguro ou am eaçador e responda de acordo com essa percepção. A resposta de m edo intenso em pacientes com TEPT, independente do contexto, sugere um com prom etim ento entre a capacidade de integrar contexto e conteúdo do estím ulo, m ostrando com o o condicionam ento do m edo perde com pletam ente a sua função adaptativa. A resposta ao estresse pode ser considerada adaptativa, quando im plica um a resposta que propicia sobrevivência, e m al- adaptativa, quando am eaça a saúde do organism o.
Segundo Nesse28, nossa capacidade de sofrim ento em ocional seria tam bém um produto da seleção natural, partindo do princípio de que a ansiedade é útil para as reações de defesa. Nesse
argum enta que a síndrom e do pânico seria um a reação de luta e fuga que surge diante de um falso alarm e. Num am biente perigoso, diz, o corpo aj usta o lim iar de ansiedade para baixo, com o para proteger- se, m as, de algum a form a, deixa de distinguir um a am eaça real de um a ilusória. Para nossos ancestrais, a habilidade de fuga ao pequeno sinal de perigo seria crucial.
A resposta de m edo é regulada do ponto de vista biológico pelo eixo HHA, tendo seu início de resposta em outras estruturas cerebrais sensíveis aos perigos que am eaçam a hom eostase do organism o. Estas, por sua vez, farão conexões direta ou indiretam ente com o hipotálam o. Entre essas estruturas, tem os o hipocam po, o córtex pré-frontal e a am ídala. Essa resposta ao estresse tem duas vias principais de ação: um a delas m ais prim itiva e outra m ais evoluída, cham adas de via inferior ( passando pelo tálam o e am ídala) e via superior ( que passa pelo tálam o, para o neocórtex e, a seguir, para a am ídala), respectivam ente. A diferença entre elas seria o cam inho percorrido pelo estím ulo de percepção de perigo, a m ais prim itiva, perm itindo um a resposta de luta e fuga rígida, m as rápida e eficiente. A segunda via seria m ais elaborada, passando pelo córtex,
possivelm ente afetada pelo aprendizado, assim com o pelas respostas inatas e herdadas de m edo. Com o o am biente hum ano se tornou m ais com plexo pelo aprendizado e a criação de sistem as socioculturais com plexos, o indivíduo teria desenvolvido um a resposta ao estresse pela via superior (através do neocórtex) , um cam inho onde fatores am bientais m ais com plexos são considerados7.
Enquanto tem os a capacidade de responder racionalm ente aos estressores, por razões evolutivas estam os predispostos a responder em ocionalm ente7. A am ídala envia proj eções para inúm eras regiões do cérebro, incluindo as vias superiores cognitivas, m as o núm ero de proj eções que retornam à am ídala dessas vias é pequeno. Assim , num a situação sociocultural com plexa, há um a incongruência entre as respostas racionais e pré- racionais, pois as nossas respostas racionais são variáveis e lentas, enquanto que nossas respostas em ocionais estão pré- ativadas e são m uito rápidas. O resultado dessas duas vias neurais diferentes afetaria o nosso relacionam ento com o am biente ao criar um a tensão entre um a resposta prim itiva, m uito rápida e em ocional, e um a via m ais lenta, m as m ais com plexa e racional. Em resum o, do ponto de vista adaptativo, é m elhor sentir um m edo antecipatório do que ser ferido ou atacado14.
Nosso entendim ento é de que indivíduos susceptíveis ficam doentes após um a experiência
Muitos efeitos da ativação do eixo HHA são surpreendentes: por que o decréscim o de respostas im unes e inflam atórias seria útil em situações onde é presum ível um a agressão? Argum enta- se que m uitos efeitos do eixo HHA não foram desenvolvidos para proteger o organism o contra am eaças externas, m as sim para proteger dos prej uízos de outros aspectos da reação ao estresse10. O efeito do aum ento de glucocorticóide parece m ais relacionado à proteção com relação às respostas
norm ais ao estresse, protegendo o corpo contra o efeito do m esm o29.
