Fisiologia III 02 - Fisiologia Do Sistema Endócrino - Med Resumos (Nov 2011)

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(1)Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.. FISIOLOGIA III FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (Professor Arnaldo Medeiros) O funcionamento do sistema end€crino • baseado em um mecanismo de regula‚ƒo hormonal totalmente voltado „ adapta‚ƒo do corpo ao meio ambiente, onde quer que esteja o indiv…duo. Este sistema engloba estruturas anat†micas que, interagindo diretamente com o sistema nervoso, secretam produtos qu…micos de fun‚‡es reguladoras bastante precisas. O sistema nervoso pode fornecer ao sistema end€crino informa‚‡es sobre o meio externo, enquanto que o sistema end€crino regula a resposta interna do organismo a esta informa‚ƒo. Dessa forma, o sistema end€crino, em conjunto com o sistema nervoso, atua na coordena‚ƒo e regula‚ƒo das fun‚‡es corporais. O sistema end€crino • formado por glˆndulas secretoras de horm†nios controlados por eixos hormonais. A t…tulo de informa‚ƒo, eixo hormonal constitui a sequ‰ncia de sinais inter-relacionados at• a ativa‚ƒo de uma glˆndula.. H ORM•NIOS Os horm†nios sƒo substˆncias bioqu…micas ativas que apresentam ritmos de secre‚ƒo e quantidades fisiol€gicas, com padrƒo de secre‚ƒo pulsŠtil, diurno, c…clico, dependente da presen‚a de substˆncias circulantes. Eles operam obedecendo a sistemas de controle de retroalimenta‚ƒo (mecanismo de feed back) afetando apenas as c•lulas que apresentam os seus receptores espec…ficos. Sƒo inativados pelo f…gado, que os torna mais sol‹veis para excre‚ƒo renal. Os horm†nios sƒo liberados em resposta a altera‚‡es no meio ambiente celular ou no intuito de manter regulada a concentra‚ƒo de determinadas substˆncias ou outros horm†nios. A sua secre‚ƒo • regulada por fatores qu…micos humorais, hormonais ou neurais.. TRANSPORTE HORMONAL Os horm†nios sƒo liberados no sistema circulat€rio pelas glˆndulas end€crinas. Os hormônios hidrossolúveis circulam livres, na forma nƒo-ligada „ prote…nas plasmŠticas. JŠ os hormônios lipossolúveis circulam fundamentalmente ligados a uma prote…na plasmŠtica – proteína transportadora. Esta prote…na pode ser a albumina, mas quase sempre • uma glicoprote…na da classe das globulinas, espec…fica para a classe do horm†nio: globulina transportadora de horm†nios sexuais, globulina transportadora de testosterona.. MECANISMO CELULAR DA AÇÃO HORMONAL O mecanismo de a‚ƒo celular dos horm†nios consiste, basicamente, em duas etapas: (1) reconhecimento por uma prote…na receptora (ou receptores hormonais, cuja conforma‚ƒo espacial deve ser compat…vel com a estrutura conformacional do horm†nio) localizada na membrana plasmŠtica ou no compartimento intracelular da c•lula alvo e, em seguida, (2) ativa‚ƒo ou inibi‚ƒo celular, a depender da natureza do horm†nio. Dependendo da natureza do horm†nio, temos os seguintes mecanismos de a‚ƒo:  Hormônios hidrofílicos: apresentam alto peso molecular e nƒo atravessam a membrana plasmŠtica. Por este motivo, sƒo chamados de primeiro mensageiro e participam de um mecanismo de transdu‚ƒo de sinal intracelular. Desta forma, estes horm†nios produzem, no interior da c•lula, por meio de um evento bioqu…mico coordenado, mol•culas chamadas de segundo mensageiro que realizam uma grande amplifica‚ƒo do sinal inicial. Os principais segundos mensageiros sƒo: monofosfato de adenosina c…clico (AMPc), IP3, CŠlcio, Diacilglicerol (DAG).  Hormônios hidrofóbicos: atravessam a membrana plasmŠtica e ligam-se aos receptores citos€licos ou nucleares. Estes horm†nios apresentam baixa solubilidade em Šgua e sƒo transportados no sangue por prote…nas plasmŠticas. Eles atravessam a membrana plasmŠtica e ligam-se aos receptores intracelulares. O complexo horm†nio-receptor liga-se a sequ‰ncias espec…ficas no DNA, chamadas de elementos responsivos aos hormônios que induzem uma modifica‚ƒo da expressƒo g‰nica, por ativarem/inibirem RNA polimerase e/ou a maquinaria celular de transcri‚ƒo e tradu‚ƒo do DNA. Os horm†nios esteroidais seguem este padrƒo.. EIXO H IPOT‚LAMO- HIPOFIS‚RIO-GLANDULA ENDƒCRINA O eixo hipotálamo-hipofisário-glândula endócrina • o principal eixo de regula‚ƒo hormonal do organismo humano devido „ variedade de respostas fisiol€gicas que controla. Este eixo • composto por n‹cleos hipotalˆmicos produtores e secretores de horm†nios que atuam na hip€fise, levando a estimula‚ƒo da libera‚ƒo de horm†nios que iram atuar nas diversas glˆndulas end€crinas distribu…das no organismo.. 1.

(2) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. HIPOTÁLAMO ENDÓCRINO O hipotálamo tem apenas conexões eferentes com a hipófise, sendo estas conexões geralmente associadas à síntese e secreção de hormônios. O hipotálamo endócrino é constituído por núcleos de neurônios especializados em secretar hormônios peptídicos através dos tractos hipotálamo-hipofisário e túbero-infundibular. Estes neurônios apresentam as mesmas propriedades elétricas das outras células nervosas, deflagrando potencial de ação gerado no corpo celular que trafega pelo axônio, induzindo a abertura de canais de cálcio voltagem dependente e secreção de vesículas contendo os hormônios. As secreções hipotalâmicas são hormônios estimuladores/inibidores da hipófise anterior (andenohipófise) ou hormônios que são armazenados na hipófise posterior (neurohipófise) para que, só depois, sejam secretados por esta glândula. Desta forma, podemos destacar os dois tractos que comunicam o hipotálamo endócrino e os dois lobos da hipófise da seguinte forma:  Tracto túbero-infundibular: é constituído de fibras neurossecretoras que se originam em neurônios pequenos (parvicelulares) do núcleo arqueado e áreas vizinhas do hipotálamo tuberal. Seus axônios convergem para a região hipotalâmica chamada de eminência mediana e na haste infundibular, onde vários hormônios são secretados diretamente no sistema porta-hipotálamo-hipofisário. São hormônios secretados por esta via: GRH, TSH, ACTH, etc.  Tracto hipotálamo-hipofisário: é formado por fibras que se originam nos grandes neurônios (magnocelulares) dos núcleos supra-óptico e paraventricular, e terminam na neuro-hipófise (hipófise posterior). As fibras deste tracto constituem os principais componentes estruturais da neuro-hipófise, sendo elas ricas em neuro-secreção. As células do núcleo supra-óptico produzem o hormônio anti-diurético (ADH), enquanto que as células do núcleo paraventricular produzem a ocitocina.. 2.

