Falta de associação entre o polimorfismo genético do FTO, AKT1 e AKTIP e o sobrepeso e a obesidade infantis.

(1)

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Lack

of

association

between

genetic

polymorphism

of

FTO

_,

AKT1

_and

AKTIP

_in

_childhood

_overweight

and

obesity

夽

Patrícia

de

Araújo

Pereira

a,1

,

António

Marcos

Alvim-Soares

Jr.

a,∗,1

,

Valéria

Cristina

Sandrim

d

_,

_Carla

_Márcia

_Moreira

_Lanna

c

_,

Débora

Cristine

Souza-Costa

b

_,

_Vanessa

_de

_Almeida

_Belo

b

_,

_Jonas

_Jardim

_de

_Paula

a

_,

José

Eduardo

Tanus-Santos

b

_,

_Marco

_Aurélio

_Romano-Silva

a

e

Débora

Marques

de

Miranda

a

a_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_INCT_de_Medicina_Molecular,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

b_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto_(FMRP),_Departamento_de_{Farmacologia,}_Ribeirão

Preto,SP,Brasil

c_Universidade_Federal_de_Juiz_de_Fora_(UFJF),_Instituto_de_Ciências_Biológicas,_Departamento_de_Fisiologia,_Juiz_de_Fora,_MG,

Brasil

d_Universidade_Estadual_Paulista_(Unesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil

Recebidoem15dejulhode2015;aceitoem15dedezembrode2015

KEYWORDS

Single-nucleotide polymorphisms; Childhoodobesity; Fatmassandobesity associated;

Gene;

AKT1;

AKTIP

Abstract

Objective: Obesity isa chronicdisease caused by both environmental andgenetic factors. Epidemiologicalstudieshavedocumentedthatincreasedenergyintakeandsedentarylifestyle, aswellasageneticcontribution,areforcesbehindtheobesityepidemic.Knowledgeaboutthe interactionbetweengeneticandenvironmentalcomponentscanfacilitatethechoiceofthe mosteffectiveandspecificmeasuresforthepreventionofobesity.Theaimofthisstudywas toassesstheassociationbetweentheFTO,AKT1,andAKTIPgenesandchildhoodobesityand insulinresistance.

Methods: Thiswasacase---controlstudyinwhichSNPsintheFTO(rs99396096),AKT1,andAKTIP genesweregenotypedingroupsofcontrolsandobese/overweightchildren.Thestudyincluded 195obese/overweightchildrenand153controlsubjects.

Results: Asexpected,theobese/overweightgroupsubjectshadhigherbodymassindex,higher fasting glucose,HOMA-IRindex,totalcholesterol,low-densitylipoprotein,andtriglycerides. However,nosignificantdifferenceswereobservedingenespolymorphismsgenotypeorallele frequencies.

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.12.007 夽

Comocitaresteartigo:PereiraPA,Alvim-SoaresAM,SandrimVC,LannaCM,Souza-CostaDC,BeloVA,etal.Lackofassociationbetween geneticpolymorphismofFTO,AKT1andAKTIPinchildhoodoverweightandobesity.JPediatr(RioJ).2016;92:521---7.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:antonioalvimjr@gmail.com(A.M.Alvim-SoaresJr.). 1 _Ambos_os_autores_{contribuíram}_igualmente_para_este_manuscrito.

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Conclusion: ThepresentresultssuggestthatAKT1,FTO,andAKTIPpolymorphismswerenot associated withobesity/overweightinBrazilianschildren.Future studiesonthegeneticsof obesityinBrazilianchildrenandtheirenvironmentinteractionsareneeded.

PALAVRAS-CHAVE

Polimorfismosde nucleotídeoúnico; Obesidadeinfantil; Massadegordurae obesidadeassociadas; Gene;

AKT1;

AKTIP

Faltadeassociac¸ãoentreopolimorfismogenéticodoFTO_,AKT1_eAKTIP

eosobrepesoeaobesidadeinfantis

Resumo

Objetivo: Aobesidadeéumadoençacrônicasustentadaporfatoresambientaisegenéticos. Estudos epidemiológicos documentaram quemaioringestão deenergia e um estilo devida sedentário,bemcomoacontribuiçãogenética,sãoforçasportrásdaepidemiadeobesidade. Oconhecimentosobreainteraçãoentreoscomponentesgenéticoseambientaispodefacilitar aescolhadasmedidasmaisefetivaseespecíficasparaaprevençãodaobesidade.Oobjetivo desteestudofoiavaliararelaçãoentreosgenesassociadoàmassadegorduraeàobesidade (FTO),homólogo1dooncogeneviralv-aktdetimomamurino(AKT1)edeligaçãoAKT1(AKTIP) eaobesidadeinfantilearesistênciaàinsulina.

