INSTITUTO DE QUÍMICA
ÉRICA CRISTINA DA SILVA
ESTUDOS VISANDO À SÍNTESE DE PIRROLIDINAS E PIPERIDINAS
COM POTENCIAL ATIVIDADE INIBIDORA DE
ALFA-GLICOSIDASES
CAMPINAS 2017
ESTUDOS VISANDO À SÍNTESE DE PIRROLIDINAS E PIPERIDINAS
COM POTENCIAL ATIVIDADE INIBIDORA DE
ALFA-GLICOSIDASES
Orientador: Prof. Dr. Fernando Antonio Santos Coelho
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE
DEFENDIDA PELA ALUNA ÉRICA CRISTINA DA SILVA E
ORIENTADA PELO PROF. DR. FERNANDO ANTONIO SANTOS
COELHO
CAMPINAS
2017
Tese de Doutorado apresentada ao
Instituto de Química da Universidade
Estadual de Campinas como parte dos
requisitos exigidos para obtenção do
título de Doutora em Ciências.
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca do Instituto de Química Camila Barleta Fullin - CRB 8462
Silva, Erica Cristina da,
Si38e SilEstudos visando à síntese de pirrolidinas e piperidinas com potencial atividade inibidora de alfa-glicosidases / Erica Cristina da Silva. – Campinas, SP : [s.n.], 2017.
SilOrientador: Fernando Antonio Santos Coelho.
SilTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
Sil1. Morita-Baylis-Hillman. 2. Pirrolidinas. 3. Glicosideo hidrolases. I. Coelho, Fernando Antonio Santos,1956-. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Studies aiming at the synthesis of pyrrolidines and piperidines with potential inhibitory activity of alpha-glycosidases
Palavras-chave em inglês: Morita-Baylis-Hillman Pyrrolidines
Glycoside hydrolases
Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Doutora em Ciências
Banca examinadora:
Fernando Antonio Santos Coelho [Orientador] Nelson Luís de Campos Domingues
Sergio Pinheiro
Cátia Cristina Capelo Ornelas Megiatto José Augusto Rosário Rodrigues Data de defesa: 04-08-2017
Programa de Pós-Graduação: Química
Prof. Dr. Fernando Antonio Santos Coelho (Orientador)
Prof. Dr. Nelson Luís de Campos Domingues (FACET-UFGD)
Prof. Dr. Sergio Pinheiro (PPGQ-UFF)
Profa. Dra. Cátia Cristina Capelo Ornelas Megiatto (IQ-UNICAMP)
Prof. Dr. José Augusto Rosário Rodrigues (IQ-UNICAMP)
A Ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros
encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.
Este exemplar corresponde à redação final da Tese
de Doutorado defendida pela aluna Érica Cristina
da Silva, aprovada pela Comissão Julgadora em 04
de agosto de 2017.
“O sucesso nasce do querer, da determinação e persistência em se
chegar a um objetivo. Mesmo não atigindo o alvo, quem busca e vence obstáculos,
no mínimo fará coisas admiráveis...”
Aos meus pais Fátima e Terêncio
Ao meu marido Antonio
Agradeço infinitamente a Deus e Nossa Senhora por ter me ajudado a trilhar esse caminho durante esses anos de doutoramento. Foram anos difíceis, mas de muito aprendizado e perseverança.
À minha família que sempre esteve ao meu lado me auxiliando, em especial aos meus pais Fátima e Terêncio que sempre me amaram e ajudaram desde que comecei meu caminho na ciência. Agradeço ao meu “namorido” Antonio por ser esse companheiro fantástico, que sempre me ajudou como pôde e esteve ao meu lado em todos os momentos.
Agradeço ao professor Fernando Coelho por ter me aceitado em seu grupo de pesquisa, quando nem me conhecia. Por sempre ter estado disponível me orientando e me dando forças, principalmente quando os resultados não correspondiam ao que eu desejava. Obrigada professor pela confiança e oportunidade que me proporcionou durante esses anos, serei eternamente grata.
Agradeço ao professor Nelson Domingues que foi um dos incentivadores para eu continuar estudando e que viesse à São Paulo fazer meu doutoramento.
Agradeço aos meus amigos do laboratório LSPNF, Guidotti (Guidotinho), Hugo (Minhoca), Ralph (Colchãozinho), Zé Claudio (Friend), Mariane (Mari), Manoel (Manolo), Capretz (Capretinho), Sâmia (Samiga), Nathan, Lucas (Luquita), Nilton, Laís (Laisyca), Rodrigo (Marilene), Fábio, Daniara (Dani), Lucimara, por toda ajuda no desenvolvimento deste trabalho, pelas risadas e cantorias do nosso querido sertão. Vocês são muito especiais, vou sempre levá-los em meu coração. Desejo profundamente que possamos nos encontrar nos caminhos da vida, e que sejam felizes profissionalmente e pessoalmente.