(3) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. Portanto, os neur†nios hipotalˆmicos que se relacionam com a neuro-hip€fise constituem o sistema magnocelular. Fazem parte deste sistema neur†nios distribu…dos nos núcleos supra-ópticos e paraventricular. Destes n‹cleos, partem ax†nios que se projetam pela haste hipofisŠria at• o lobo posterior da hip€fise onde os neurohorm†nios sƒo armazenados e liberados para a circula‚ƒo sist‰mica pela pr€pria hip€fise. JŠ os neur†nios hipotalˆmicos que se relacionam com a adenohip€fise constituem o sistema parvicelular ou túbero-infundibular. Fazem parte deste sistema neur†nios difusamente distribu…dos nos núcleos arqueados do hipotŠlamo. Um sistema vascular especializado conecta a emin‰ncia mediana „ adenohip€fise – o sistema porta hipotálamo-hipofisário, onde os horm†nios chegam em alta concentra‚ƒo antes de entrarem na circula‚ƒo sist‰mica mais dilu…dos. 1. OBS : Note que, existem duas linhas de horm†nios hipotalˆmicos:  Horm†nios produzidos pelo hipotŠlamo (GRH, TRH, etc.) que estimulam ou inibem a secre‚ƒo de horm†nios da adenohip€fise (GH, TSH, ACTH, etc.) via sistema porta-hipotŠlamo-hipofisŠrio;  Horm†nios produzidos pelo hipotŠlamo, mas secretados pela neuro-hip€fise (ADH e ocitocina). Os sistemas parvicelular e magnocelular estƒo sob influ‰ncia de vŠrias regi‡es do SNC. As afer‰ncias noradern•rgicas originam-se principalmente do bulbo e ponte; as afer‰ncias seroton•rgicas originam-se principalmente do n‹cleo da rafe do mesenc•falo, as afer‰ncias colin•rgicas originam-se do sistema l…mbico pela vias c€rticohipotalˆmica da am…gdala e do tŠlamo. A afer‰ncia dopamin•rgica origina-se do n‹cleo arqueado para a emin‰ncia mediana, de modo que a dopamina exerce controle sobre a secre‚ƒo dos horm†nios adeno-hipofisŠrios. HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS  Hormônio liberador de tirotrofina (TRH): o Fun‚‡es: Estimular a secre‚ƒo de TSH. A expressƒo dos seus receptores • estimulada estr€genos e inibida por horm†nios da tire€ide e cortic€ides. A morfina inibe sua secre‚ƒo. o A‚‡es centrais: altera padrƒo do sono; produz anorexia; libera noradrenalina e dopamina; aumenta pressƒo arterial; op‡e-se a a‚ƒo do etanol, fenobarbital, diazepam, clorpromazina sobre o tempo do sono e hipotermia. . Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH): o Fun‚‡es: estimular a secre‚ƒo de LH e FSH; a inibina inibe a libera‚ƒo do FSH; a morfina inibe sua libera‚ƒo. o Outras a‚‡es: mediador estimulante do impulso sexual.. . Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH ou GRH) o Fun‚‡es: estimula a libera‚ƒo do GH; as endorfinas, serotonina, e durante a fase do sono de ondas lentas estimulam a libera‚ƒo de GRH; • inibido pela somatostatina (horm†nio inibidor da libera‚ƒo do GH).. . Hormônio liberador da prolactina (PRH): o Fun‚‡es: Estimula a libera‚ƒo da prolactina; o TRH tamb•m • um potente estimulador da prolactina ap€s suc‚ƒo mamŠria; os fatores de inibi‚ƒo da prolactina (PIF) inibem a secre‚ƒo da prolactina.. . Hormônio liberador de corticotrofina (CRH): o Fun‚‡es: Estimula a expressƒo do gene POMC; Leva a produ‚ƒo de ACTH, MSH, beta-endorfinas; estresse, hipovolemia e dor sƒo potentes indutores de sua libera‚ƒo via Ach, serotonina e NA; no terceiro ter‚o do sono noturno, precedendo a vig…lia ocorre um pico de libera‚ƒo; sua inibi‚ƒo ocorre pelos cortic€ides.. . Ocitocina: horm†nio produzido pelo hipotŠlamo, mas sendo armazenado e secretado pela hip€fise posterior. Tem a fun‚ƒo de promover as contra‚‡es musculares uterinas durante o parto e a eje‚ƒo do leite durante a amamenta‚ƒo.. . Hormônio anti-diurético (ADH) ou vasopressina: tamb•m produzido pelo hipotŠlamo, mas secretado pela neurohip€fise, o ADH tem a fun‚ƒo de conservar a volemia (manter os l…quidos do organismo) diminuindo a excre‚ƒo de Šgua pelos rins (atua nas aquaporinas do t‹bulo contorcido distal, impedindo que a Šgua seja eliminada pelo ducto coletor), sendo secretado, principalmente, em resposta a traumas ou hipovolemia. Este horm†nio • chamado de vasopressina, pois aumenta a pressƒo sangu…nea ao induzir uma vasoconstri‚ƒo moderada sobre as arter…olas do corpo. O Šlcool (do consumo de bebidas alc€olicas) suprime a produ‚ƒo do ADH, aumentando a diurese.. 3.

(4) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. HIPÓFISE A hip€fise humana, pequena glˆndula end€crina conectada ao hipotŠlamo e situada no assoalho do III ventr…culo encefŠlico, divide-se basicamente em duas por‚‡es: a hip€fise anterior (adenohipófise) e a hip€fise posterior (neurohipófise). Hipófise anterior. Histologicamente, as c•lulas da hip€fise anterior organizam-se em cord‡es irregulares que recebem um intenso fluxo sangu…neo. Ela pode ser dividida em rela‚ƒo a resposta de suas c•lulas a determinados corantes, e portanto em 03 Šreas distintas:  Acid€filas (tirotr€ficas, gonadotr€ficas, corticotr€ficas): coram com eosina,  Bas€filas (somatotr€ficas, lactrotr€ficas): coram com eosina, hematoxilina  Crom€foba: com baixa colora‚ƒo citoplasmŠtica. As c•lulas crom€fobas sƒo c•lulas que apresentam alta secre‚ƒo hormonal, sem grandes estoques de horm†nios e pouca afinidade por corantes. . Hormônio tireóide estimulante ou tirotrofina (TSH): horm†nio glicoprote…co, formado por duas cadeias: alfa e beta. o Fun‚ƒo: Estimula a s…ntese e secre‚ƒo dos horm†nios tireoidianos – Tiroxina (T4), Triiodotironina (T3); efeito tr€fico sobre a glˆndula da tire€ide; o A inibi‚ƒo da s…ntese • feita pelos horm†nios tireoidianos e o controle hipotalˆmico negativo.. . Gonadotrofinas (LH, FSH): Horm†nio glicoprote…co, formado por duas cadeias: alfa e beta o FSH: Matura‚ƒo folicular e ovula‚ƒo, prepara‚ƒo da mama para lacta‚ƒo; Espermatog‰nese, trofismo testicular e peniano. o LH: Ovula‚ƒo, s…ntese do estradiol, e progesterona; S…ntese de testosterona. o A inibi‚ƒo • feita em feedback pelos horm†nios gonadais.. . Hormônio do crescimento: • um horm†nio prot•ico que atua primariamente estimulando a produ‚ƒo dos insulin growth factors (IGF-1), cujos receptores estƒo expressos em todos os tecidos. o Fun‚‡es do IGF-1: prolifera‚ƒo celular e est…mulo da s…ntese de colŠgeno em n…vel da placa epifisŠria €ssea – Crescimento; Aumento da capta‚ƒo de aminoŠcidos e s…ntese prot•ica – Metabolismo prot•ico; Aumento da lip€lise – Metabolismo dos lip…deos; Aumento do consumo de glicose no m‹sculo card…aco, ac‹mulo de glicog‰nio nos m‹sculos do diafragma, mas diminui‚ƒo na capta‚ƒo de glicose pelo m‹sculo esquel•tico – Metabolismo dos carboidratos.. . Prolactina: • um horm†nio prot•ico que tem importante papel no processo de lacta‚ƒo, exercendo a‚‡es fundamentais na prepara‚ƒo e manuten‚ƒo da glˆndula mamŠria para secre‚ƒo do leite. o Fun‚‡es: inibe a fun‚ƒo reprodutora por suprimir o GnRH; inibe o impulso sexual; sua secre‚ƒo • inibida pelo PIF.. . Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): • derivado de um ‹nico gene – POMC. o Fun‚‡es: estimula a s…ntese de cortisol pela adrenal; sua secre‚ƒo • controlada pelos cortic€ides; o MSH leva a estimula‚ƒo da s…ntese de melanina depositada nos fol…culos pilosos e na derme; as endorfinas t‰m papel analg•sicos, portanto nos mecanismos de percep‚ƒo dolorosa.. Hipófise posterior. A hip€fise posterior nƒo produz horm†nios, mas apenas armazena e secreta dois horm†nios produzidos por n‹cleos hipotalˆmicos: o ADH e a Ocitocina.  ADH: Produzido pelo N. supra-€ptico, promove a reabsor‚ƒo de Šgua pelos t‹bulos coletores renais.  Ocitocina: contra‚ƒo da musculatura do ‹tero, eje‚ƒo do leite durante a lacta‚ƒo.. CORRELAÇÕES CLÍNICAS Doenças hipotalâmicas: Les‡es nos n‹cleos paraventriculares, supra-€ptico, e ventromedias podem levar ao panhipopituitarismo, diabetes insipidus central, obesidade hipotalˆmica. As doen‚as hipotalˆmicas podem ser cong‰nitas, cromossomiais, neoplŠsicas. Distúrbios congênitos do hipotálamo: Sƒo as s…ndromes da linha mediana – tratos €ptico e olfativo, fibras que ligam os dois hemisf•rios cerebrais como o corpo caloso, o septo pel‹cido, comissura anterior. O mais comum •: o lábio leporino. Síndrome de Prade-Willi: ocorre uma microdele‚ƒo do cromossomo 15. A doen‚a • caracterizada por: hipotonia muscular; hiperfagia hipotalˆmica; hipogonadismo hipoganadotr€fico (criptorquidismo, micr€falo); altera‚‡es crˆnio-faciais (dolicocefalia, olhos de am‰ndoa); mƒos e p•s pquenos, retardo mental; defici‰ncia de GnRH, GH.. 4.