Em am bientes perigosos, o corpo aj usta o lim iar de ansiedade para baixo, para aum entar o nível de proteção. Nesse28 propõe que devem os avaliar tais reações pela perspectiva da distinção entre defesa e defeito. Muitas das razões que levam os indivíduos aos m édicos seriam as defesas, com o tosse, febre, vôm itos, dor ou ansiedade excessiva. Se o organism o desenvolveu essas defesas para proteção, por que em determ inadas ocasiões elas se apresentam de form a excessiva? A regulação dessas defesas estaria dentro de um "princípio do detector de fum aça": os m ecanism os de defesa estariam aj ustados para serem ativados a qualquer sinal de am eaça. Nesse acrescenta: "m uitos sofrim entos hum anos são desnecessários em circunstâncias específicas".
Os estudos de im agem em pacientes com TEPT m ostram resultados consistentes com a dim inuição do volum e do hipocam po30. Esse achado pode estar relacionado, ao m enos em parte, à
hiperatividade do sistem a HHA3 1 , 3 2.
I nteração gene/ am biente
As pesquisas acerca da interação gene/ am biente na origem das doenças m entais ganham força a partir da observação de que fatores am bientais específicos aum entam o risco para o
desenvolvim ento de doenças m entais ( por exem plo, situações com o estresse m aterno, m aus tratos em crianças, eventos estressantes de vida envolvendo perda ou am eaça33) . É im portante lem brar que esses fatores são considerados adj uvantes, isto é, contribuem para o surgim ento de um a patologia m ental; entretanto, apenas a exposição a essas situações am bientais não
necessariam ente produzirá um transtorno m ental33.
A hipótese de m ediação genética baseia- se nas diferenças entre os indivíduos a partir da seqüência de nucleotídeos do DNA, o que traria diferenças entre a sua resiliência ou vulnerabilidade aos fatores am bientais. Em um estudo recente acerca do ciclo da violência, Caspi et al. pesquisaram o polim orfism o funcional da região prom otora de gene que codifica a m onoam inoxidase A (MAO- A)34. Os autores observaram que crianças vítim as de m aus tratos na infância apresentavam um a
variante do gene que produz a MAO-A, a qual confere baixos níveis de expressão de MAO- A, e que essas m esm as crianças tam bém desenvolveram m ais freqüentem ente distúrbios de conduta, transtorno de personalidade anti- social e crim es violentos na idade adulta.
Em outro estudo do m esm o grupo35, observou- se que os indivíduos portadores de pelo m enos um a cópia do alelo curto localizado na região prom otora do gene que codifica o transportador de
serotonina apresentavam m aior prevalência de quadros depressivos após a exposição a eventos estressantes no decorrer de suas vidas. Observou- se tam bém que o tal alelo curto está associado com um a baixa produção ( baixa eficiência de transcrição) do transportador da serotonina.
tornaram-se evidentes aos 50 anos. I sso explicaria as diferenças fenotípicas obtornaram-servadas em gêm eos idênticos em seu genótipo, provavelm ente por influência de fatores externos ou at é m esm o internos na m odulação de inform ações genéticas. Tais estudos têm com o seu foco principal o entendim ento de m odificações epigenéticas que estariam relacionadas ao aparecim ento de tum ores, já sendo
dem onstrado que fatores am bientais estão diretam ente associados com fenótipos dependentes de m odificações epigenéticas, com o no caso da hiperm etilação de ilhas de CpG ( citosina- guanina, p representando fosfato) dos genes supressores de tum or na m ucosa oral de fum antes ( a
hiperm etilação estando associada à inativação)37. A questão que se coloca é a form a com o esse fenôm eno possa estar envolvido na produção da sintom atologia do TEPT.
