Triagem neonatal para imunodeficiência combinada grave no Brasil,.

(1)

JPediatr(RioJ).2016;92(4):374---380

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Neonatal

screening

for

severe

combined

immunodeficiency

in

Brazil

夽

,

夽夽

Marilia

Pyles

Patto

Kanegae

a

_,

_Lucila

_Akune

_Barreiros

a

_,

Juliana

Themudo

Lessa

Mazzucchelli

b

_,

_Sonia

_Marchezi

_Hadachi

c

_,

Laura

Maria

de

Figueiredo

Ferreira

Guilhoto

c

_,

_Ana

_Lúcia

_Acquesta

d

_,

Isabel

Rugue

Genov

b,e

,

Silvia

Maia

Holanda

f

,

Regina

Sumiko

Watanabe

Di

Gesu

g

,

Ana

Lucia

Goulart

b

_,

_Amélia

_Miyashiro

_Nunes

_dos

_Santos

b

_,

_Newton

_Bellesi

h

_,

Beatriz

Tavares

Costa-Carvalho

b

e

Antonio

Condino-Neto

a,∗

a_Departamento_de_Imunologia,_Instituto_de_Ciências_Biomédicas,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Departamento_de_Pediatria,_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Apae-SP,_São_Paulo,_SP,_Brasil

d_Hospital_Geral_de_Pirajussara,_São_Paulo,_SP,_Brasil e_Hospital_Pimentas_Bonsucesso,_Guarulhos,_SP,_Brasil f_Amparo_Maternal,_São_Paulo,_SP,_Brasil

g_Hospital_Nossa_Senhora_da_{Conceic¸ão,}_Porto_Alegre,_RS,_Brasil h_Clínica_de_Medicina_Preventiva_do_Pará_(Climep),_Belém,_PA,_Brasil

Recebidoem1dejulhode2015;aceitoem5deoutubrode2015

KEYWORDS

SCID;

Neonatalscreening; TRECs;

Tlymphocytes; Combined

immunodeficiency; Primary

immunodeficiency

Abstract

Objective: Toapply,inBrazil,theT-cellreceptorexcisioncircles(TRECs)quantification tech-niqueusingreal-timePCRinnewbornscreeningforseverecombinedimmunodeficiency(SCID) andassessthefeasibilityofimplementingitonalargescaleinBrazil.

Methods: 8715newbornbloodsampleswerecollectedonpaperfilterand,afterDNAelution, TRECswerequantifiedbyreal-timePCR.Thecutoffvaluetodeterminewhetherasamplewas abnormalwasdeterminedbyROCcurveanalysis,usingSSPS.

Results: TheconcentrationofTRECsin8682samplesrangedfrom2to2181TRECs/␮Lofblood,

withmeanandmedianof324and259TRECs/␮L,respectively.Forty-nine(0.56%)sampleswere

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.10.006

夽 _Como_citar_este_artigo:_Kanegae_MP,_Barreiros_LA,_Mazzucchelli_JT,_Hadachi_SM,_Guilhoto_LM,_Acquesta_AL,_et_al._Neonatal_screening_for

severecombinedimmunodeficiencyinBrazil.JPediatr(RioJ).2016;92:374---80.

夽夽_Este_trabalho_está_vinculado_ao_Departamento_de_Imunologia,_Instituto_de_Ciências_Biomédicas,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São

Paulo,SP,Brasil.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](A.Condino-Neto).

(2)

belowthecutoff(30TRECs/␮L)andwerereanalyzed.Four(0.05%)sampleshadabnormalresults

(between16and29TRECs/␮L).SamplesfrompatientspreviouslyidentifiedashavingSCIDor

DiGeorgesyndromewereusedtovalidatetheassayandallofthemshowedTRECsbelowthe cutoff. Preterm infantshad lowerlevels ofTRECs thanfull-term neonates. The ROCcurve showed acutoff of26TRECs/␮L,with 100%sensitivityfor detectingSCID.Using thisvalue,

retestandreferralrateswere0.43%(37samples)and0.03%(3samples),respectively. Conclusion: Thetechniqueisreliableandcanbeappliedonalargescaleafterthetrainingof technicalteamsthroughoutBrazil

PALAVRAS-CHAVE

SCID;

Triagemneonatal; TRECs;

LinfócitosT; Imunodeficiência combinada; Imunodeficiência primária

TriagemneonatalparaimunodeficiênciacombinadagravenoBrasil

Resumo

Objetivo: Aplicar no Brasil a técnica de quantificac¸ão de T-cell Receptor Excision Circles (TRECs)porPCRemtemporealparatriagemneonataldeimunodeficiênciacombinadagrave (SCID)eavaliarseépossívelfazê-laemgrandeescalaemnossopaís.