Ao pessoal do café com Química, Hipássia, Gilmar (Gilms), Rodrigo (Rodriguinho), Lucas, Marcos e Célio muito obrigada.
Agradeço, em especial, ao meu amigo e afilhado Zé Tiago que me ajudou na minha primeira reação anidra, obrigada pela amizade, risadas e por sempre ter me ajudado, meu querido. E às minhas amigas lindas, Marília (Lila) e Rosi, obrigada por toda ajuda, pelas risadas, pelas cantorias e entre outros, vocês são amigas muito especiais sempre vão estar guardadas em meu coração.
sonho de sermos doutoras e ao fim tudo esta se cumprindo, obrigada pela força meninas. Aos técnicos e funcionários do instituto de Química, em especial ao Edson, Caio, Anderson, Shima e Bel.
À Fapesp pela bolsa concedida (Processo 2013/06757-6) e pelo auxílio financeiro no desenvolvimento do projeto. À Capes e ao CNPq pelo auxílio financeiro. Ao Instituto de Química da Unicamp pela infraestrutura.
Pirrolidinas e piperidinas poli-hidroxiladas apresentam uma gama de atividades biológicas, podendo ser utilizadas como protótipos para o desenho de novos medicamentos para o tratamento de diabetes, câncer, infecções virais, etc. Na primeira parte desse trabalho realizamos um estudo visando a síntese de pirrolidinas a partir de um aduto de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Foi possível preparar um intermediário avançado, em seis etapas, com um rendimento global de 16%. Na segunda parte desse trabalho descrevemos a síntese assimétrica do LAB-1, uma pirrolidina poli-hidroxilada que apresenta uma potente atividade inibitória de -glicosidase. Além de ser um potente agente para o combate da replicação do vírus HIV. A síntese foi realizada em seis etapas, com um rendimento global de 12%. Esse é o primeiro relato da síntese total assimétrica de uma pirrolidina poli-hidroxilada, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman. Estudos visando obter derivados dessa pirrolidina foram também realizados, sem entretanto lograrmos sucesso. Na terceira parte desse trabalho, realizamos estudos visando a síntese de piperidinas poli-hidroxiladas, entretanto problemas referentes ao deslocamento de um equilíbrio aldeído-hidrato, impossibilitaram o uso da rota inicialmente proposta. Alteramos a rota sintética para a formação de um novo aldeído que seria utilizado com substrato para uma reação de MBH, contudo na penúltima etapa, ocorreu uma migração 1,4 do grupo silil inviabilizando a sequência. Alterações nos grupos de proteção, nos levou a síntese de um álcool benzilado, intermediário que pode levar à formação do aldeído desejado e a finalização da síntese da piperidina.
Polyhydroxylated pyrrolidines and piperidines present a range of biological activities and can be used as prototypes for the design of new drugs for the treatment of diabetes, cancer, viral infections, etc. In the first part of this work we performed a study aimed at the synthesis of pyrrolidines from a Morita-Baylis-Hillman (MBH) adduct. An advanced intermediate was prepared in six steps in an overall yield of 16%. In the second part of this work we describe the asymmetric synthesis of LAB-1, a polyhydroxylated pyrrolidine exhibiting potent α-glycosidase inhibitory activity. In addition to being a potent agent for combating HIV replication. The synthesis was performed in six steps, with an overall yield of 12%. This is the first report of total asymmetric synthesis of a polyhydroxylated pyrrolidine from Morita-Baylis-Hillman adducts. Studies aiming to obtain derivatives of this pyrrolidine were also performed without success. In the third part of this work, we performed studies aimed at the synthesis of polyhydroxylated piperidines, however, problems related to the displacement of an aldehyde-hydrate balance, made it impossible to use the initially proposed route. We changed the synthetic route for the formation of a new aldehyde that would be used with substrate for an MBH reaction, however in the penultimate stage, a 1.4 migration of the silyl group occurred, making the sequence unviable. Alterations in the protecting groups led us to the synthesis of benzylated alcohol, an intermediate which may lead to the formation of the desired aldehyde and the completion of piperidine synthesis.