Entre os fatores de risco para o desenvolvim ento de doenças m entais m ais estudados, destaca- se o estresse precoce. A exposição repetida a estressores na infância tem efeitos na resposta
neurobiológica ao estresse que persiste durante a vida do indivíduo, podendo afetar de form a negativa a neurobiologia e o desenvolvim ento cerebral38. Weaver et al.3 9 , 4 0 observaram que os filhotes de ratos que receberam m elhores cuidados m aternais desenvolvem um a m aior capacidade de reação com portam ental e biológica ao estresse. Esses cuidados m aternos provocam
m odificações na program ação epigenética desses filhotes, que levam a um a m aior eficiência na produção de receptores glicocorticóides (GR), e por conseqüência um m aior núm ero destes receptores no hipocam po. As alterações observadas entre os grupos de diferentes cuidados m aternos apontam para um padrão de hiperm etilação naqueles ratos que receberam m enores cuidados. Esse padrão tende a se m anter durante a vida adulta, sinalizando para um possível m ecanism o m olecular, no qual o cuidado m aterno pode program ar a função e transcrição do GR e a vulnerabilidade ao estresse no decorrer da vida.
Em outro estudo, evidencia- se que m odificações de com portam ento ocorridas por alterações dos cuidados m aternos são transm itidas entre as gerações: quando realizados estudos de cuidados m aternos cruzados, os descendentes tendem a herdar o com portam ento de sua cuidadora e não de sua m ãe biológica. Essa transm issão intergeracional do com portam ento m aterno pode ser a base de m udanças adaptativas no eixo HHA41. O estresse gestacional pode tam bém alterar diretam ente o cuidado m aterno a partir dos sistem as neuroendócrinos que regulam esse com portam ento (especialm ente os receptores de oxitocina) , e as adversidades am bientais podem ser transm itidas entre as gerações por m ecanism o não-genôm ico envolvendo cuidados m aternos42.
Yehuda et al. observaram43 que gestantes que apresentaram TEPT em resposta aos ataques de 11 de setem bro de 2001 apresentavam níveis de cortisol m ais baixos quando com paradas às
gestantes que não desenvolveram o TEPT, sendo essas m udanças m ais evidentes durante o terceiro trim estre. Os efeitos da redução do cortisol em m ães com TEPT podem ser observados m uito precocem ente em seus descendentes e dem onstra a relevância das contribuições intra- útero para um risco biológico presum ido para o TEPT. A redução de cortisol m aterno durante a gestação tam bém está associada a alterações de com portam ento dos recém- nascidos, com o: o aum ento de desconforto de seus bebês em resposta a estím ulos novos44.
Estudo realizado com os descendentes de vítim as do holocausto que apresentavam TEPT aponta para um a possibilidade de que a vulnerabilidade ao TEPT sej a transm itida entre as gerações. O TEPT m aterno m ostrou- se com o um fator preditivo m ais forte para a presença de TEPT nos
descendentes, o que poderia indicar que os efeitos intra- útero teriam um papel im portante, assim com o a presença de alterações de relacionam ento e cuidado m aternos. Não se pode esquecer que pais doentes tenderiam a transm itir suas vivências aos filhos, especialm ente através da negligência no cuidado m aterno aos recém - nascidos45. É possível que as diferenças no com portam ento
O estresse precoce é tido com o um fat or de hiperatividade e hipersensibilidade predom inantem ente do eixo hipotálam o- hipofisário (e outros sistem as neurotransm issores) , que resulta em um a
resposta aum entada ao estresse, tanto do ponto de vist a endócrino com o autonôm ico e
com portam ental. Com a exposição repetida a estressores, essa vulnerabilidade pode resultar em sintom as de depressão e ansiedade46. Os efeitos do estresse precoce provocam irregularidade do eixo HHA de longa duração, com hiperativação do horm ônio liberador de corticotrofina (CRH) e dos sistem as noradrenérgicos, redução do volum e do hipocam po e déficits na fixação da m em ória declarativa e de aprendizado38.