Métodos: Foramcoletadas em papel filtro 8.715 amostras desangue de recém-nascidos e, apóseluic¸ãodoDNA,osTRECsforamquantificadosporPCRemtemporeal.Ovalordecorte paradeterminarseumaamostraéanormalfoideterminadopelaanálisedecurvaROCcomo programaSSPS.

Resultados: Aconcentrac¸ãode TRECsem 8.682 amostrasanalisadas variou entre2e2.181 TRECs/␮L desangue,commédiaemediana de 324e259 TRECs/␮L, respectivamente.Das

amostras,49 (0,56%)ficaram abaixodovalor decorte (30TRECs/␮L)eforam

requantifica-das.Quatro(0,05%)mantiveramresultadosanormais(entre16e29TRECs/␮L).Amostrasde

pacientescomdiagnósticoclínicopréviodeSCIDesíndromedeDiGeorgeforamusadaspara validaroensaioetodasapresentaramconcentrac¸ãodeTRECsabaixodovalordecorte. Recém--nascidos prematurosapresentarammenoresníveis deTRECscomparadoscomosnascidosa termo.ComousodacurvaROCemnossosdados,chegamosaovalordecortede26TRECs/␮L,

comsensibilidadede100%paradetecc¸ãodeSCID.Comousodessevalor,astaxasderepetic¸ão eencaminhamentoficaramem0,43%(37amostras)e0,03%(3amostras),respectivamente. Conclusão: A técnicaéfactívelepodeser implantadaem grandeescala,apóstreinamento técnicodasequipesenvolvidas.

eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

As imunodeficiências graves combinadas (SCID, do inglês

Severe Combined Immunodeficiency) são um grupo de doençasheterogêneascaracterizadasporanomaliasgraves nodesenvolvimentoenafunçãodelinfócitosT,BeNK.São reconhecidascomo emergências pediátricas,pois levam a infecções graves e derepetição e sãofatais nosdois pri-meirosanosdevidasenãoforemdiagnosticadasetratadas corretamente.1,2

Devido à gravidade da doenc¸a e à urgência no diag-nósticoe tratamento,em 2005,pesquisadoresamericanos desenvolveramatriagemneonatal(TN)paraSCIDque con-sistenaquantificac¸ãodeTRECs(doinglês---T-CellReceptor Excision Circles) por PCR em tempo real(qRT-PCR).3,4 _Os

TRECs são pequenos pedac¸os circulares de DNA formados durante oprocessamento tímico normal,quando ocorreo rearranjodosgenesdoreceptordecélula T.Comonãose reproduzemduranteadivisãocelular,funcionamcomo mar-cadores para o número de células T naïve recentemente

emigradasdotimoequeestãodiminuídasemtodasas for-masdeSCID.5

Namaioriadoscasos,aTNéoúnicomeiodese detec-taremasSCIDantesqueasinfecc¸õesseinstalem,umavez quemaisde80%doscasosnãotêmhistóriafamiliarpositiva paraimunodeficiênciaprimária.6

Umnúmeroimportantealteradoapósodesenvolvimento datriagemneonatalfoio deincidência dadoenc¸a. Como muitas crianc¸as vão a óbito antesque o diagnóstico seja feito,estimava-seaincidênciadaSCIDem0,10/10.000.Com aexperiênciaamericana,essenúmerohojeestápróximode 0,17/10.000(1:58.000),ouseja,quaseodobro.6,7

No Brasil não existe um teste de triagem neonatal paraimunodeficiênciasprimáriasaplicadoàrotinamédica, o diagnóstico dessas patologias está muito aquém do desejado.8---10_Por_esse_motivo,_o_objetivo_deste_trabalho_foi

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376 KanegaeMPetal.