(5) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. Síndrome de Kallman: hŠ um dist‹rbio gen•tico ligado ao X. A doen‚a • caracterizada por: anosmia ou hiposmia; hipogonadismo hipoganadotr€fico; Indiv…duo com hŠbito eunuco: alta estatura, imberbe, microfalo, test…culos pr•puberais, voz fina; defici‰ncia da prote…na que auxilia a migra‚ƒo dos neur†nios produtores de GnRH e dos neur†nios do bulbo olfat€rio. Craniofaringeoma: • um tumor pouco comum do SNC que se caracteriza por lesƒo expansiva do crˆnio, causando um quadro de cefal•ia, v†mitos e dist‹rbios visuais. Al•m disso, pode causar: diabetes insipidus; pan-hipopituitarismo; hiperprolactatemia; d•ficit de crescimento na infˆncia, hipogonadismo no adulto, hipotiroidismo, hipoadrenalismo. A caracter…stica mais marcante • a tend‰ncia a calcifica‚ƒo e infiltra‚‡es de cristais de colesterol. A corre‚ƒo deve ser feita por cirurgia de ressec‚ƒo e/ou radioterapia. Adenoma hipofisário: • a causa mais comum de doen‚a hipofisŠria. Tais neoplasias podem se comportar como secretantes (isto •: produtores de GH, PRL, ACTH, TSH, LH e FSH) e não secretantes. A manifesta‚ƒo cl…nica causada pelo tumor depende do tamanho, do tipo histol€gico e do horm†nio que ele tende a secretar. Por exemplo: amenorr•ia e galactorr•ia nos adenomas produtores de PRL; nos tumores secretantes de GH termos gigantismo nas crian‚as e acromegalia nos adultos; S…ndrome de Cushing nos tumores produtores de ACTH; altera‚‡es metab€licas nos tumores produtores de TSH. O tumor pode causar ainda sintomas relacionados com efeito em massa: cefal•ia e defeitos de campo visual (hemianopsia bitemporal). Apoplexia hipofisária: • definida como uma hemorragia da hip€fise que evolui para necrose, levando ao panhipopituitarismo s‹bito. Os sinais sƒo: forte cefal•ia, nŠuseas e v†mitos, com queda do estado de consci‰ncia, choque refratŠrio „ reposi‚ƒo vol‰mica e hiponatremia grave. Pode ocorrer compressƒo de estruturas perihipofisŠrias (quiasma €ptico, nervos cranianos). A principal causa • o sangramento por macroadenomas com infarto tumoral. Hipopituitarismo:  Deficiência de GH: causa nanismo hipofisŠrio. Nos adultos, • assintomŠtica.  Deficiência de LH/FSH ou GnRH: hipoganadismo hipogonadotr€fico secundŠrio (hip€fise), terciŠrio (hipotŠlamo).  Crian‚as: puberdade tardia  Mulheres: amenorr•ia, atrofia mamŠria, dispaureunia, perda da libido, osteoporose  Homens: redu‚ƒo da massa muscular, perda da libido, redu‚ƒo dos pelos corporais, fraqueza, osteoporose.  Deficiência de TSH ou TRH: hipotireoidismo secundŠrio (hip€fise), terciŠrio (hipotŠlamo). Semelhante ao hipotireoidismo primŠrio.  Deficiência de ACTH ou CRH: insufici‰ncia suprarrenal secundŠria (hip€fise), terciŠria (hipotŠlamo). Anorexia, fraqueza, fadiga, hipotensƒo arterial, hipoglicemia, hiponatremia, nŠuseas, v†mitos – hipocortsolismo. Nƒo ocorre hiperpigmenta‚ƒo cutˆnea – ACTH  Diagn€stico: TC ou RNM – aumento da sela t‹rcica (sela vazia) e/ou calcifica‚‡es supraselares.  Testes de fun‚ƒo hipofisŠria:  Teste da insulina – obter glicemia e GH  Teste do GnRH – dosar LH, FSH, testosterona e estradiol  Dosar TSH e T4  Dosagem do ACTH Prolactinoma: • o tumor hipofisŠrio mais freqŽente com hiperprolactinemia. Manifesta‚‡es cl…nicas: em mulheres, amenorre…a, galactor•ia, infertilidade, perda da libido; em homens, impot‰ncia, infertilidade, hipogonadismo, galactorr•ia. Diagn€stico: dosagem da prolactina (150ng/ml), TC ou RNM. Para excluir hipotireoidismo, dosa-se TSH e T4. Acromegalia: os adenomas hipofisŠrios hipersecretores de GH correspondem a 10 – 15% dos adenomas hipofisŠrios. Na crian‚a causa gigantismo; no adulto, acromegalia. Manifesta‚‡es cl…nicas: aumento da mand…bula, nariz, lŠbios, macroglossia; aumento acrais; hiperhidrose, pele oleosa, aumento das pregas cutˆneas; hipertensƒo arterial, hipertrofia ventricular; Intolerˆncia a glicose.. 5.

(6) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. TIREƒIDE A glândula tireóide estŠ localizada na por‚ƒo superior da traqu•ia, pr€ximo do terceiro anel traqueal. A tire€ide • constitu…da por dois lobos (direito e esquerdo) unidos por um istmo. Posteriormente aos lobos da glˆndula tire€ide, encontramos quatro glˆndulas paratire€ides: duas superiores (de localiza‚ƒo mais fixa) e duas inferiores (de localiza‚ƒo menos fixa). A glˆndula recebe essa denomina‚ƒo por sua semelhan‚a a um escudo greco-romano. O suprimento arterial • realizado pelas art•rias tire€ideas superiores e inferiores. A drenagem venosa • feita pelas veias tire€ideas superior, m•dia e inferior. O nervo lar…ngeo superior se relaciona com A. tire€ide superior e o nervo lar…ngeo recorrente (responsŠvel por inervar a maioria dos m‹sculos lar…ngeos da fona‚ƒo, o que explica a rouquidƒo apresentada por pacientes com tire€ide aumentada) passa rente „ A. tire€ide inferior. As doen‚as da tir€ide afetam cerca de 750 milh‡es de pessoas em todo o mundo. A cirurgia da tire€ide • procedimento mais realizado por cirurgi‡es de cabe‚a e pesco‚o.. HISTOLOGIA DA TIREÓIDE Do ponto de vista histol€gico, dizemos que a unidade funcional da tire€ide • o folículo tireoidiano: c•lulas epiteliais cub€ides (epit•lio folicular) que envolvem um l‹men preenchido por um colóide (constitu…do por grande concentra‚ƒo de tireoglobulina - TGB). Os fol…culos ativos sƒo cil…ndricos e responsŠveis pela s…ntese dos hormônios tireoidianos. As c•lulas parafoliculares (c•lulas C) sƒo c•lulas do fol…culo tireoidiano que nƒo participam da produ‚ƒo da tireoglobulina, mas secretam calcitonina em resposta aos altos n…veis de cŠlcio ionizado no soro. 2. OBS : O col€ide, regiƒo circundada pelo epit•lio folicular da tire€ide, nada mais • que uma ampla regiƒo de armazenamento da grande glicoprote…na tireoglobulina (TGB). Cada mol•cula de tireoglobulina tem aproximadamente 140 res…duos de um ‹nico aminoŠcido: a tirosina. Este aminoŠcido • secretado pelas c•lulas foliculares adjacentes ao col€ide e armazenado neste col€ide. Este col€ide, portanto, funciona como um reservat€rio de tireoglobulina.. FISIOLOGIA DA TIREÓIDE A fun‚ƒo primŠria da tire€ide • a produ‚ƒo e secre‚ƒo dos hormônios tireoidianos. A produ‚ƒo dos horm†nios tireoidianos pela glˆndula normal • regulada pelo horm†nio pituitŠrio TSH.  A tiroxina (T4) • o horm†nio primŠrio liberado. T4 s€ • convertido em T3 nos tecidos perif•ricos;  A triiodotironina (T3) • pelo menos 10 vezes mais biologicamente mais ativo. Esses horm†nios tireoidianos sƒo os ‹nicos horm†nios do corpo que utilizam o mineral iodo (I) que, como todo mineral, nƒo • produzido pelo nosso organismo. Portanto, deve ser ingerido junto a alimentos e, para que ele seja absorvido, al•m de ter que se apresentar na forma de iodeto (I-), • dependente da concentra‚ƒo de cloreto (Cl ) na luz + intestinal (e dependente do gradiente de s€dio – Na – sangu…neo para a produ‚ƒo da tireoglobulina). Por isso que o sal de cozinha • o alimento preferencial para o enriquecimento com iodo, uma vez que na dieta comum, nƒo o iodo nƒo se apresenta na forma de iodeto. A membrana basal da c•lula folicular, que estŠ em contato direto com os capilares sangu…neos (que inclusive, a glˆndula tire€ide • uma das glˆndulas end€crinas mais irrigadas do corpo), apresenta uma prote…na transportadora de membrana do iodeto que o capta quando este circula pelo sangue. Acontece que este transportador tamb•m transporta s€dio para a luz da c•lula folicular (sendo esta prote…na transportadora, portanto, responsŠvel por realizar uma simporte iodeto-sódio). Como a concentra‚ƒo de s€dio deve ser maior fora da c•lula, este Na+ que entrou (juntamente ao iodeto) na c•lula folicular deve ser lan‚ado fora, fun‚ƒo esta desempenhada pela bomba Na+/K+ ATPase. Portanto, a absor‚ƒo de iodo para a c•lula folicular • totalmente dependente de Na+ e, mesmo que nesse primeiro processo nƒo haja gasto de energia (por se tratar de um simporte ou co-transporte), diz-se que o transporte de iodo para a c•lula folicular • ATPdependente, pois a bomba de s€dio-potŠssio • dependente desse ATP para manter as concentra‚‡es plasmŠticas de Na+. JŠ na membrana luminal da c•lula folicular (membrana voltada para o l‹men), hŠ a presen‚a de outro complexo prot•ico denominado peroxidase, responsŠvel por oxidar o iodeto (I-), transformando-o em iodo metŠlico (I0). • s€ nesta forma oxidada (ou metŠlica) que o iodo pode ser incorporado aos res…duos de tirosina.. 6.