Genética do TEPT
A predisposição genética é um fator de risco ao desenvolvim ento do TEPT. Estudos fam iliares e com gêm eos indicam um aum ento do risco em at é cinco vezes para desencadear o transtorno em parentes de prim eiro grau47. O risco de surgim ento de TEPT é tam bém duas vezes m aior entre pessoas com história fam iliar de depressão ou com transtorno de ansiedade48.
Estudos com gêm eos tam bém dem onstraram que a concordância da presença de TEPT entre gêm eos subm etidos a um traum a é m aior entre os m onozigóticos quando com parados aos dizigóticos, reforçando a presença do fator genético na susceptibilidade ao desenvolvim ento do quadro psicopatológico49.
Estudos de associação alélica buscam identificar um a associação entre um a variante genética ( polim orfism o) e a expressão fenotípica. A presença de um polim orfism o em um gene candidato num grupo de indivíduos apresentando o transtorno é com parada com um grupo-controle de indivíduos saudáveis. Um polim orfism o de um único nucleotídeo (single nucleotide polym orphism -SNP) é um a pequena m udança no DNA que não apresenta efeitos visíveis, m as pode afetar a vulnerabilidade. Um polim orfism o funcional pode alterar a expressão genética e/ ou a função protéica.
Sistem a serotoninérgico
Um a questão ainda longe de ser resolvida seriam quais os genes que predisporiam ao desenvolvim ento do TEPT. A literatura sugere a existência de um envolvim ento do sistem a serotoninérgico, indicando que o risco de depressão após a experiência traum ática é elevado em certos grupos, assim com o dim inuído em outros50, porém o conhecim ento acerca de quais genes que exacerbam ou protegem essa suscetibilidade é ainda pequeno.
Em relação ao polim orfism o do gene transportador de serotonina, sabe- se que o alelo curto ( s) no 5HTTLPR ( polim orfism o do gene transportador de serotonina) está associado com um a m enor eficiência de transcrição, quando com parado com o alelo longo (l)51.
Esta não seria a causa do desenvolvim ento dos quadros psiquiátricos, m as poderia levar a um a m oderação m enos eficaz da resposta ao estresse. Murphy et al.52 encontraram que ratos com esse alelo curto ( s) têm um a resposta exagerada do eixo hipotálam o- hipofisário- adrenal ao estresse. Bennett et al.53 descobriram que m acacos rhesus, portadores desse alelo curto, têm um a função serotoninérgica dim inuída, quando com parados aos m acacos portadores do m esm o alelo, m as que foram criados em am bientes não- estressantes. Estudos de neuroim agem em hum anos sugerem que a resposta ao estresse é m ediada por variação no 5HTTLPR. I ndivíduos com o alelo curto desse polim orfism o ( hom ozigotos e heterozigotos) têm um a atividade neuronal dim inuída na am ídala em situações de am eaça, quando com parados a indivíduos portadores da variante "l"54. Em estudo m ais recente, Lee et al.55 constataram que indivíduos com TEPT apresentavam genótipo s/ s m ais freqüentem ente do que controles saudáveis, porém esse resultado pode ser um viés de
traum áticos e, portanto, poderiam ser tam bém indivíduos vulneráveis.
Outros trabalhos com neuroim agem tam bém encontraram um a m aior ativação da am ídala em resposta a estím ulos de m edo naqueles pacientes que apresentam genótipo s/ s e s/ l quando com parados a aqueles com genótipo l/ l56.
Há evidências de redução de substância cinzenta em regiões lím bicas naqueles indivíduos
carregadores do alelo curto, e tais m odificações estruturais apresentam m odificações funcionais na percepção e processam ento de estím ulos de m edo57.
Com o conclusão, podem os dizer que variantes do gene transportador de serotonina parecem estar envolvidas no grau de resposta a eventos estressantes.