Métodos

Todasasamostrasforamcoletadasdeacordocomasnormas éticasvigentesdoComitêdeÉticaemPesquisadoICB-USP (Parecer967/CEP),foisolicitadaaassinaturadotermode consentimentolivre e esclarecido pelos paisou responsá-veispelorecém-nascido(RN).AconcentraçãodeTRECsfoi determinadaapóscoletadesanguea partirdepunção no calcanhardeRN,dentrodarotinajáexistenteparaoteste dopezinho,emcartõesdepapelfiltro903.Foramanalisadas amostrasdecriançasnascidasemtrêsserviçosde materni-dadeseAssociaçãodePaiseAmigosdosExcepcionaisemSão Paulo(Apae-SP),localizadosnaregiãometropolitanadeSão Paulo,eamostrascoletadasnaClínicadeMedicina Preven-tivadoPará(Climep).Discosde3,2mmdediâmetroforam picotadosdasamostrasempapelfiltroeforamadicionadosa umaplacadepolipropilenode96poçosondesefezo proce-dimentodeeluiçãodoDNAcomojádescritoanteriormente.3

Emtodasasplacas,alémdasamostrasdosRNs,foram usa-dosumcontrolepositivo(sanguedeadultocombaixosníveis deTRECs)eumcontrolesemalvo(umpedac¸odopapel fil-trosem amostra). A reac¸ãode qRT-PCR paraTRECs e/ou beta-actina foi feita conforme descrito.3,11 _Todos _os

rea-gentesusadosforamadquiridosdaLifeTechnologies®(Life Technologies,EUA).

Inicialmente, usou-se o valor arbitrário de corte de 30 TRECs/␮L de sangue para determinar se uma

amos-traeranormal,com basenovalorestabelecido porBaker et al. de 25 TRECs/␮L. Nos casos em que o resultado

ficouabaixodesse valor,umnovopicotedamesma amos-tra teve sua análise de TRECs repetida acompanhada da análise de beta-actina, como controle da extrac¸ão. Após a segunda análise, as amostras com valores abaixo de 30 TRECs/␮L e beta-actina acima de 8.000/␮L foram

consideradasanormais e os pacientes encaminhados para pediatra imunologista para consulta e testes confirmató-rios(hemograma e determinac¸ão donúmero delinfócitos T, B e NK). Aquelas com TRECs abaixo de 30/␮L e

beta-actina abaixo de 8.000/␮L tiveram resultado

clas-sificado como inconclusivo e nova amostra deveria ser solicitada.

A análise dos dados foi feita com estatística descri-tiva. Com a aplicação do teste de Kolmogorov-Smirnov os dados não apresentaram distribuição normal e foram entãoapresentadossegundomedianaevaloresinterquartis. A comparação das concentrações de TREC entre recém--nascidos a termo e pré-termo foi estabelecida por meio dotestedeMann-WhitneynoprogramaGraphPadPrism5.0 (GraphPadPrism,EUA).Ovalordecorteparadeterminarse umaamostraéanormalfoideterminadoporanálisedecurva ROC(áreasobacurva)comoprogramaSSPS(IBMCorp. Rele-ased 2013.IBMSPSSStatisticsparaWindows,versão22.0, NY,EUA).

Resultados

Foramcoletadasamostrasde8.715RN,3.353(38%) prove-nientesdaClimepeorestante,doshospitaislocalizadosna região metropolitanade SãoPaulo. Desse total,33 foram consideradasinadequadasdevidoàfalhanacoleta.Assim, 8.682amostrasforamanalisadasquantoàconcentrac¸ãode TRECseosvaloresobtidosnaprimeiraquantificac¸ão varia-ramde2a2.181TRECs/␮Ldesangue,commédiaemediana

de324e259TRECs/␮L,respectivamente.Deacordocomse

oprotocoloestabelecido,asamostrascomvaloresabaixodo corte(30TRECs/␮L)foramreanalisadas.Assim,49(0,56%)

amostras foram requantificadas e apenas quatro (0,05%) tiveramresultadosanormais,comTRECsentre16e29/␮L.

Dentreessasquatroamostras,umafoiprovenientedeum RNde27semanas(24TRECs/␮L),sexomasculino,quenão

pôde ser localizado para que o protocolo fosse comple-tado.OstrêsRNrestantesforamexaminadosesubmetidos àavaliaçãodonúmerodelinfócitos,cujosresultadosforam normaisem todososcasos.Nafigura1pode-seobservara distribuiçãodasamostrasdeacordocomaconcentraçãode TRECsobtidanaprimeiraanálise.