Figura 1. Estruturas dimensionais da amilase salivar e da maltase glicoamilase (adaptado das
refs. 3 e 4). ... 31
Figura 2. 1-deoxinojirimicina 1 e nojirimicina 2 descobertas em 1966. ... 34
Figura 3. Mapa de distribuição do Diabetes no mundo. ... 35
Figura 4. Fármacos utilizados no tratamento de diabetes mellitus tipo II e doença de Gaucher tipo I. ... 36
Figura 5. Alguns exemplos de substâncias de origem natural que possuem o anel pirrolidina em suas estruturas. ... 38
Figura 6. Adutos de MBH como blocos de construção em síntese orgânica. ... 46
Figura 7. Potenciais aplicações sintéticas da 3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila ... 47
Figura 8. Aplicações da 3-hidroxi-prolina em compostos orgânicos. ... 48
Figura 9. Interação do hidrogênio (HA) da oxima 35 E com o oxigênio do éster. ... 59
Figura 10. Ausência de ligação de hidrogênio (HA) da oxima 35 Z com o oxigênio do éster. ... 60
Figura 11. Núcleos de aminoálcool como bloco de construção em síntese orgânica. ... 68
Figura 12. Pirrolidinas enantioméricas que atuam como inibidores da -glicosidases. ... 71
Figura 13. Modelo de Felkin-Ahn de ataque nucleofílico ao aldeído 50. ... 79
Figura 14. Modelo de Felkin-Ahn para aduto 53. ... 83
Figura 15. Espectro de NOESY da pirrolidona 55. ... 84
Figura 16. Cromatogramas Aldeídos de Garner 50 A-Configuração S (93% e.e.), B- configurações S e R, C- configuração R (98% e.e.). ... 85
Figura 17. A - Aduto de MBH anti racêmico, B - aduto de MBH anti quiral. ... 89
Figura 18. Redução utilizando boroidreto de zinco. ... 91
Figura 19. Espectro de NOESY da pirrolidona 58. ... 93
Figura 20. Estruturas das Equinocandinas B, C, D e dos HMPs (adaptado da ref. 134). ... 97
Figura 21. A) Estruturas químicas da Nojirimicina 2, Manojirimicina 67 e Galactonojirimicina 68. ... 102
Figura 22. Exemplos de alcaloides com núcleos piperidínicos. ... 103
Figura 23. 1,5-dideoxi-l,5-iminopentitóis isolados da E. fortunei TURZ. ... 107
Tabela 1. Otimização das condições reacionais para as reações de MBH. ... 53
Tabela 2. Otimização de solvente para a reação de ozonólise... 55
Tabela 3. Otimização de metodologia para a remoção do PMB. ... 62
Tabela 4. Otimização da reação de desproteção do PMB. ... 66
Tabela 5. Valores de rotação ótica para intermediários e aldeído de Garner 50. ... 78
Tabela 6. Otimização das condições reacionais para a preparação do 1,2-diol sililado 54... 81
Tabela 7. Otimização das condições reacionais para a formação da pirrolidona 55. ... 83
Tabela 8. Otimização das condições reacionais para a preparação do aduto de MBH 56. ... 87
Tabela 9. Otimização das condições de redução do -ceto-éster. ... 90
Tabela 10. Otimização das condições de formação da pirrolidona 58. ... 92
Tabela 11. Condições reacionais para a redução da pirrolidona sililada 59. ... 95
Tabela 12. Dados espectroscópicos para a pirrolidina LAB-1. ... 96
Tabela 13. Otimização da reação de Curtius. ... 114
Tabela 14. Valores de rotação ótica para os intermediários e aldeído-hidrato (S)-isoserinal 99. ... 118
Tabela 15. Otimização das condições para a formação dos adutos de MBH. ... 120
BnBr – Brometo de benzila
Boc2O - Dicarbonato de di-terc-butila CAN – Nitrato de cério e amônio
CCD - Cromatografia de Camada Delgada CDI - 1,1'-Carbonildiimidazol
CG - Cromatógrafo a gás/ espectrômetro de massas CLAE- Cromatografia Líquida de Alta Eficiência d – Dupleto DAB-1 - 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol DABCO – 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano dd - Duplo-dupleto D-DIX - 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-xilitol DDQ – 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DGDP - 2,5-di-deoxi-2,5-imino-D-Glucitol DGJ – 1-deoxigalactonojirimicina