(7) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. A própria peroxidase é responsável por introduzir o iodo metálico a molécula de tirosina, realizando uma reação denominada de organificação, ou seja, incorporação de um elemento inorgânico a uma molécula orgânica. Se a molécula de tirosina receber duas moléculas de iodo, formará a diiodotirosina (DIT), mas se receber apenas uma molécula, formará a monoiodotirosina (MIT), que se acumularão no colóide. 3. OBS : O Perclorato e o Tilcianato, utilizados para o tratamento de hipertireoidismo, bloqueiam a captação de iodo, diminuindo a produção de T3 e T4. Porém, essas drogas quase não são mais utilizadas na prática médica, sendo elas substituídas pelo Propiltiouracil (PTU) e Metimazol, que bloqueiam o complexo peroxidase, inibindo, portanto, a organificação da TGB, reduzindo a produção do T3 e T4. Quando dois DIT se acoplam, há a formação da tiroxina (T2+T2 = T4). Se um MIT se acopla a um DIT, há a formação da triiodotironina (T1+T2=T3). Acontece que o complexo peroxidase é muito mais eficiente em formar DIT do que MIT, tanto que a relação fisiológica é de 20 moléculas de DIT para 1 de MIT. Como vimos, o hormônio que regula a produção de T3 e T4 é o TSH hipofisário (produzido pela hipófise anterior sob estímulo do TSH hipotalâmico), induzindo os seguintes fatores: o TSH aumenta a síntese de TGB; induz a divisão e o desenvolvimento das células foliculares (que de cubóides, passam para um formato cilíndrico, aumentando em volume e em número); aumenta a ação das peroxidades; aumenta a quantidade de transportadores de iodeto na membrana basal das células foliculares. Os hormônios T4 e T3 atuam como controle negativo (feedback) para liberação do TSH hipofisário. O TRH atua na hipófise por meio de receptores específicos. 2+ Estes receptores, por meio do Ca como segundo mensageiro, ativa a PKC, responsável por ativar RNAm que levam a transcrição do TSH. O TSH, portanto, liga-se ao seu receptor na membrana basal da célula folicular e, por transdução de sinal, aumenta os níveis de AMPc. Quando há a ligação do TSH com o seu receptor, este sofre uma mudança conformacional que ativa a proteína G que, por sua vez, ativa uma adenilato ciclase responsável por converter ATP em AMPc. Este ativa a PKA que por diversos mecanismos induz:  A síntese e ativação do transporte do iodeto  A síntese da tireoglobulina (TGB)  A síntese da tireoperoxidase  A liberação dos hormônios T4/T3  Efeito trófico na glândula tireóide: Hipertrofia e hiperplasia das células foliculares. 7.

(8) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 4. OBS : Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide: o TRH (horm†nio liberador de tireotrofina) a libera‚ƒo de TSH (horm†nio estimulante da tire€ide), o qual estimula, por meio do AMPc, a produ‚ƒo de T4 e T3 (que agem no metabolismo basal corporal), sendo estes responsŠvel por inibir a hip€fise (principalmente esta) e o hipotŠlamo de secretarem seus respectivos horm†nios. 5 OBS : Distúrbios da Tireóide:  Primário: o dist‹rbio • em n…vel da glˆndula tire€ide.  No caso de hipertireoidismo primŠrio, por exemplo, encontramos concentra‚‡es plasmŠticas de T4 e T3 elevadas, mas o TSH estŠ em taxas menores que o n…vel basal.  No hipotireoidismo primŠrio, o T3 e T4 estƒo mais baixos que o normal, e o TSH nas alturas.  Secundário: o dist‹rbio • em n…vel da hip€fise.  Um hipertireoidismo secundŠrio apresenta, al•m de grandes concentra‚‡es plasmŠticas de T4 e T3, o TSH tamb•m encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundŠrio sƒo os tumores de hip€fise hipersecretores de TSH, que realizam uma secre‚ƒo aut†noma que nƒo • suprimida pelos n…veis de T4 e T3.  Um hipotireidosimo secundŠrio, associado geralmente a um hipopituitarismo (necrose hipofisŠria), nƒo hŠ produ‚ƒo de TSH, estando seus n…veis baixos assim como o T3 e T4.  Terciário: o dist‹rbio estŠ relacionado ao hipotŠlamo. HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Como vimos, a produ‚ƒo de T4 • 20 vezes maior que a de T3. Por•m, este • o horm†nio tireoidiano biologicamente ativo e funcional, e • oriundo, nos tecidos a partir do T4. Se fosse o contrŠrio, o ser humano viveria em quadros de hipertoxicose permanente (tempestade tireoidiana). De fato, isso nƒo ocorre pois o T4, que • produzido em propor‚‡es bem maiores que o T3, s€ • convertido neste em n…vel tecidual perif•rico. O TSH, ao se ligar ao seu receptor na c•lula folicular, induz a produ‚ƒo da tireoglobulina (TGB). Esta • secretada por exocitose vesicular no l‹men para formar o col€ide para ser armazenada. A peroxidase • responsŠvel por realizar a iodina‚ƒo dos res…duos de tirosina da TGB. Na secre‚ƒo dos horm†nios, hŠ o processo inverso ao armazenamento do col€ide: primeiramente, parte desse col€ide • endocitada, forma-se uma ves…cula e funde-se com os lisossomos. As proteases dos lisossomos quebram as liga‚‡es pept…dicas da TGB, liberando DITs e MITs no citoplasma. Estes reagirƒo e produzirƒo T4 e T3 (em uma propor‚ƒo de 20:1). O T4, na realidade, • um pr€-horm†nio que serŠ convertido, na regiƒo tecidual, em T3. O T3 e T4 sƒo horm†nios hidrof€bicos e nƒo podem circular de maneira livre na corrente sangu…nea, sendo transportados por prote…nas globulinas espec…ficas, como a TBG (tiroxin binding globulin). Aproximadamente 99,98% do T4 estŠ ligado a 3 prote…nas s•ricas:  A TBG ~ 75%  A Pre-Albumina ligadora de tiroxina (TBPA) ~ 15 – 20%  Albumina ~ 5 – 10%  Apenas ~ 0,02% do T4 total • o T4 livre  Apenas ~ 0,4% do T3 total • livre. 6. OBS : Devemos reparar, por•m que, embora a fra‚ƒo livre dos horm†nios tireoidianos seja m…nima, ela estŠ em equil…brio com a fra‚ƒo ligada, de modo que sempre haverŠ as duas fra‚‡es no plasma, mesmo que seja em quantidades desproporcionais um com rela‚ƒo a outra. Isto •, toda vez que um horm†nio tireoidiano livre • captado para o tecido, um horm†nio previamente ligado „ prote…na s•rica • liberado para circular e interagir com os tecidos da mesma maneira, mantendo uma rela‚ƒo equilibrada.. 8.