Paraverificaraeficáciadoensaio,foramanalisadase usa-dascomocontrolesamostrasdepacientescomdiagnóstico clínicopréviodeSCID(n=5)esíndromedeDiGeorge(n=2). Todas asamostrasdeSCID apresentaramvaloresdeTRECs abaixo de3TRECs/␮L e asamostras de DiGeorge tiveram

resultadosde5e24TRECs/␮L(tabela1).

1.250

1.000

750

500

Número de amostras ₂₅₀

0

0-49

250-299 500-549 750-799

1.000-1.049 1.250-1.299 1.500-1.549 1.750-1.799 2.000-2.049 TRECs/µL

Figura1 Distribuic¸ãode8.682amostrasderecém-nascidos,deacordocomaconcentrac¸ãodeTRECs/␮Ldesangue.OsTRECs

(4)

screening

for

SCID

377

Tabela1 Imunofenotipagemdelinfócitosparapacientescomdiagnósticoclínicodeimunodeficiênciasprimáriaseamostrasencaminhadasaimunologistapediátricopara avaliac¸ãoapóstriagemneonatalalterada

Pacientescomdiagnósticoclínicodeimunodeficiênciaprimária Amostrasdetriagem neonatalreanalisadas

eencaminhadas aimunologistapediátrico

Paciente1 Paciente2 Paciente3 Paciente4 Paciente5 Paciente6 Paciente7 Amostra1 Amostra2

Idade 2a5m 1a2m 5m 6m 3m 1a11m 8m 40dias 2m12d

TRECs/uL 5 24 0 0 0 2 0 21 16

Hipótesediagnóstica S.DiGeorge S.DiGeorge SCID SCID SCID(RAG1) SCID SCID -

-Linfócitostotais 2614 7682b ₆₇₈₃_(57%) ₅₆₇₆_(33%) ₆₃₆₄_(74%) ₂₇₁₀a ₅₃₈₂_(60%) ₆₄₇₁

CD3 953a ₃₇₇₃ ₃₆₁₅_(53,3%) ₃₃₂₁_(58,5%) ₃₄₅₁_(58,9%) ₃₂₉₀_(51,7%) ₅₁₀ _(24%)a _2852,5_(53%) ₄₀₅₁_(61%)

CD4 608a ₉₅₄_(12%) _461,9a _(6,8%) ₂₃₉₀_(42,1%) ₃₄₂_(5,8%)a ₁₅₉₁_(25%) _239(11,3%)a ₁₉₅₄_(36,3%) ₂₈₉₅_(44%)

CD4+CD45RA+CCR7+(naïve) 2,9a _(0,6%) _5,7_(0,24%)a _0,8_(0,052%)a ₁₂₆₀_(64,5%)

CD4+CD45RA-CCR7-(memóriaperiférica)

400,5(86,7%)b ₁₉₉₅_(83,5%)b ₁₅₁₉_(95,5%)b _216,9_(11,1%)b

CD8 289a ₂₆₇₅b_(35%) ₂₈₁₅_(41,5%)b _257,7a_(4,54%) ₂₂₂₀_(37,9%)b ₁₄₂₆_(22,4%) ₅₃_(2,5%)a _710,4_(13,2%) ₁₀₁₉_(15%)

CD8+CD45RA+CCR7+ (naïve)

2,2(0,08%)a _0,3_(0,13%)a _2,42_(0,17%)a _503,7_(70,9%)

CD8+CD45RA-CCR7-(memóriaperiférica)

2550(90,6%)b _165,4_(64,2%) ₁₁₇₆_(82,5%)b _26,8_(3,77%)

CD16+CD56+ 343 2205(32,5%)b ₁₈₆₂_(32,8%)b _2354,7_(37%)b ₁₇₁_(8,1%) _904,2_(16,8%) ₇₀₉_(11%)

CD19 1254b _441,6_(6,5%)a _22,7_(0,4%)a ₁₈₂₈_(31,2%) _4,5_(0,07%)a ₁₂₉₄_(61%) ₁₁₃₀_(21%) ₁₀₉₂_(27%)