DIBAL-H - Hidreto de diisobutilalumínio DMAP - 4-(Dimetilamino)piridina DMDP – 2,5-Di-hidroximetil-3,4-di-hidroxipirrolidina DMF – Dimetilformamida DMJ – 1-deoximanojirimicina DMP – 2,2-Dimetoxipropano DMSO – Dimetilsulfóxido DNJ – 1-deoxinojirimicina DPPA – Difenilfosforil azida e.d. – Excesso diastereoisomérico e.e. - Excesso enantiomérico EIC - Efeito isotópico cinético
EMAR - Espectrometria de massas de alta resolução ESI - Electron spray ionization
GJ – Galactonojirimicina Hz – Hertz
J - Constante de acoplamento
LAB-1 - 1,4-dideoxi-1,4-imino-L-arabinitol
LSPNF - Laboratório de síntese de produtos naturais e fármacos m - Multipleto
m/z - Razão massa sobre carga MBH – Morita-Baylis-Hillman MJ – Manojirimicina
NaH – Hidreto de sódio NJ - Nojirimicina
PCC – Clorocromato de piridínio PMB – p-Metoxibenzil
ppm - Parte por milhão
PTSA – Ácido p-toluenosulfônico q – Quarteto
RMN de 13C – Ressonância Magnética Nuclear de carbono RMN de 1H – Ressonância Magnética Nuclear de hidrogênio s – Singleto
SN1
– Substituição nucleofílica unimolecular
SN2– Substituição nucleofílica bimolecular
t – Tripletot.a. – Temperatura ambiente
TBAF – Fluoreto de tetrabutilamônio
TBDMSCl – Cloreto de terc-butildimetilsilano TBN – Nitrito de terc-butila
TCCA – Ácido tricloroisocianúrico
TEMPO – 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il oxil TFA – Ácido trifluoracético
THF – Tetrahidrofurano
UV - Radiação ultravioleta - Deslocamento químico
Esquema 1. Mecanismo de inversão de estereoquímica do carbono anomérico (adaptado da
ref. 9). ... 32
Esquema 2. Mecanismo de retenção de estereoquímica do carbono anomérico (adaptado da ref. 9). ... 33
Esquema 3. Formação íon oxocarbênio (A) durante a clivagem da ligação glicosídica (adaptado da ref. 12). ... 33
Esquema 4. Mecanismo de protonação da DNJ (1) (adaptado da ref. 19). ... 35
Esquema 5. Síntese formal da Nectrisina. ... 39
Esquema 6. Síntese de derivados do 2-(acilmetileno)pirrolidina. ... 39
Esquema 7. Síntese de pirrolidinas a partir de nitronas cíclicas... 40
Esquema 8. Síntese de pirrolidinas utilizando cicloadição 1,3-dipolar. ... 40
Esquema 9. Síntese de pirrolidinas a partir de adutos de MBH. ... 40
Esquema 10. Síntese de pirrolidinas com adutos de MBH e reações de cicloadição. ... 41
Esquema 11. Reação de MBH. ... 41
Esquema 12. Proposta mecanística inicial para a reação de MBH. ... 42
Esquema 13. Evidências mecanísticas para a reação MBH. ... 44
Esquema 14. Síntese da cis e trans-3-hidroxi-prolina. ... 48
Esquema 15. Síntese da cis-3-hidroxi-L-prolina utilizando a D-glicose. ... 49
Esquema 16. Preparação da cis e trans-3-hidroxi-D-prolina e da (+)-Detoxinina. ... 49
Esquema 17. Preparação da (2S,3R)-N-Boc-3-hidroxi-prolina metil éster. ... 50
Esquema 18. Análise retrossintética para a preparação de pirrolidinas substituídas. ... 51
Esquema 19. Reação de formação do álcool monobenzilado 29. ... 51
Esquema 20. Mecanismo de proteção de Williamson. ... 52
Esquema 21. Reação de formação do 3-O-benzilpropanal 30. ... 52
Esquema 22. Reação de formação do aduto de MBH sililado 32. ... 55
Esquema 23. Mecanismo de clivagem oxidativa de olefinas com ozônio.83 ... 56
Esquema 24. Mecanismo para a reação de amina redutiva. ... 57
Esquema 25. Reação de aminação redutiva do composto 33. ... 58
Esquema 26. Reação de formação das oximas 35. ... 58
Esquema 27. Reação de redução de oximas para aminas 36... 60
Esquema 31. Alteração da rota sintética para a preparação da pirrolidina 38. ... 65
Esquema 32. Reação de proteção da amina 36 com benzil. ... 65