(9) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. METABOLISMO DO T3 E T4 Como vimos, a tire€ide produz o horm†nio T4 em maiores quantidades quando comparado ao horm†nio biologicamente ativo T3. Por•m, esse T4 • transformado em T3 nos tecidos perif•ricos „ tire€ide. HŠ uma perda de um iodo do anel externo do T4, resultando em T3 biologicamente ativo, por uma enzima denominada desionidase. Por•m, se a desionidase retirar o iodo do anel interno do T4, haverŠ a forma‚ƒo do T3 reverso (rT3), que por ser inativo, nƒo tem fun‚ƒo biol€gica. O iodo resultante dessa conversƒo pode ser reutilizado ou • excretado. A forma de elimina‚ƒo dos horm†nios da tire€ide • na forma de T2. Existem tr‰s desiodinases que catalisam a forma‚ƒo do horm†nio bioativo e seu produto inativo: as D1 e D2 geram T3 bioativo por retirarem um Štomo de iodo do anel externo; a D3 gera o T3r, que • inativo, por retirar o iodo do anel interno. 7. OBS : Um paciente pode ser considerado hipotireoideo s€ por apresentar uma hiperatividade da enzima D3, a qual produzirŠ muito mais T3r. Este, por ser inativo, nƒo realiza nenhuma fun‚ƒo comum dos horm†nios tireoidianos, caracterizando o hipotireoidismo periférico, por•m, haverŠ taxas de TRH e TSH normais e dos horm†nios tireoidianos.. MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Os horm†nios T3 e T4 atuam como horm†nios hidrof€bicos, ligando-se a um receptor de membrana e estimulando este a gerar sinais que fa‚am com que o n‹cleo da c•lula produza mais RNAm. Estes horm†nios (em especial o T3) sƒo responsŠveis por aumentar o metabolismo basal. Quando a c•lula • estimulada pelo T3, que • o horm†nio bioativo, na realidade, ela • induzida a aumentar seu metabolismo: duplica o n‹mero de mitoc†ndrias, aumentam a expressƒo da Na+/K+ ATPase, estimulam a lip€lise e o catabolismo dos carboidratos, aumenta a expressƒo dos receptores β1 adren•rgicos (que realizam um efeito inotr€pico e cronotr€pico positivo). As a‚‡es dos horm†nios tireoidianos, de um modo geral, sƒo:  Aumento do n‹mero de mitoc†ndrias + +  Aumento da expressƒo da Na /K ATPase  Aumento dos receptores beta-adren•rgicos no cora‚ƒo  Aumento do metabolismo basal  Aumento da lip€lise  Aumento da capta‚ƒo de glicose pelos tecidos  Aumento da prote€lise Com isso, conclui-se que defeitos do horm†nio T3, t‰m-se um grave caso de subdesenvolvimento corporal. A car‰ncia cong‰nita de T3, faltando inclusive da vida fetal, cria um quadro chamado de cretinismo, em que hŠ uma inadequada forma‚ƒo €ssea, muscular e nervosa. Abortos de repeti‚ƒo podem ser causados, inclusive, por hipotireoidismo.. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA TIREÓIDE  Dosar TSH – 0,5 – 5 μUm/mL, sendo este o exame fundamental para avalia‚ƒo da tire€ide.  Dosar T4 livre – 0,75 – 1,80 ng/dL  Dosar T3 Total – 70 – 190 ng/mL. 9.

(10) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. CORRELAÇÕES CLÍNICAS De um modo fisiológico, no que diz respeito à função endócrina da glândula, podemos classificar, de um modo geral, os distúrbios da tireóide como hipertireoidismo ou hipotireoidismo, a depender dos níveis dos hormônios T3 e T4:  Hipertireoidismo: altos níveis de T3 e T4. Clinicamente, caracteriza-se por nervosismo, perda de peso, intolerância ao calor, palpitações, tremores, fraqueza, sudorese, inquietação, pele quente e úmida, diarréia, insônia, exolftalmia, mixedema pré-tibial, bócio.  Hipotireoidismo: baixos níveis de T3 e T4. O paciente apresenta-se com as seguintes manifestações clínicas: letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil, bócio, etc.. . .  . Podemos ainda classificar o tipo de distúrbio tireoidiano, a depender do local onde está havendo a difunção: Primário: o distúrbio é em nível da glandula tireóide.  No caso de hipertireoidismo primário, por exemplo, encontramos concentrações plasmáticas de T4 e T3 elevadas, mas o TSH está em taxas menores que o nível basal.  No hipotireoidismo primário, o T3 e T4 estão mais baixos que o normal, e o TSH elevados. Secundário: o distúrbio é em nível da hipófise.  Um hipertireoidismo secundário apresenta, além de grandes concentrações plasmáticas de T4 e T3, o TSH também encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundário são os tumores de hipófise hipersecretores de TSH, que realizam uma secreção autônoma que não é suprimida pelos níveis de T4 e T3.  Um hipotireidosimo secundário, associado geralmente a um hipopituitarismo, não há produção de TSH, estando seus níveis baixos assim como o T3 e T4. Terciário: o distúrbio afeta o hipotálamo e envolve o TRH. Subclínico: ocorre quando, mesmo diante de níveis normais de T4 livre, o TSH apresenta-se alterado. Desta forma, temos:  Hipertireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão altos.  Hipotireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão baixos.. Hipotireoidismo: hipotiroidismo ou hipotireoidismo é um estado doentio causado pela produção insuficiente de hormônio tiróide. O exame físico baseia-se nos seguintes sintomas e fases da doença:  Doença branda/moderada: Letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil  Doença severa (Coma mixedematoso): Coma, hipotermia refratária, bradicardia, derrame pleural, distúrbios eletrolíticos, convulsões. O hipotireoidismo pode ser classificado nos seguintes tipos:  Hipotireoidismo primário: o acometimento se dá na tireóide (    TSH, T4/T3) o Doença de Hashimoto: Doença auto-imune que é a principal causa de hipotireoidismo em nosso meio. Dosagem dos auto-anticorpos: anti-microssomal (Anti-TPO), anti-tireoglobulina encontramse elevados na doença de Hashimoto. o Causas iatrogênicas: cirurgias, tratamento inadequado de reposição hormonal, ablação com radioiodo, amiodarona, iodeto em excesso.  Hipotireoidismo secundário: o paciente apresenta hipopituitarismo ( TSH,  T4/T3)  Hipotireoidismo periférico: Resistência a T3. Causado por mutação no gene c-erb-A do cromossoma 17 e 3, que codifica o receptor celular hormonal.. 10.

(11) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. Hipotireoidismo juvenil: Normalmente devido a um defeito da s…ntese dos horm†nios da tire€ide devido a muta‚ƒo do gene c-erb-A. Caracterizado por b€cio, matura‚ƒo retardada, aumento testicular/menarca precoce. Recupera‚ƒo dos sintomas com tiroxina. Hipotireoidismo neonatal (congênito): car‰ncia de horm†nios tireoidianos na vida intra-uterina. o Cretinismo: Hipotireoidismo severo o neonato. Exame f…sico: protuberˆncia abdominal, pele amarela, constipa‚ƒo, letargia, dificuldade de alimenta‚ƒo, retardo mental, fŠcies sindr†mica. End‰mica: B€cio presente. Anticorpo materno, ou medica‚ƒo anti-tireoidiana. EsporŠdica: agenesia da tire€ide. o. . Tireotoxicose: Estado no qual os tecidos respondem quando expostos a um excesso de T4/T3. Exame f…sico: nervosismo, perda de peso, intolerˆncia ao calor, palpita‚‡es, tremores, fraqueza, sudorese, inquieta‚ƒo, pele quente e ‹mida, diarr•ia, ins†nia, exolftalmia, mixedema pr•-tibial.  Doença de Graves: doen‚a auto-imune causada quando as IgG se voltam contra receptores do TSH. Pode ser estimulat€rio (a grande maioria) ou inibit€rio. Sinais cl…nicos: b€cio geralmente presente; desenvolvimento da exolfalmia (devido „ presen‚a de um edema retro-ocular por ac‹mulo de mucopolissacar…deos, o que gera uma extrusƒo do globo ocular e uma compressƒo do nervo €ptico); mixedema pr•-tibial (edema com aspecto de casca de laranja); baqueteamento dos dedos (dilata‚ƒo das extremidades digitais). Tratamento: medicamentoso (Iodeto; PTU, Metimazol, beta-bloqueadores), RAI (rŠdio-iodo abla‚ƒo com Iodo-131) e cirurgia.. . . . Adenoma tóxico: Conhecida como Doença de Plummer, onde apresenta um ‹nico n€dulo tireoidiano hiperfuncionante que secreta quantidades suprafisiol€gicas de T4/T3. Ocorre muta‚ƒo somŠtica nos receptores TSH de um grupo de c•lulas foliculares, tornando-o mais biologicamente ativo. Diagn€stico por cintilografia tireoidiana que mostra um n€dulo “quente” (que capta muito is€topo), usualmente maiores que 3 cm. Bócio Multinodular Tóxico: O BMT predomina em idosos, onde o paciente pode apresentar sinais de tireotoxicose. O b€cio pode atingir grande dimens‡es que pode levar efeitos compressivos como disfagia, rouquidƒo, dificuldade respirat€ria. Diagn€stico pela cintilografia tireoidiana que apresenta m‹ltiplos n€dulos. Tempestade tireoidiana: N…veis excessivamente altos de horm†nios da tire€ide. Normalmente precedida de estresse, infec‚ƒo, cirurgia, RAI abla‚ƒo, ingestƒo de amiodarona. Causa insufici‰ncia card…aca, respirat€ria, coma e hipertermia.. Tireoidite: Doen‚as tireoidianas caracterizadas pela infiltra‚ƒo de leuc€citos, fibrose da glˆndula ou ambas. Sƒo de dois tipos:  Hashimoto: • a forma mais comum de tireoidite e a principal causa de hipotireoidismo. • uma t…pica doen‚a auto-imune, mas envolve uma susceptibilidade gen•tica com heran‚a polig‰nica.  Quervain: O hist€rico do paciente relata intensa dor Šlgica associada ap€s relatos de doen‚as virais (caxumba, var…ola, rub•ola). Apresenta-se como hipertireodismo seguido de hipotireoidismo e por fim eutireoidismo cerca de 3 meses ap€s.. 11.