TRECs,Tcellreceptorexcisioncircles;S.DiGeorge,síndromedeDiGeorge;SCID,severecombinedimmunodeficiency;RAG1,recombinationactivationgene1;CD,clusterofdifferentiation;

CCR7,chemokine(C-Cmotif)receptor7.

a _Abaixo_do_p10_para_crianc¸as_brasileiras.24

(5)

378 KanegaeMPetal.

2.000

1.500

1.000

500

0

30 a 36 semanas 37 a 42 semanas

TRECs/

µ

L de sangue

Figura2 Concentrac¸ãodeTRECs/␮Lpara RNprematurose

atermo.TRECsforamquantificadosporqRT-PCRemamostras desanguede239recém-nascidosprematuros(30-36semanas) eem2.177recém-nascidosatermo(37a42semanas). Recém--nascidos prematuros apresentaram concentrac¸ões de TRECs maisbaixasdoqueosnascidosatermo(237TRECs/␮Lvs.300

TRECs/␮L,respectivamente;*p<0,05,testedeMann-Whitney).

Aconcentrac¸ãodeTRECsestárepresentadaemboxplote mos-tramediana,25◦_e₇₅◦_percentis_e_mínimo_e_máximo.

PartedasamostrasprovenientesdaClimep(2.416) con-tinham dados sobre a idade gestacional: 9,9% (239) dos neonatos eram prematuros (30-36 semanas de idade ges-tacional).Issopermitiuquesecomparasseaconcentrac¸ão deTRECs entreosdoisgrupos echegou-seàconclusãode queosprematurostêmníveisdeTRECsmenoresdoqueos nascidosatermo(fig.2).

Comouso,arbitrariamente,de30TRECs/␮Lcomovalor

decorteinicial, tivemosumataxaderepetiçõesde0,56% (49amostras).Após asegundaquantificação,apenas qua-troamostrasmantiveramvaloresanormais,oqueresultou em umataxa deencaminhamentopara serviço pediátrico especializadode0,05%. AoanalisaracurvaROCpara nos-sas condições (fig. 3), chegamos ao valor de corte de 26TRECs/␮L,comáreasobacurvade1,00esensibilidade

de 100% para detecc¸ão de SCID. Com o uso desse valor, recalculamos as taxas de repetic¸ão e encaminhamento, queresultaramem0,43%(37amostras)e0,03%(3amostras), respectivamente.

Discussão

AsSCID resultamdeumagama dedefeitos molecularese osdefeitos tanto na imunidade celular como na humoral levam a apresentações clínicas similares. Na maioria dos casos,ossintomasseiniciamentreosegundoeterceiromês devidae ascomplicaçõesinfecciosassãoa característica predominantedadoença,compreponderânciadeinfecções oportunistas(porexemplo,porP.jirovecii).Ossinaisclínicos sãoinespecíficoseinclueminfecçõesdotratorespiratório, candidíasemucocutânearesistenteàterapiatópica, derma-titeeczematosaeinfecçõesbacterianaslocaisesistêmicas (otite,mastoidite,rinitepurulentae conjuntivite,doença séptica,meningite,artriteeabscessoslocais).Muitasvezes, oprimeiro sinaléareaçãoà vacinadeBCG,que podese

Curva ROC

1 - especificidade

1,0

0,8

0,6

0,4

Sensibilidade

0,2

0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Figura3 CurvaROCparavalordecortedeTRECSde26/␮L,

comáreasobacurvade1,00.

apresentarcomo umareac¸ãolocalizadaoudisseminada.12

As infecções graves e de repetição levam ao crescimento inadequado.Além disso,parasitasintracelulares (Listeria, Legionella),assimcomovírus(Epstein-Barre citomegaloví-rus),podemcausarcomplicaçõesfatais.13

NoBrasil, umestudo multicêntrico comprovou o grave problema do subdiagnóstico das SCID em nosso meio. Em 15 anos (1996 a 2010), apenas 70 casos foram diag-nosticadosem23centroscontatadosnopaís.Considerando a provável incidência de 0,17 caso de SCID para 10.000 nascidosvivos(1:58.000) eamédiade2.900.000nascidos vivos/ano de1996 a2010,esperávamos750 casosdeSCID nesseperíodo.Comosomente70foramdocumentados,mais de90%doscasospassaramsemodiagnósticoadequado.6,10