Métodos: Estudodecaso-controlenoqualospolimorfismosdenucleotídeosimples(SNPs)nos genesFTO(rs99396096),AKT1eAKTIPforamgenotipadosemgruposdecontroleedecrianc¸as obesas/acimadopeso.Foramrecrutadas195crianc¸asobesas/acimadopesoe153indivíduos controle.

Resultados: Comoesperado,osindivíduosdogrupoobeso/acimadopesoapresentarammaior índicedemassacorporal,maiorglicemiadejejum,índicedomodelodeavaliac¸ãode homeos-tase(HOMA-IR),colesteroltotal,lipoproteínadebaixadensidadeetriglicerídeos.Contudo,não encontramosdiferenc¸assignificativasnogenótipodepolimorfismosgênicosounasfrequências alélicas.

Conclusão: NossosresultadossugeremqueospolimorfismosAKT1,FTOeAKTIPnãoestavam associadosàobesidade/sobrepesoemcriançasbrasileiras.Sãonecessáriosestudosfuturossobre agenéticadaobesidadeemcriançasbrasileirasesuasinteraçõesambientais.

Introduc

¸ão

Aobesidade infantilé umproblema de saúdepública em todoomundo.Nasúltimasdécadas,astaxasdesobrepeso e obesidadeentre crianças aumentaram em grande parte tantonospaísesdesenvolvidosquantonosmaispobres.1_A obesidadeéresultadodefatoresambientaisqueinteragem comumhistóricopoligênico.Aherdabilidadevariade40% a70%.2_Uma_análise_de_{metarregressão}_atual_mostrou_que aherdabilidadeeramaioremcriançasdoqueemadultos.3 Estudosdelongoprazomostraramqueaobesidadeinfantil levaao agrupamento de componentesda síndrome meta-bólica(SM),4_que_inclui_obesidade_abdominal,_{dislipidemia,} resistênciaàinsulina,diabetestipoIIehipertensão.5_É_bem sabidoque criançasacimadopeso e obesastêmumrisco maiordesetornarobesasnavidaadulta.6

Osestudosdeassociac¸ãogenômica ampla(GWAS) iden-tificaram que o gene associado à massa de gordura e à obesidade(FTO)estáassociado àadiposidadehumana.7_O geneFTOestárelacionadoaoriscodeobesidade, principal-menteoSNPrs9939609,queposteriormentefoiconfirmado poroutrosestudosindependentesemdiferentespopulac¸ões humanas.8---11_Devido_à_relac_¸ão_próxima_entre_a_diabetes_e_a

obesidade,outrogeneinteressanteéohomólogo1do onco-geneviralv-aktdetimomamurino(AKT1),que,acredita-se, media muitos efeitos metabólicos, mitogênicos e antia-poptóticos da insulina, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), IL-3 e outros fatores de cresci-mento e citocinas.12---14 _Ademais, _o _AKT _também_estimula a captação de glicose e a síntese de glicogênio,14 _bem como asínteseproteica.15 _Vários_estudos_{correlacionam}_a resistênciaà insulinaa comprometimentosnocaminhodo AKT e, em algumas doenças, essas alterações podem ser de origem genética. A proteína de ligação AKT1 (AKTIP

ou Ft1), localizada próximo ao FTO no mesmo locus de riscodeGWASdeobesidadenocromossomo16(16q12.2),16 parece ser outro alvo para investigac¸ão. A AKTIP, como ligante direta do AKT, modula a integrac¸ão e sinaliza caminhos.17

(3)

benefíciosclínicosdeestudosgenéticosparadoenças com-plexas comuns tem sido limitada. Mesmo assim, a busca porfatoresgenéticosenvolvidosnaobesidadeéumdesafio epodefornecer dadosextraspararespondera essa ques-tãocomplexa.Pormeiodessasobservações,desenvolvemos esteestudocomoobjetivodeinvestigaraassociação esta-tísticadepolimorfismosnosgenesFTO,AKT1eAKTIPcom obesidadeinfantilemcriançasbrasileiras.