(12) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. Cretinismo: O T3 é fundamental para o desenvolvimento ósseo e muscular. É essencial também para o desenvolvimento normal do cérebro e regula a sinaptogênese, integração neural, migração celular e mielinização. Cretinismo é definido para todos os sintomas desenvolvidos por hipotireoidismo congênito ou neonatal não tratado. Durante o desenvolvimento do recém-nascido a ausência da tiroxina, um dos hormônios da tireóide, impede o amadurecimento cerebral normal. Na maior parte das vezes é decorrência de um defeito na formação da glândula, mas pode ser devido a uma deficiência enzimática em um dos passos no processo de síntese do hormônio. A incidência da doença é em torno de 1:3000 nascimentos. A identificação da doença se faz pelo teste do pezinho, processo de triagem neonatal, a partir de uma gota de sangue retirada do calcanhar da criança. Não apresenta sinais nos primeiros meses de vida, o que torna o processo de triagem fundamental para a prevenção de uma deficiência mental. Um recém-nascido sem glândula tireóide pode ter aparência e função normais, isso porque foi suprido com certa quantidade de tiroxina pela mãe enquanto no útero. Contudo, algumas semanas após o nascimento, se o caso não for descoberto e tratado com urgência, este bebê possivelmente começará a apresentar lentidão nos movimentos, retardo do crescimento físico e deficiência no desenvolvimento mental.. ADRENAL (S UPRARENAL) A adrenal é um a glândula localizada acima do pólo superior dos rins (daí a designação suprarenal), em situação retroperitoneal, sendo ela de extrema importância para a vida humana. Encontram-se ao nível da 12ª vértebra torácica, e são irrigadas pelas artérias supra-renais. HISTOLOGIA DA GLANDULA ADRENAL Cada glândula é composta por duas regiões histologicamente distintas, que recebem aferências moduladoras do sistema nervoso: o córtex e a medula.  Córtex da adrenal: parte externa da glândula que apresenta coloração amarelada devido à grande quantidade de colesterol aí encontrada. Ela é responsável por realizar a estereidogênse (síntese dos hormônios esteróides, tendo eles como precursor comum o colesterol). Os hormônio produzidos no córtex de adrenal recebem a designação de esteróides. Tem origem embrionária na mesoderme. Subdivide-se em três regiões, devido à diferença de aspecto histológico: o Zona glomerulosa: produtora de aldosterona, desoxicorticosterona (DOCA ou DOC) e corticosterona (Comp B). o Zona fasciculada: produtora de cortisol. o Zona reticulada: responsável, princpalmente, pela produção dos estrógenos e andrógenos. Os principais produtos desta camada são: Estradiol, Testosterona, Androstenediona e DHEA. . Medula da adrenal: porção mais interna da glândula de coloração vermelho escuro ou cinza. Deriva, embriologicamente, da crista neural (neuroectoderme) e funciona como neurônio pós-ganglionar do sistema nervoso simpático. Desta forma, a medula da adrenal recebe uma longa fibra pré-ganglionar (diferentemente das curtas fibras pré-ganglionares do restante do SN simpático) que faz com que suas células (células cromafins) secretem na corrente sanguínea catecolaminas (na proporção de 20% de noradrenalina e 80% de adrenalina, e ainda, uma pequena quantidade de dopamina).. 8. OBS : As gônadas também são responsáveis pela produção de parte dos hormônios sexuais, uma vez que, nestas estruturas, estão presentes enzimas que participam da biossíntese dos esteróides. Desta forma, os testículos produzem testosterona e os ovários, estradiol.. 12.

(13) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. MECANISMO DE A€•O DO ACTH O ACTH, ao chegar às células da adrenal, liga-se a um receptor de membrana. Esta sofre uma mudança conformacional para ativar uma proteína G, que ativa a adenilato ciclase, responsável por produzir o AMPc que ativa uma proteína quinase. Esta converte algumas proteínas inativas para a sua fase ativa, sendo nesta fase, responsável por liberar ésteres de colesterol armazenados que servirão para a síntese dos hormônios corticóides.. EIXO HIPOT‚LAMO-HIPƒFISE-ADRENAL A partir de um estímulo neuronal, o sistema parvocelular secreta o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), o qual chega a hipófise por meio do sistema porta. Nas células corticotróficas da adenohipófise, por meio do estímulo do CRH O hipotálamo, há a liberação do ACTH. Este hormônio estimula a secreção de hormônios pela adrenal. Os níveis plasmáticos de cortisol são os responsáveis por inibir a secreção de ACTH (alça curta) e de CRH (alça longa).. BIOSS„NTESE DOS HORM…NIOS ESTERƒIDES Os hormônios corticóides são aqueles esteróides produzidos no córtex de adrenal. Cada região do córtex é responsável por produzir corticóide diferente, sendo todos eles oriundos de transformações do colesterol. A síntese dos hormônios da adrenal é mediada por inúmeras enzimas importantes cuja deficiência pode gerar quadros sindrômicos específicos, como a hiperplasia adrenal congênita.. . Na zona glomerulosa (responsável pela síntese da aldosterona), o colesterol sofre ação de uma primeira enzima denominada de desmolase, que o converte em um composto chamado de pregmenolona. Este sofre ação de um complexo enzimático composto por duas enzimas conjugadas (complexo isomerase: 3-β-hidroxi-ester‡idedesidrogenase-δ-5,4-isomerase) e é convertido em progesterona (que já é um hormônio sexual, fundamental durante o período da gravidez). A progesterona sofre ação de uma terceira enzima chamada de 21-hidroxilase que a transforma em um composto chamado de 11-desoxi-corticosterona. Esta sofre ação de uma quarta enzima, a 11-hidroxilase, convertendo-se em corticosterona que sofre ação, por sua vez, de uma quinta enzima, que na realidade é um outro complexo enzimático (complexo 18: 18-hidroxilase-18-β-hidroxi-ester‡ide-desidrogenase, com atividade restrita na zona glomerulosa), transformando-se, finalmente, em aldosterona. O aldosterona é responsável por promover a reabsorção de sódio e excreção de potássio e hidrogênio e sua secreção é estimulada pela angiotensina II.. . Na zona fasciculada (região produtora de cortisol), o colesterol sofre ação do complexo desmolase, sendo também convertida em pregmenolona. Esta sofre ação do complexo isomerase e é convertida em progesterona. Daí, temos a diferença: só na região fasciulada, há atividade da enzima 17-hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsável por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxiprogesterona. Esta, por sua vez, sofre ação da enzima 21-hidroxilase, formando um composto chamado 11desoxi-cortisol, que sofre ação da enzima 11-hidroxilase e é convertida finalmente no composto chamado de cortisol. O cortisol é um glicocorticóide ligado ao metabolismo dos carboidratos. Este cortisol inibe a secreção do ACTH.. 13.