Sistem a dopam inérgico
O sistem a dopam inérgico está associado com os com portam entos de prazer/ aversão ( sistem a de recom pensa cerebral) e é subdividido em cinco traj etos/ vias no cérebro ( m esolím bico,
m esocortical, nigro- estriatal, túbero- infundibular e retinal) . Além disso, cinco subtipos de receptores dopam inérgicos são distribuídos em diferentes com binações nos subtipos de traj etos dopam inérgicos. Entre os genes que codificam proteínas relacionadas ao sistem a dopam inérgico, o receptor de dopam ina subtipo 2 ( DRD2) e o transportador da dopam ina ( DAT1) são os m ais
im portantes no m om ento.
Com m ings et al. observaram que a presença do alelo A1 ( um a ou duas cópias) do DRD2 estaria relacionada à m aior susceptibilidade ao desenvolvim ento de TEPT58. Além disso, baseando- se em evidências anteriores de que o abuso de substâncias em pacientes com TEPT é m aior do que na população geral, Com m ings et al.58 investigaram a presença de alelos A1 e A2 do DRD2 em veteranos de guerra do Vietnã com TEPT e abuso de álcool. Encontraram um a freqüência m aior do alelo A1 nos indivíduos com TEPT em com paração aos indivíduos- controle, ocorrendo tam bém essa m aior freqüência nos indivíduos bebedores abusivos dessa população. Os bebedores não- abusivos e os indivíduos- controle não carregavam esse genótipo. Com base na associação alélica do DRD2, os 35 pacientes desse estudo com alelo A1 ( um a ou duas cópias) consum iram duas vezes m ais álcool do que os pacientes hom ozigotos para A2 ( A2A2) , levando à conclusão de que o alelo A1 do DRD2 estava associado ao TEPT e à presença de abuso de álcool. Os pacientes com TEPT que carregavam o alelo A1+ ( um a ou duas cópias de A1) consum iam m ais álcool do que os que carregavam apenas A2 ( A2A2) .
Estudos in vitro dem onstraram que os indivíduos com alelo A1+ no DRD2 apresentam um a redução significativa dos receptores de dopam ina em com paração aos que possuem ausência do alelo A1 (isto é, apenas A2) . Estudos in vivo ( PET scan) dem onstram que indivíduos saudáveis carregadores do alelo A1+ apresentam significante redução na densidade de receptores de dopam ina quando com parados aos indivíduos não- carregadores desse alelo ( D2R2A2)59. Em virtude da im portância da densidade dos receptores para a atividade dopam inérgica, esses achados sugerem que a presença do gene D2R2 A1 pode produzir diferentes m edidas nos com portam entos que estariam associados à atividade dopam inérgica.
Apesar dos resultados m encionados, há ainda controvérsias quanto a essa associação: estudo realizado por Gelernter et al.60não confirm a esses dados.
dopam ina. Acredita- se que haja um a upregulation dos receptores de dopam ina D2 com o conseqüência à redução dessa liberação, o que atuaria na m elhora da ligação da dopam ina naqueles pacientes com baixas densidades de receptores62. O m esm o autor observa que o DRD2 está associado a um a psicopatologia m ais severa em indivíduos com TEPT62.
Segm an63 encontrou um a a associação evidente entre o alelo 9 do polim orfism o do tipo variável de repetições ( da sigla inglesa VNTR, variable num ber of tandem repeats) do DAT1 e pacientes
portadores de TEPT crônico.
Sistem a receptor glicocorticóide
A m aior sensibilidade ao glicocorticóide parece ser um a característica com um encontrada em pacientes com TEPT. Dois polim orfism os com uns no receptor glicocorticóide (N363S e BclI ) parecem confirm ar essas observações iniciais.
Com o os receptores corticosteróides funcionam com o reguladores de transcrição, o prim eiro passo que leva ao seu efeito no com portam ento adaptativo envolve a expressão alterada dos genes64. Os receptores de corticosteróides cerebrais têm im portante papel na reatividade e adaptação ao estresse. O balanço entre os GR e os receptores m ineralocorticóides ( MR) m edia os eventos no hipocam po e parece ser necessário para a m anutenção da hom eostase e proteção do cérebro contra os transtornos m entais associados ao estresse.