Esses números mostram claramente a dificuldade encon-trada no Brasil de se fazer o diagnóstico de SCID. Como comentadoanteriormente,ossinaisesintomassão inespe-cíficos,podemvariardeinfecc¸õescomunsnafaseneonatal àdificuldadedecrescimento.Ascrianc¸asnascidasem famí-liascomcasospréviosdeSCIDpodemserbeneficiadaspela históriapositivaetêmapossibilidadedeterodiagnóstico precocefeito.Noentanto,80%doscasosnãotêmhistória prévia6_e_o_diagnóstico_muitas_vezes_ocorre_somente_quando

asinfecc¸õesderepetic¸ãojádeixaramsequelas.

Devidoàurgêncianodiagnósticoetratamento,este tra-balhotevecomoobjetivovalidaratécnicadequantificac¸ão deTRECsporqRT-PCRparaTNdasSCIDeaplicaratécnica noBrasil.

Os resultados mostram que após se analisarem amos-trasde8.682neonatos, chegou-seaumvalordecortede 26 TRECs/␮L, o que implicou a reanálise de 0,43% das

amostras. Aacurácia datécnica foi validadapor meioda quantificac¸ãode TRECsem cincocasosdeSCID com diag-nóstico clínico prévio, cujos resultados variaram de 0 a 2 TRECs/␮L(tabela 1).O índice dereteste de0,43% está

(6)

podeserconsideradoumvaloradequado,importantepara a implantac¸ão deumteste em alta escala, o que evita a elevac¸ãodoscustoseexpectativaseestressedesnecessários nosparentes.14_A_porcentagem_de_amostras_a_serem

repeti-dasestádiretamenterelacionadaaovalordecorteusado, quevariaentre7e252TRECs/␮Lnosdiferentesestudos

fei-tosatéomomento.Issosedeveàsdiferentesmetodologias usadastanto para extrac¸ãode DNAquanto paraa reac¸ão de PCR.14 _O _valor _de _corte _encontrado _para _as _amostras

(26TRECs/␮L)estámuitopróximodovalorusadoporBaker

etal.(25TRECs/␮L),trabalhonoqualesteestudosebaseou

paravalidaratécnicaem nossolaboratório.3_É_importante

ressaltarqueessevalordecortetevesensibilidadede100% paradetecc¸ãodeSCID,mastrabalhosrecentesdescreveram que vários outros tipos de linfopenias T também pude-ramserdetectadospormeiodessametodologia:síndrome deDiGeorge,trissomiado21,ataxia-telangiectasia, trisso-mia do18, síndrome CHARGE,anomalias cardíacas, entre outras.6

O menor valor na concentrac¸ão de TRECs/␮L

encon-trado em prematuros já foi relatadoem outrostrabalhos quetambémmostramque oresultado tendeanormalizar quando a crianc¸a atinge a idade gestacional ajustada de 37semanas.7,15_Assim,_esses_resultados_são_compatíveis_com

a literaturainternacionale foramvalidados por controles positivosdadoenc¸a.

Atécnicadequantificac¸ãodeTRECsporPCRemtempo realfoiaplicadaempequena escalae,nesteestudo,teve umcusto estimadode US$4por amostra. Esse valor, ape-sarde considerarsomente custos em reagentes, podeser comparadoaocustodaTNparahiperplasiaadrenal congê-nita(HAC),calculado deacordocomoestudo pilotofeito noEstadodeGoiás,deUS$7.16 _{Considerando-se}_o_número

de nascidos vivosno Brasil em 2.013 de quase 3 milhões de crianc¸as,17 _o _custo _total _seria _de _{aproximadamente}