(14) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. . Na zona reticulada (regiƒo produtora de andr€genos, horm†nios sexuais masculinizantes), o colesterol sofre a‚ƒo do complexo desmolase, sendo tamb•m convertida em pregmenolona. Esta sofre a‚ƒo do complexo isomerase e • convertida em progesterona. Da…, temos a diferen‚a: s€ na regiƒo fasciulada, hŠ atividade da enzima 17hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsŠvel por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-progesterona. Por•m, nesta zona, a 17-hidroxi-progesterona sofre a‚ƒo da enzima 17-liase, formando androstenediona (que jŠ • um andr€geno, com a‚ƒo semelhante a testosterona). Nesta zona, hŠ a alta atividade da 17-hidroxilase, que converte a pregmenolona em 17-hidroxipregmenolona, que se sofrer a‚ƒo do complexo 17-liase, haverŠ a forma‚ƒo do dehidroepiandrosterona (DHEA), de extrema importˆncia agindo tamb•m como um andr€geno. Nos test…culos, nas c•lulas de Leydig, a s…ntese at• este ponto • a mesma. Por•m, neste local, hŠ a‚ƒo exclusiva de uma pen‹ltima enzima chamada de 17-β-hidroxi-esteroidedesidrogenase que converte androstenediona em testosterona, que • responsŠvel por todas as caracter…sticas masculinizantes secundŠrias. No ovŠrio, a s…ntese • exatamente a mesma, mas nesse local, a testosterona sofre a‚ƒo da enzima aromatase, convertendo-se em estradiol ou estrona (estr‡genos), sendo estes dois os principais estr€genos femininos. A testosterona, horm†nio responsŠvel por todas as caracter…sticas masculinizantes secundŠrias (como o aumento da massa €ssea e muscular, aumento da espessura das pregas vocais, aumento peniano, espermatog‰nese, etc.), ela • transformada perifericamente, nos homens, em estradiol, importante por estimular o impulso sexual pelo sexo oposto ao aromatizar o hipotŠlamo. A testosterona, al•m de se transformar em estradiol, • convertida pela enzima 5-α-redutase, transformando-se no mais potente andr€geno conhecido: diidro-testosterona.. HORM…NIOS ESTERƒIDES Em resumo, temos:  Aldosterona: • um horm†nio ester€ide (da fam…lia dos mineralocortic‡ides) sintetizado na zona glomerulosa do c€rtex das glˆndulas supra-renais. • responsŠvel pela regula‚ƒo do balan‚o de s€dio e potŠssio no sangue e, consequentemente, controla o volume vascular circulante (homeostase dos fluidos). Em resumo, suas principais fun‚‡es sƒo:  Transporte ativo de s€dio da c•lula tubular renal para o espa‚o extracelular.  Reabsor‚ƒo passiva de s€dio do filtrado urinŠrio.  Secre‚ƒo de ions de hidrog‰nio para o filtrado urinŠrio, com consequente aumento do pH do sangue (alcalose).  Aumento de reabsor‚ƒo de Šgua, com consequente aumento da pressƒo arterial e da volemia (volume de sangue circulante). O controle da produ‚ƒo de aldosterona • estabelecido pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (gra‚as „ a‚ƒo da angiotensina) que, quando ativado, • responsŠvel por: diminui‚ƒo da pressƒo na art•ria renal aferente; diminui‚ƒo de potŠssio; diminui‚ƒo de s€dio; est…mulo nos nervos renais. . Cortisol: • um horm†nio da fam…lia dos glicocortic‡ides sintetizado na zona fasciculada da glˆndula adrenal. • considerado a principal secre‚ƒo da adrenal. Sua produ‚ƒo • mediada pelo ACTH, produzido pelo lobo anterior da hip€fise (adenohip€fise), cuja s…ntese • diminu…da pela pr€pria a‚ƒo em feedback do cortisol (por esta razƒo, doen‚as que cursam com s…ntese diminu…da de cortisol apresentam altos n…veis de ACTH e uma glˆndula adrenal aumentada). • um horm†nio essencial para a sobreviv‰ncia humana, e suas principais fun‚‡es sƒo:  Metabolismo da glicose (sua atua‚ƒo no organismo • antag†nica „ insulina, porconseguinte sendo anŠloga „ do glucagon) e lip…dios.  A‚ƒo inotr€pica no cora‚ƒo  Diminui a forma‚ƒo e aumenta a reabsor‚ƒo €ssea  Diminui s…ntese de colŠgeno  D•bito card…aco, tono capilar, permeabilidade vascular  Diminui filtra‚ƒo glomerular  Estimula a matura‚ƒo fetal  Antagoniza respostas imunol€gicas e inflamat€rias  Inibe a secre‚ƒo de ACTH. . Adrenalina (epinefrina): assim como a noradrenalina e a dopamina, a adrenalina • uma catecolamina secretada pela medula da glˆndula adrenal em resposta ao est…mulo feito pelo sistema nervoso auton†mico simpŠtico (ativado em situa‚‡es de dor, estresse, frio, trauma, hipoglicemia, etc.). Al•m da medula da adrenal, outros locais podem ser s…tio de sua s…ntese, tais como c•rebro e todas as termina‚‡es adren•rgicas. Suas principais fun‚‡es sƒo:  Vasodilatador arteriolar  Aumento de d•bito, contratilidade, frequ‰ncia cardiacas  Lip€lise  Inibi‚ƒo de insulina no pˆncreas  Mecanismo de “fuga”.. 14.

(15) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. Como todo horm†nio hidrof€bico (pois sƒo derivados do colesterol), os ester€ides atravessam a membrana celular e agem com um receptor intracelular. Este receptor vai para o n‹cleo e induz uma transcri‚ƒo g‰nica. Defeitos nos receptores desencadeiam uma falta de efeito dos horm†nios. Isso acontece com indiv…duos geneticamente homens (pois apresentam XY) e n…veis de testosterona normais, mas devido ao fato da car‰ncia de receptores e a exist‰ncia da aromatase (que passarŠ a degradar o excesso de testosterona em horm†nios femininos como o estradiol e estrona), haverŠ apenas a expressƒo de estr€genos, o que faz com que esses indiv…duos desenvolvam caracter…sticas fenot…picas feminilizantes: apresentam genitŠlia masculina pouco desenvolvida e amb…gua, nunca tiveram a semenarca (primeira ejacula‚ƒo), etc. 9. OBS : Indiv…duos que apresentam altos n…veis de testosterona e grande atividade da 5-α-redutase, apresentam como consequ‰ncia altas taxas de diidro-testosterona, que • bem mais potente que a testosterona. Em geral, esses indiv…duos apresentam hipertricose e quase sempre, desenvolvem calv…cie. A droga Finasteride • uma droga que inibe a 5-αredutase, sendo importante no tratamento ou retardo da calv…cie. Contudo, seu uso cr†nico tende a diminuir os n…veis de diidro-testosterona e, consequentemente, diminuindo um pouco mais o libido. 10 OBS : A androg‰nese adrenal • importante para o homem, mas • muito mais importante para a mulher. Isso porque a capacidade do ovŠrio de produzir androstenediona e DEA • baixa e, portanto, o ovŠrio estŠ sempre necessitando de andr€genos adrenais para convert‰-los em estrona ou estradiol. Suponhamos, entƒo, que uma paciente do sexo feminino tenha defici‰ncia da enzima 21-hidroxilase (responsŠvel por converter progesterona em 11-desoxicorticosterona), teria uma dificuldade de produ‚ƒo de aldosterona (hipoaldosteronismo, apresentando hiponatremia e hipercalemia) e de cortisol (responsŠvel por aumentar a glicemia e inibir a ACTH), e a paciente apresentaria quadros de hipoglicemia. Apresentaria hipotensƒo, tontura, fraqueza e arritmia. Portanto, o bloqueio dessas duas vias faz com que haja desvio de substratos para a zona reticulada que • responsŠvel pela produ‚ƒo de andr‡genos, uma vez que o ACTH continua funcionando (pois o cortisol estŠ baixo) e estimulando cada vez mais a produ‚ƒo da adrenal. Com isso, hŠ uma hiperplasia congŠnita da adrenal, e esse excesso na produ‚ƒo de andr€genos, gera o desenvolvimento de uma genitŠlia amb…gua (com hipertrofia clitoriana). 11 OBS : Modifica‹Œo P‡s-Traducional do gene POMC. Na hip€fise, o gene que codifica o ACTH • denominado de proopiomelanocortina (POMC). Quando ele • traduzido, sofre uma modifica‚ƒo p€s-traducional. Entre as prote…nas que este gene produz, estƒo o ACTH e o MSH (Horm•nio Estimulador de Melan‡citos). Percebe-se, entƒo, o porqu‰ que os pacientes com hipersecre‚ƒo de ACTH apresentam hiperpigmenta‹Œo da pele. Al•m do ACTH e MSH, o POMC produz tamb•m endorfinas, que promovem sensa‚‡es de analgesia. GLICOCORTICƒIDES – CORTISOL O fato da s…ntese da mineralocortic€ide aldosterona e do glicocortic€ide cortisol compartilharem das mesmas enzimas (na sua maioria), considera que cada um desses cortic€ides realizam fun‚‡es semelhantes e rec…procas. Nas concentra‚‡es fisiol€gicas os glicocortic€ides:  Ajudam no controle da pressƒo sangu…nea (estabilidade cardiovascular). O cortisol, como jŠ foi dito, apresenta uma s…ntese muito semelhante „ da aldosterona. Com isso, ele passa ainda a apresentar fun‚‡es end€genas semelhantes como a reabsor‚ƒo de s€dio nos rins. Percebe-se, entƒo, o porque que indiv…duos que fazem uso de cortic€ides apresentam uma grande reten‚ƒo h…drica.  Controlam a glicemia (homeostase metab€lica), sendo ele hiperglicemiante, uma vez que aumenta a produ‚ƒo hepŠtica de glicose (gliconeog‰nese). Por esse fator, o excesso de cortic€ides desencadeiam um excesso de glicose circulante, a qual vai ser estocada e causa ganho de peso ao indiv…duo.  O controle da disposi‚ƒo corporal (manuten‚ƒo da integridade das fun‚‡es do SNC  O controle da temperatura (resposta ao estresse) A secre‚ƒo de cortisol se dŠ de maneira c…clica, tendo seu maior pico „s 8 horas da manha, sendo este o per…odo ideal para a coleta de avalia‚ƒo da cortisolemia de um paciente. O menor pico de cortisol se dŠ a noite (por volta da meia noite), estimulando a secre‚ƒo de CRH e ACTH. Durante a madrugada, os n…veis de ACTH e CRH vƒo aumentando concomitantemente ao de cortisol, o qual, ciclicamente, atinge seu pico „s 8 horas. O transporte de cortisol no sangue se dŠ pela globulina ligadora de corticoster‡ides (CBG), uma glicoprote…na Šcida com PM 52.000 produzida pelo f…gado, pulm‡es, rins e test…culos. Ela regula a libera‚ƒo do cortisol para os tecidos. Desse modo, temos duas fra‚‡es de cortisol: uma fra‚ƒo livre (biologicamente ativa) e uma fra‚ƒo ligada que, estando em equil…brio, formam juntas o cortisol total plasm•tico. Para impor o seu mecanismo de a‚ƒo, o cortisol, ao entrar no n‹cleo, liga-se ao seu receptor espec…fico. Este passo desloca uma prote…na co-repressora que faz com que o RNA polimerase e a prote…na ativadora se associe ao DNA e produza RNAm para produzir prote…nas. Com isso, conclui-se que o efeito dos cortic€ides • um efeito mais demorado, por•m mais efetivo e persistente. O cortisol • o prot€tipo dos glicocortic€ides, tendo efeito direto no metabolismo dos carboidratos. Os efeitos metab€licos dos glicocortic€ides sƒo em geral opostos aos efeitos da insulina: enquanto que a insulina promove a capta‚ƒo de glicose pelo tecido muscular e adiposo (tecidos dependentes de insulina para a capta‚ƒo de glicose), os glicocortic€ides inibem a capta‚ƒo de glicose. O cortisol aumenta a capta‚ƒo hepŠtica de glicose e diminui a sensibilidade „ insulina dos tecidos perif•ricos.. 15.