Métodos

Dadosclínicos

Ospaise osfilhosforaminformadossobreanatureza eo objetivo deste estudo e assinaramum consentimento por escrito. Todas as crianças foram submetidas a um exame físicocompleto.Aestaturafoimedidacomum estadiôme-trodeparede,aopassoqueopesocorporalfoiobtidocom umabalançadigital. Oíndice de massacorporal (IMC) foi calculado com asmediçõesde peso e estatura de acordo com a equação IMC=peso (kg)/estatura2 _(cm). _Os _pontos

decortedoIMCadotadosforamaquelesestabelecidospela OMS.18 _Sobrepeso _e _obesidade _foram _definidos _como _um IMCsuperioradesviopadrãode+1e+2,respectivamente.19 A pressão arterial foi medida pelo menos duas vezes e a presenc¸a de hipertensão foi definida como PAS e/ou PAD acimado95◦ _percentil.20 _Nenhuma_das_crianc_¸as_estava_sob ousodemedicac¸ão.

Operfillipídicoeaglicemiaforamdeterminadosemsoro eplasma,respectivamente,comkitscomerciaisdemétodos enzimáticosderotina(LabtestDiagnóstica,S.A.,Brasil).Os níveisdeinsulinaforammedidoscomumkit(Genese Produ-tosDiagnósticos,SãoPaulo,Brasil).Aresistênciaàinsulina foicalculadapeloíndicedomodelodeavaliac¸ãode home-ostase (HOMA-IR), conforme descrito por Wallace et al.21 Atéhoje,poucosestudosdefiniramosníveisdecortepara HOMA-IR em indivíduos pré-púberese púberes. Com base nisso,oHOMA-IRfoitestadocomoumavariávelcontínuae foicontroladopelasituac¸ãodoIMCdosindivíduos.

Ocomitêdeéticalocalaprovouesteestudosobo proto-coloCAAE06400000180-7.

Pacientesacimadopesoeobesos

Nossaamostraincluiu195obesos/acimadopesocommédia de11anos(±3,9)(104meninas),IMCde26,7(±4,5).Todos foramrecrutadosdoAmbulatóriodeEndocrinologiado Ins-tituto daCrianc¸ae do Adolescente em Juiz de Forae do AmbulatóriodeEndocrinologiaPediátricodaFundac¸ão Ins-titutoMineirodeEstudoePesquisaemNefrologia(Imepen) emJuizdeForaeresidiamemáreasurbanas.22,23

Grupodecontrole

Aspessoasnogrupodecontroleforamcuidadosamente esco-lhidas dacomunidade local e consistiam em 153 pessoas magrasenormotensascommédiade11,9anos(±3,2)(91 meninas),IMC de17,9 (± 2,3).Todosforneceramum con-sentimentoinformado porescrito e o Comitê deÉtica da Universidadeaprovouosprotocolos.

Genotipagem

O DNA genômico foi isolado com o método de teor ele-vadodesal apósacoletadesangueperiféricoemtubosa vácuo.24_As_sondas_selecionadas_{corresponderam}_aos seguin-tes SNPs: FTO: rs9939609; AKTIP: rs9302648, rs7189819;

AKT1: rs2494738, rs3730358, rs10149779. Para melhorar o poder estatístico, escolhemos apenas SNPs com menor frequênciadoalelo>0,2em pessoasbrancas eiorubásna basededadosHapMap.Agenotipagemfoifeitacomproteína Creativa(PCR)emtemporealcomum7.500Real-TimePCR System(AppliedBiosystemsInc.,CA,EUA),namodalidade dediscriminac¸ão alélica.Osprotocolos dePCR foram fei-tosdeacordocomasinstruc¸õesdofabricantedoTaqMan® GenotypingMasterMix(AppliedBiosystems,CA,EUA).