Em estudo realizado com ratos selecionados de acordo com a latência de ataque, Veenem a65 observa que os anim ais que não apresentavam com portam ento agressivo diante de um a am eaça m ostraram um decréscim o na expressão do RNA m ensageiro ( RNAm ) dos receptores
m ineralocorticóides, enquanto que derrotas sucessivas provocaram m udanças súbitas na expressão do RNAm de am bos os receptores ( GR e MR, utilizando fragm entos de éxon 2 de am bos os
receptores obtidos de tecido cerebral) , resultando num a redução significativa da relação MR/ GR no hipocam po. Os autores dem onstram que a hiperatividade do cortisol induzida pelo estresse estava presente apenas nos ratos não-agressivos, portanto naqueles que apresentavam reações de
esquiva ou im obilidade. Talvez possa haver aí um a hipótese acerca do fat or preditivo das respostas de im obilidade no surgim ento do TEPT, com o m encionado anteriorm ente.
Fator neurotrófico cerebral
Diferentem ente dos processos em que a exposição a estím ulos repetidos induz a processam ento de inform ações com o obj etivo de obter um a resposta adequada, a psicopatologia do TEPT produz um a vulnerabilidade paradoxal após exposição a eventos traum áticos. Dentre os m ecanism os neurobiológicos envolvidos nesse transtorno, presum e-se que ocorram m udanças na eficácia da plasticidade neuronal em regiões do cérebro que com prom etem a habilidade de responder adequadam ente ao estresse66.
O fator neurotrófico cerebral ( brain- derived neurotrophic factor - BDNF) é um m em bro da fam ília de neurotrofinas associadas a fatores de crescim ento que inclui a proliferação neuronal e
diferenciação durante o desenvolvim ento, contribui para as funções de sobrevivência e plasticidade dos neurônios no cérebro adulto e vem sendo associado aos m ecanism os neurobiológicos
subj acentes às m anifestações clínicas do TEPT, especialm ente aquelas relacionadas à plasticidade neuronal. Esse efeito pode ser parcialm ente relacionado à secreção de glicocorticóide e poderia ser responsável pela atrofia do hipocam po, fenôm eno observado no estresse precoce38.
com portam entais ao estresse. A exposição ao estresse físico, com o a im obilização, dim inui a expressão do BDNF no hipocam po, e esse efeito é hipoteticam ente associado pelos autores à atrofia do hipocam po observada em indivíduos com TEPT. Apesar de o exato m ecanism o dessa redução da atividade do BDNF não ser conhecido, acredita- se que o cortisol possa estar envolvido nessa resposta67.
Em estudo realizado com anim ais, há evidências de que com portam ento ansioso após exposição ao estresse está acom panhado de níveis elevados de cortisol e redução de BDNF RNAm , o que poderia estar associado à psicopatologia observada em exposição crônica a estresse, especialm ente no hipocam po. As m udanças na plasticidade neuronal e função sináptica poderiam m ediar as m anifestações clínicas do TEPT66. No entanto, tais resultados são divergentes em outro estudo, onde houve aum ento dos níveis de fatores neurotróficos ( BDNF e NGF ou nerve growt h fact or) no hipocam po68.
Estudos avaliando a presença de variantes genéticas do BDNF entre pacientes com TEPT em com paração a controles não dem onstraram evidências de alterações consistentes acerca do papel dessas variantes com o TEPT69.
Algum as propostas
A partir de um a perspectiva evolutiva, pensam os que possa existir um a disfunção da resposta inata ao estresse, luta e fuga, na gênese do TEPT. Essa disfunção parece decorrer de um a incapacidade de o indivíduo retornar ao seu estado de hom eostase anterior ao traum a, sej a por condições adquiridas em m om entos precoces de seu desenvolvim ento, sej a por condições am bientais de exposição a um estresse contínuo, ou ainda à presença de condições de susceptibilidade associadas a fatores genéticos que, em interação com os fatores am bientais, provocam o surgim ento dos sintom as.