US$12 milhões, menor do que daTN para HAC, patologia recentemente incluída no Programa Nacional de Triagem Neonatal.18_Vale_ressaltar_que_é_necessário_acrescentar

cus-tosadicionais(buscaativaeexamesconfirmatórios)aesse valoreque,emgrandeescala,essevalortendeadiminuir. DentreaslinfopeniasTcompossibilidadedeser diagnos-ticadaspormeiodaquantificaçãodeTRECs,asSCIDsão,sem dúvida,asmaisgraves.AmaiorpartedascriançascomSCID nãoédiagnosticadaatéqueváriasinfecçõesgravesse mani-festemouqueacriançaapresentedéficitdecrescimentoe a menosquehaja históriafamiliar de SCID, odiagnóstico émuitasvezesretardadoeaschancesdecuradiminuídas. Ademais,oargumentoirrefutávelparaainclusãodasSCIDna triagemneonataléofatodequeasSCIDsãoasúnicas pato-logiaspassíveisdetriagemneonatalquepodemsercuradas pelo tratamento quandoo diagnóstico é feitode maneira precoce.19

Otransplantedecélulastroncohematopoéticas(TCTH)é curativoeestádisponívelnoBrasil.5_Quando_instituído_antes

de3,5mesesdevida,resultaemumíndicedesobrevidade 95%;apósessaidade,asobrevidaemlongoprazocaipara 60-70%eaincidênciadecomplicac¸õesinfecciosase seque-lasaumentadramaticamente.20_{Consequências}_ainda_piores

ocorremquandooTCTHéfeitocominfecc¸õesativasdurante oprocedimento:asobrevidacaipara50%,mostramaisuma vezqueodiagnósticoprecocemelhora,substancialmente, odesfecho.14,20

Aindacomrelaçãoaosaspectoseconômicos,é necessá-rioconsideraroscustosdoTCTHecomplicaçõesdecorrentes dasváriasinfecçõesaqueosportadoresdeSCIDestão sujei-tos.Váriosestudoscompararam o custodoTCTH precoce com o tardio: o tratamento precoce completo, feito até ostrêsmesesemeio(antesqueasinfecçõesseinstalem), custaatéquatrovezesmenosdoquequandofeitoapósessa idade(US$ 365.785 vs.US$ 1,43 milhão).21 _Quando

consi-deradosomenteocustodotransplante,adiferenc¸afoide US$ 120.000 contraUS$ 360.000 quando o TCTH foifeito antese após trêsmesese meio, respectivamente.22 _Esses

valores,calculadosparaosEUA,mostramograndebenefício datriagemneonatalparaSCIDemdetrimentodoselevados custosdecorrentesdodiagnósticotardioedascomplicac¸ões queesseatrasopodeacarretar.21

Quandoanalisamos os valoresdo TCTH antese depois dostrêsmesesemeiotemosumamargemdeUS$240.000 deeconomia,quandootransplanteéfeitoprecocemente. ConsiderandoocustoobtidoparaesteestudodeUS$4,seria possíveltriarcercade60milcrianças.Assim,aintrodução desteteste em alta escala praticamente se pagaria, pois aeconomiageradacomodiagnósticodeumacriançacom SCIDencaminhadaparaTCTHprecocepossibilitariacobriros custosdostestesnecessáriosparadiagnosticaroutracriança (quandoconsideradaaincidênciade0,17/10.000).

Salienta-sequeosdadoseconômicosapresentados refle-tem os custos nos EUA e é necessário que estudos de custo-benefíciosejam feitosnoBrasil e considerem o sis-temadesaúdeaquiexistente.

AimplantaçãodotestedetriagemneonatalparaSCIDé crescentenomundotodo. Váriospaísesestão incluindo a SCIDem suas rotinas detriagemneonataloutêm estudos pilotosem andamento (EUA, Canadá, Irã, Taiwan, Israel, Espanha, França, Suécia e Inglaterra).19,23 _A _{implantação}

comorotina em nossopaíspoderia melhorar significativa-mente esse trágico panoramaapresentado anteriormente semqueumanovaplataformasejarequerida.

Aaplicac¸ãodaquantificac¸ãodeTRECsna triagem neo-natalde8.682recém-nascidosresultounumvalordecorte de26 TRECs/␮L com índice de reteste semelhanteao de

estudosinternacionais.Esteestudo mostrouqueatécnica usadaé factívele podeserimplantadaemgrande escala, apóstreinamentotécnicodasequipesenvolvidas.

Financiamento

Fapesp,CNPq,BaxterBioscience.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

(7)

380 KanegaeMPetal.

Apêndice.

Material

adicional

Pode-seconsultaro materialadicional paraesteartigo na sua versão eletrônica disponível em doi:10.1016/j.jpedp.

2016.05.006.

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