Análiseestatística

As frequências alélicas, haplotípicas e genotípicas foram comparadasentregruposcomotesteX2_e_o_software

Unpha-sed(Unphased,v.3.0.13,Cambridge,ReinoUnido).25_O_teste de1.000 permutac¸ões (testeposterior) foi feito em cada testeparaestimararelevânciaglobaldetodasasanálisese validarosvaloresdeexpectativa-maximizac¸ão.Osoftware

Haploview(Haploview,v4.1,BroadInstitute,MA,EUA)foi usadoparaavaliar asmatrizesdedesequilíbrio deligação (DL)entrecadaSNPparaexaminaraestruturaemblocosdo DLeoequilíbriodeHardy-Weinberg(cortede0,05).26_Após_a correçãodeBonferroni,oníveldesignificânciafoi estabele-cidoem0,0083paraascomparaçõesdogrupodogenótipox. Ascaracterísticasclínicasdogrupodeobesos/acimadopeso foramcomparadascom aquelasdas criançase adolescen-tescontroleporanálisedevariância(Anova)unidirecional, seguidadotestedeTukeyposthoc.Paraverificaradetecção deinterações entre genes associadasa doenças humanas complexas,usamosareduçãomultifatorialda dimensiona-lidade(MDR)eareduçãomultifatorialdadimensionalidade ---testededesequilíbrio(MDR-PDT).27

Pelomenos10% dasamostrasforamregenotipadas ale-atoriamente para fins de controle de qualidade, o que minimizou erros de genotipagem.Foi obtida uma concor-dânciade100%entreosresultadosdeambosostestes.

UmaanálisesecundáriatestouseosSNPsestudadosem nossapesquisaestavamlinearmenteassociadosaoHOMA-IR eaoIMC.Usamosummodeloderegressãolinearpara tes-tararelac¸ãodecadavariávelpreditoraindependente(SNP) com cada resultado metabólico (HOMA-IR ouIMC). Várias regressõeslineares eram usadas se mais de uma variável preditoramostrasserelac¸ãocomcadaresultado.

Resultados

Seis SNPs foramgenotipados em 348 indivíduos. Todos os SNPsestavamem equilíbriodeHardy-Weinberge apresen-tarammenorfrequênciadoalelo(MAF)acimade10%,oque indicaumaboapenetrac¸ãodosalelosnapopulac¸ão.

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Tabela 1 Características demográficas dos participantes doestudo

Controle n=153(%)

Obesidade n=195(%)

Sexofeminino 91(59,47) 104(53,33)

Idade 11,9±3,2 11±3,9

IMC 17,9±2,3 26,7±4,5

PAS 105,3±12,4 118,7±15,1

PAD 65,2±9,7 73,8±9,7

Hipertensão 5(3,2) 61(31,2)

Glicose(mg/dL) 80,8±10,9 86(±8,8)

HOMA-IR 2,17±2,21 5,68±3,28

Colesteroltotal 142±43 145±35

LDL 60,5±34 84,8±35

HDL 44±9 39±10

Triglicerídeos(mg/dL) 74,3±27 88,2±41

HDL,lipoproteínadealtadensidade(mg/dL);HOMA-IR,modelo

deavaliac¸ãodahomeostase---resistênciaàinsulina;IMC,índice

demassacorporal(kg/m2_);_LDL,_{lipoproteína}_de_baixa_densidade

(mg/dL);PAS,pressão arterialsistólica(mmHg);PAD,pressão

arterialdiastólica(mmHg).

Valoresapresentadoscomomédia±DP.

Sexoehipertensãosãonúmerosdeamostras(%).

glicemia de jejum, índice de HOMA-IR, colesterol total, lipoproteínadebaixadensidadeetriglicerídeos(p=<0,01) (tabela1).

Atabela2 apresentaa distribuic¸ãodegenótipose ale-los nos grupos. Na análise de alelos, o AKT1 rs10149779 apresentou uma associac¸ão sem risco com o alelo ances-tral G (p=0,2; RC=0,70; X2₌_4,40; _gl₌₁₎ _entre _o _grupo

obeso/acimadopesoeodecontroleapósotestede1.000 permutac¸ões(testeposterior).Omesmopolimorfismo tam-bém não apresentou associac¸ão genotípica G/G (p=0,09; RC=0,61; X2₌_6,29; _gl₌₂₎ _em _comparac_¸ão _a _indivíduos

eutróficos.OgenótipoT/TparaomarcadorAKTIPrs9302648 também não apresentou associac¸ão (p=0,09; RC=1,03;

X2₌_7,15;_gl₌₂₎_após_o _teste_de_1.000 _permutac_¸ões _(teste

posterior).Nenhuma associac¸ão foiencontrada nosoutros marcadores(tabela2).