Algum as das funções adquiridas para a sobrevivência da espécie deveriam propiciar ao indivíduo a consolidação da m em ória de um evento traum ático com evidentes efeitos protetores na prevenção de um risco à sua vida. Entretanto, não é isso que ocorre no caso do TEPT. A revivescência, por exem plo, torna- se um fator de fixação que m antém o indivíduo aprisionado à sua experiência traum ática, com um a m anutenção da resposta de hiperatividade do sistem a noradrenérgico. Esta, cuja função adaptativa seria a de propiciar ao indivíduo condições de reagir rapidam ente diante de um agressor, contribui para um a perpetuação da m em ória na psicopatologia do TEPT e, ainda, para um a perm anência em um estado de hipervigilância, que levam ao evidente sofrim ento. Prisioneiro de sua vivência traum ática, o indivíduo se vê incapaz de dar novos significados ao am biente (am biente seguro, por exem plo) e, assim , adoece.
Do ponto de vista evolutivo, as reações de evitação são m ais freqüentes em m ulheres, e tal resposta está associada a um a m aior m orbidade do TEPT, cuj a prevalência é m aior em m ulheres.
A genética interfere com um a m aior sensibilidade ou, ao contrário, um a m aior resiliência para o surgim ento do TEPT após a vivência traum ática. O peso disso, contudo, é relativo, com o um fator de risco. Certos indivíduos teriam um a m aior susceptibilidade, em decorrência de disfunções do sistem a dopam inérgico e/ ou serotoninérgico e da transcrição de receptores de glicocorticóide -todos estes sistem as têm relações recíprocas, influenciando um ao outro. Outros genes tam bém devem estar presentes nessa equação, inibindo ou estim ulando processos ligados à form ação de m em órias declarativas, extinção de com portam ento, ativação glutam atérgica e/ ou noradrenérgica.
Fatores atuais no m om ento em que o evento traum ático acontece podem tam bém levar ao aparecim ento do TEPT: indivíduos que já se apresentavam sobrecarregados, com um a m aior exigência do seu sistem a de estresse, teriam um a m enor reserva orgânica para enfrentar o perigo e voltar à hom eostase após este. Ainda aqui, certos indivíduos podem se expor m ais a condições de perigo e estresse, por razões genéticas, am bientais e pela interação destas.
A proposta para a pesquisa dos fatores de risco para o desenvolvim ento do TEPT deve ser pensada do ponto de vista fatorial, onde as som atórias de fatores aum entam o risco, dentro de um a visão epidem iológica, sim ilarm ente ao que é feito para o cálculo de risco para o desenvolvim ento de doenças cardiovasculares: fatores hereditários, hipertensão arterial, sedentarism o, ansiedade, diabetes m elito, etc., passam a ser m ais significativos quando estão associados.
A pesquisa de genes candidatos no TEPT deve levar em consideração todos os sistem as associados aos processos de respostas ao estresse: eixo HHA e sistem a nervoso sim pático, m ecanism os de aprendizado, form ação de m em órias declarativas, de extinção e esquecim ento, da neurogênese e da apoptose cerebral, que envolve vários sistem as de neurotransm issores, neuropeptídeos e neuro- horm ônios. A pesquisa genética deve tam bém ter um foco na epigenética, pela própria natureza do TEPT.
Esse quadro torna claro que não podem os ter um a visão reducionista e causal na pesquisa dos m ecanism os de susceptibilidade e resiliência ao desenvolvim ento de sintom as de doença após a exposição à violência extrem a. Devem os pensar em um organism o determ inado geneticam ente, em que o am biente faz parte do m esm o, na sua form ação e na sua própria caracterização.
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Correspondência Nina Valente
Rua Alm irante Pereira Guim arães, 298, Pacaem bu CEP 01250- 000, São Paulo, SP
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Recebido em 11/ 05/ 2007. Aceito em 18/ 07/ 2007.