(16) Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2. 12. OBS : Pacientes que apresentam s…ndrome de ovŠrio polic…stico (SOP) tendem a ter uma resist‰ncia „ a‚ƒo da insulina, pois os ester€ides da adrenal (que estƒo em altas concentra‚‡es), de uma maneira geral, inibem a capta‚ƒo de glicose pelos tecidos. Esses pacientes sƒo tratados com Meformina, que • uma droga que aumenta a capta‚ƒo de glicose pelos tecidos, diminuindo a resist‰ncia „ insulina e, assim, a hiperinsulinemia. O cortisol tamb•m influencia no metabolismo das prote•nas. A insulina realiza anabolismo prot•ico, causando aumento da s…ntese prot•ica e diminui‚ƒo da libera‚ƒo de aminoŠcidos. JŠ o cortisol, por ser um horm†nio hiperglicemiante, necessitarŠ de aminoŠcidos para a gliconeog‰nese, realizando o catabolismo e degrada‚ƒo das prote…nas (inclusive as musculares) e aumento da libera‚ƒo dos aminoŠcidos. Esse fato explica a fraqueza muscular apresentada por indiv…duos com hipercortisolemia. Com rela‚ƒo ao metabolismo dos lip•dios, o efeito cortis€lico tamb•m • o contrŠrio da insulina. Esta, realiza o anabolismo e o aumento da s…ntese dos lip…deos, diminui‚ƒo a libera‚ƒo dos Šcidos graxos. JŠ o cortisol realiza o catabolismo dos lip…dios, aumento da lip€lise e aumento da libera‚ƒo dos Šcidos graxos. O cortisol provoca uma redistribui‚ƒo do tecido adiposo pelo cortisol. Indiv…duos com hipercortisolemia apresenta uma distribui‚ƒo centr…peta da gordura corporal. O cortisol • um agente extremamente antiinflamat€rio. O cortisol inibe a resposta inflamat€ria, por inibir a produ‚ƒo de mediadores pr€-inflamat€rios, que sƒo eles: os metab€litos do Šcido aracd†nico (prostaglandinas e leucotrienos); fator de ativa‚ƒo das plaquetas (PAF); fator de necrose tumoral (TNF); Interleucina – 1 (IL-1); • ativador de plasminog‰nio; promove a estabiliza‚ƒo das membranas lisossomais e destrui‚ƒo dos eosin€filos. Um paciente com hiporcortisolemia tende a apresentar, mais facilmente, infec‚‡es oportunistas. Em geral, quando se faz uso de corticoideterapia, pode-se fazer uso associado de antibi€ticos. Em contrapartida, os cortic€ides sƒo extremamente indicados para o tratamento de asma cr†nica devido a sua a‚ƒo destruidora de eosin€filos, diminuindo a descarga histam…nica na asma. 13. OBS : Principais usos cl•nicos dos cortic‡ides: Os medicamentos antiinflamat€rios esteroidais (cortic€ides, corticoster€ides ou glicocortic€ides) sƒo drogas que agem semelhantemente ao cortisol end‡geno (glicocortic€ide). Estes medicamentos apresentam as mesmas fun‚‡es que os medicamentos antiinflamat€rios nƒo-esteroidais (MAINEs) exercem, sendo adicionada a a‹Œo imunossupressora. Alguns exemplos sƒo: Hidrocortisona, Dexametasona, Prednisolona, etc.  Terapia de reposi‹Œo: para suprir a car‰ncia de horm†nios na insufici‰ncia adrenal.  A‹Œo anti-inflamat‡ria: tratamento de doen‚as auto-imunes, processos inflamat€rios granulomatosos, processos inflamat€rios pulmonares (ASMA, por exemplo), etc.  ImunossupressŒo: ‹teis para diminuir a resposta imunol€gica ap€s transplante de €rgƒos ou em doen‚as autoimunes.  SupressŒo androgŠnica: em caso de s…ndromes masculinizantes. 14 OBS : No feto, o cortisol favorece a matura‚ƒo do SNC, retina, pele, tracto gastrointestinal e, principalmente, o sistema pulmonar. O cortisol auxilia a diferen‚ia‚ƒo da mucosa intestinal do fen€tipo fetal para o fen€tipo adulto, o que permite „ crian‚a usar dissacar…deos presentes no leite materno. No pulmƒo passa-se algo semelhante, a velocidade de desenvovimento alveolar e do epit•lio respirat€rio • acentuada pelo cortisol; e, mais importante, nas ‹ltimas semanas de gesta‚ƒo os glicocortic€ides aumentam a s…ntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em rec•m-nascidos prematuros), sendo ‹til a sua administra‚ƒo at•, aproximadamente, a 34” semana de gesta‚ƒo. MINERALOCORTICƒIDE – ALDOSTERONA A aldosterona • o prot€tipo dos mineralocortic€ides, sendo estimulada a sua secre‚ƒo pela Angiotensina II. Seu mecanismo de a‚ƒo primŠrio ocorre nos t‹bulos renais: a aldosterona aumenta a reabsor‚ƒo de s€dio e excre‚ƒo de potŠssio e hidrog‰nio. O efeito primŠrio • o aumento da natremia e diminui‚ƒo da calemia, e a Šgua segue o …on s€dio. Ela induz ainda a expressƒo aumentada da Na-K-ATPase, de canais de s€dio e da s…ntese de ATP mitocondrial. Al•m disso, a aldosterona aumenta a excre‚ƒo de am†nia. Tem como tecidos alvos: Rins, glˆndulas salivares e sudor…paras, osso, trato GI, m‹sculos. A aldosterona estimula ainda a prolifera‚ƒo de mi€citos card…acos. Pacientes que apresentam insufici‰ncia card…aca congestiva tendem a evoluir uma hipertrofia ventricular esquerda. Quando o mesmo faz uso de fŠrmacos inibidores de ECA (como o Captopril ou Enalapril), seus n…veis de aldosterona tendem a cair juntamente aos de angiotensina II.. 16.