Naanálisedainteraçãoentregenespormeiodaredução multifatorial de dimensionalidade, o dendrograma apre-sentaumarelaçãoentreosparesdegenes.Otermosinergia denotaumasituaçãoemqueainteraçãobaseadaem entro-piaentredoisSNPsgeramaisinformaçõesqueacorrelação entreopar.Aopassoquearedundânciaéusadanoscasos emqueainteraçãoentredoisSNPsgeramenosinformações doqueacorrelaçãoentreospares(fig.1).

Quandoaanálisedaresistênciaàinsulinaedesses poli-morfismos foi concluída, não foi encontrada associac¸ão (dadosnãoapresentados).

Embora não tenhamos obtido um valor de p significa-tivonaanálisegenéticadoFTOrs9939609,quandoaanálise gênicafoiconcluída,foiencontradaumainterac¸ãoentreo

FTOeoAKT1rs10149779.

Atabela3apresentaoresultadodosmodelosde regres-sãolinear.Não encontramosassociac¸ão significativaentre cadaSNPeoHOMA-RIouoIMC.

AKTIP rs9302648

FT0 rs9939609

AKT1 rs10149779

Redundância Sinergismo

Figura1 Dendrogramadainteraçãogênicadepacientes obe-sosecontroles.Ascoresdalegendaincluemumespectroque representaa transição do sinergismo (preto)para redundân-cia(cinza).Observeasseguintesinterações:sinergismoentreo FTOrs9939609eoAKT1rs10149779eredundânciaentreestes eAKTIPrs9302648.

Discussão

A obesidade é uma doença clínica complexa modulada por muitos fatores genéticos e nãogenéticos, com diver-sasinteraçõesentremuitos deles.Foraminvestigadosseis SNPs não codificados dos genes AKT1, AKTIP e FTO como possíveisgenesdaobesidadeemcrianças brasileiras. Nos-sos resultados sugerem que os polimorfismos AKT1, FTO

e AKTIP nãoforam associados à obesidade/sobrepeso em criançasbrasileiras.Valeobservarofatodequeascrianças obesas/acima do peso com o alelo A do FTO rs9939609 não apresentaram risco maior de se tornar obesas nessa população.EssepolimorfismofoiassociadoaoIMCeà dia-betes tipo II em diversas populações, como finlandeses e asiáticos.28---30 _{Recentemente,} _os _estudos _de _associac_¸ão de todo o genoma em crianças brancas31 _e _chinesas32 reconheceramváriospolimorfismosdenucleotídeosimples (SNPs), incluindoo gene FTO, associadosao IMC e à obe-sidade. Embora diversas variações do gene FTO tenham sido associadas à obesidadeem populações com histórico europeu, seus efeitos em outras etnias ainda devem ser estabelecidos. Em um estudo que envolveu 478 crianças negras, não foi encontrada associação entre asvariações do gene FTO e o IMC, resultado semelhante a outros estudos com populações negras e gambianas.33 _A _mistura étnica brasileira pode ser um motivo para a inexistência deassociaçãocomumpolimorfismoassociadoàobesidade clássico.

PoucosestudoscomrelaçãoavariantesdoFTOeIMCem criançaseadolescenteslatino-americanosforampublicados atéagora.DaSilvaetal.34_relataram_uma_associac_¸ão signi-ficativaentreogenótipoA/AdoFTOrs9939609eaumento deIMCegordurasubcutâneaem348criançasbrasileiras.35 Curiosamente,emoutroestudoarespeitodecrianças brasi-leiras,oaleloFTOrs9939609Afoiassociadoaumaumento deIMC entrecrianças cominsuficiência devitaminaD, ao passoquenenhumefeitosignificativofoiencontradoentre aquelascom situação adequadade vitamina D.Esse pode serumerrodotipoI,mastambémpodesignificarqueesse problema émaiscomplexo doqueo esperadoe envolveu outrosfatoresmetabólicos.

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Tabela2 GenótipoefrequênciasdealelosdosseisSNPsmarcadosdospolimorfismosFTO/AKT1/AKTIPnasamostras

Obesidade n=195(%)

Controle n=153(%)

RC 90%Baixo

95%Alto

X2 _gl _Valor_de_p_(1.000 permutac¸ões)

AKT1

rs2494738

G/G 150(76,92) 126(82,25) 1(ref) 1,13 2 0,56

A/G 30(15,38) 18(11,76) 1,40 0,73-2,63

A/A 1(0,5) 1(0,65) 0,84 0,05-13,57

Ga ₃₃₀_(84,62) ₂₇₀_(88,24) ₁_(ref) _0,83 ₁ _0,36

A 32(8,2) 20(6,54) 1,30 0,73-2,34

rs3730358

G/G 116(59,49) 90(58,82) 1(ref) 2,31 2 0,31

A/G 54(27,69) 48(31,37) 0,87 0,54-1,40

A/A 11(5,64) 4(2,61) 2,13 0,65-6,23

Ga ₂₈₆_(73,33) ₂₂₈_(74,51) ₁_(ref) _0,15 ₁ _0,68

A 76(19,49) 56(18,3) 1,08 0,73-1,59

rs10149779

G/G 94(48,21) 55(35,95) 1(ref) 6,29 2 0,04(0,09)

G/A 73(37,44) 76(49,68) 0,56 0,35-0,89 A/A 18(9,23) 17(11,11) 0,61 0,29-1,30

Ga ₂₆₁_(37,83) ₁₈₆_(60,78) ₁_(ref) _4,40 ₁ _0,03_(0,20)

A 109(27,95) 110(35,95) 0,70 0,51-0,97

AKTIP rs9302648

T/T 76(38,97) 46(30,07) 1(ref) 7,15 2 0,02(0,09)

G/T 76(38,97) 82(53,59) 0,56 0,34-0,90 G/G 36(18,46) 21(13,73) 1,03 0,54-1,98

Ta ₂₂₈_(58,46) ₁₇₄_(56,86) ₁_(ref) _0,34 ₁ _0,55

G 148(37,95) 124(40,52) 0,91 0,66-1,24 rs7189819

C/C 67(34,36) 61(39,87) 1(ref) 0,95 2 0,61

C/T 84(43,08) 65(42,48) 1,17 0,73-1,89 T/T 34(17,44) 23(15,03) 1,34 0,71-2,53

Ca ₂₁₈_(55,9) ₁₈₇_(61,11) ₁_(ref) _1,01 ₁ _0,31

T 152(38,97) 111(36,27) 1,17 0,85-1,60

FTO

rs9939609 rs9939609

A/A 44(22,56) 34(22,22) 1(ref) 4,42 2 0,10

T/A 45(23,08) 71(46,41) 1,14 0,66-1,96 T/T 39(20,0) 46(30,07) 0,65 0,35-1,21

Aa ₁₉₃_(49,49) ₁₃₉_(45,42) ₁_(ref) _1,88 ₁ _0,16

T 183(46,92) 163(53,27) 0,80 0,59-1,09

gl:graudeliberdade;gl=1entre2alelos;gl=2entre3genótipos;RC,razãodechance;umaassociac¸ãosignificativaéindicadaem

negritoitálico(<0,05);valordepajustadopelotestedepermutac¸ão:0,2(alelo);valordepajustadopelotestedepermutac¸ão:0,09

(genotípico);valordepajustadopelotestede1.000permutac¸ões(múltiploteste---semfase).

a _Alelo_ancestral.

foi associado a maior frequência desíndrome metabólica em indivíduos americanos descendentes de negros e de europeus.36

Quandofizemos aanálisegênica (MDR),foi encontrada umainteraçãoentreoFTOrs9939609eoAKT1rs10149779. Umapossívelrazãoparaessadiferençaentrepolimorfismo único e os resultados da análise MDR pode ser devido à epistasia, definida como a interação entre dois ou mais genes ouseusprodutos proteicosdemRNA, quemodulam um fenótipo.37 _As _análises _{estatísticas} _e _os _modelos ani-maismostraramqueaepistasiaéumfenômenocomumna

obesidade.Dessemodo, osgenesdaobesidadeconferem, isoladamente,pequenosaumentosnastaxasderiscode obe-sidade.Contudo, podeminfluenciaro desenvolvimentoda obesidadepormecanismosmaiscomplexos,principalmente interac¸õesentregeneseentregeneeoambiente.38

(6)

Tabela3 Modeloderegressãolinearqueabordaascontribuic¸õesdecadaSNPparaoHOMA-IReoIMCemnossaamostra

ModelosderegressãolineardoHOMA

Variávelpreditora F p R2_ajus. _Beta_padrão _t

AKT1rs2191738HEX/FAMA/G 0,00 0,983 0,00 0,01 0,22

AKT1rs3730358HEX/FAMA/G 0,12 0,725 0,00 0,02 0,35

AKT1rs10119779HEX/FAMA/G 0,02 0,880 0,00 0,01 0,15

FTOrs9939309HEX/FAMA/T 0,00 0,971 0,00 0,00 0,03

AKTIPrs9302318HEX/FAMG/T 0,65 0,421 0,00 0,05 0,81

AKTIPrs7189819HEX/FAMC/T 0,33 0,567 0,00 0,04 0,57

ModelosderegressãolineardoIMC

Variávelpreditora F p R2_ajus. _Beta_padrão _t

AKT1rs2191738HEX/FAMA/G 0,01 0,919 0,00 0,00 0,10

AKT1rs3730358HEX/FAMA/G 0,06 0,802 0,00 −0,01 −0,25

AKT1rs10119779HEX/FAMA/G 2,23 0,137 0,00 −0,08 −1,49

FTOrs9939309HEX/FAMA/T 3,08 0,080 0,01 −0,09 1,75

AKTIPrs9302318HEX/FAMG/T 0,05 0,816 0,00 0,01 0,23

AKTIPrs7189819HEX/FAMC/T 1,38 0,240 0,00 −0,06 −1,18

Betapad.,coeficientederegressãopadronizado;HOMA,índicedomodelodeavaliac¸ãodahomeostase;IMC,índicedemassacorporal;

R2_ajus.,_R2_ajustado.

nãoconsideramos fatoresambientais,comoospadrõesde atividade física, presenc¸a de pais acima do peso/obesos, bemcomo dadosrelativosà ingestãodealimentos,o que impedeumaanálisemaisdetalhada.

A obesidade é uma doença complexa e os mecanis-mos envolvidos na interação entre genótipo e ambiente ainda precisam ser esclarecidos. Nossos dados podem lançar alguma luz para entender melhor esse problema desaúdecomplexoe relevante.Deve-se consideraroviés da publicação existente em estudos com abordagem de genescandidatos.Alémdisso,muitosestudossobrea gené-ticadaobesidadepodem apresentarumpoderestatístico inadequado, o que aumenta o risco de associações falso positivas.40

Em resumo, não encontramos evidência de associação entre polimorfismos AKT1, AKTIP e FTO com a obesi-dade e a resistênciaà insulina nestaamostrade crianças brasileiras.Sãomuitos osmotivospara osresultados con-trastantesobservadosnosestudos,incluindodiferençasno histórico genético das diferentes amostras. Considerando asassociaçõesencontradasemoutrosestudos,acreditamos queosestudosqueenvolvemumnúmeromaiordepessoas dediferentesgruposétnicosterãoelucidarafunçãodesses genescomaobesidade.Dessaforma,nossotrabalho enfa-tizaaimportânciadocuidadoaoanalisarestudosdegenes candidatosereforçaanecessidadedeestudosbem conduzi-dosparaampliarnossoentendimentodosfatoresgenéticos e ambientais envolvidos na obesidade e na resistência à insulina.

Financiamento

CoordenaçãodeAperfeiçoamentodePessoadeNível Supe-rior(Capes),FundaçãodeAmparoàPesquisadoEstadode SãoPaulo(Fapesp),ConselhoNacionaldeDesenvolvimento CientíficoeTecnológico(CNPq,573646/2008-2)eFundação

deAmparoàPesquisadoEstadodeMinasGerais(Fapemig, CBB-APQ-00075-09eCDS-BPD-00296-14).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresses.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado por CAPES, FAPESP, CNPq (FAPEMIG:CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008-2), e FAPEMIG:CDS-BPD-00296-14.

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