Esquema 33. Preparação da LAB-1 utilizando aldeído de Garner. ... 71
Esquema 34. Preparação da LAB-1 e da DAB-1 utilizando aziridinas. ... 72
Esquema 35. Síntese da LAB-1 e piperidina poli-hidroxilada a partir da D-glicose. ... 72
Esquema 36. Síntese da LAB-1 a partir L-serina metil éster... 73
Esquema 37. Análise retrossintética para a preparação de pirrolidina poli-substituída. ... 73
Esquema 38. Rota sintética do Aldeído de Garner 50. ... 74
Esquema 39. Proteção da L-serina 46 com anidrido de Boc. ... 75
Esquema 40. Síntese da amida de Weinreb 48. ... 75
Esquema 41. Reação de N,O-acetalização da amida de Weinreb 48. ... 76
Esquema 42. Mecanismo proposto para a formação do aldeído de Garner. ... 77
Esquema 43. Síntese do aldeído de Garner 50. ... 77
Esquema 44. Preparação do aduto de MBH 51. ... 78
Esquema 45. Proteção do aduto 51 A com grupo silil. ... 80
Esquema 46. Preparação do ceto-éster 53. ... 80
Esquema 47. Proposta para a formação dos compostos reduzidos (adaptada da ref. 120). ... 82
Esquema 48. Reação de Michael-Aldol. ... 86
Esquema 49. Mecanismo proposto para a reação Michael-Aldol. ... 87
Esquema 50. Proteção das hidroxilas da pirrolidona 58. ... 94
Esquema 51. Redução de amidas com A) LiAlH4 e B) BH3. ... 95
Esquema 52. Formação da pirrolidina LAB-1. ... 96
Esquema 53. Síntese da (2S,3S,4S)-HMP via reação aldol. ... 98
Esquema 54. Síntese formal da (2R,3R,4R)-HMP. ... 98
Esquema 55. Análise retrosintética para a preparação da hidroxi-metil-pirrolidina 66. ... 99
Esquema 56. Hidrogenação e ciclização do aduto de MBH 56 A. ... 99
Esquema 57. Tentativas de proteção das hidroxilas da pirrolidona 65. ... 101
Esquema 58. Síntese das piperdinas Galacto-DNJ 76 e Altro-DNJ 77. ... 104
Esquema 59. Síntese das piperidinas Galacto-DNJ 78 B e Gulo-DNJ 79 B. ... 105
Esquema 60. Síntese das piperidinas Altro-DNJ 80 e Mano-DNJ 81. ... 105
Esquema 61. Síntese das piperidina poli-hidroxilada 82 análogo a L-alo-DNJ. ... 106
Esquema 65. Síntese de iminopentitóis a partir da D-ribose. ... 109
Esquema 66. Síntese de N-alquil imininopentitóis a partir do exoglucol (91 A e 91 B). .... 110
Esquema 67. Síntese da (3S,5S)-piperidina-3,4,5-triol a partir de uma ribonolactona. ... 110
Esquema 68. Análise retrossintética para a preparação da piperidina 105. ... 111
Esquema 69. Síntese do aldeído (S)-iso-serinal N,O-protegido a partir do ácido (L)-málico. ... 112
Esquema 70. Monoproteção do ácido (L)-málico 93. ... 112
Esquema 71. Rearranjo de Curtius (adaptado da ref. 78)... 113
Esquema 72. Rearranjo de Curtius do cetal 94... 115
Esquema 73. Reação de desproteção do O,O-acetal 95. ... 115
Esquema 74. Síntese do N,O-acetal 97. ... 116
Esquema 75. Redução do éster metílico 97. ... 117
Esquema 76. Síntese do aldeído (S)-isoserinal 99. ... 117
Esquema 77. Equilíbrio aldeído e hidrato. ... 118
Esquema 78. Rota sintética para a preparação da piperidina poli-hidroxilada 105. ... 119
Esquema 79. Reação de MBH a partir do aldeído (S)-isoserinal 99. ... 119
Esquema 80. Retrossíntese para a preparação da piperidina 105. ... 121
Esquema 81. Rota sintética para a preparação do aldeído 113... 122
Esquema 82. Ativação da hidroxila do álcool 106. ... 122
Esquema 83. Reação de aminação do composto 107. ... 123
Esquema 84. Reação de benzilação da amina 108. ... 123
Esquema 85. Reação de monoproteção do diol 110. ... 125
Esquema 86. Reação de proteção com TBS e desproteção do benzoil. ... 125
Esquema 87. Compostos sililados na presença de base. ... 126
Esquema 88. Mistura dos compostos sililados. ... 126
Espectro 1. IV (Filme) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29). ... 135 Espectro 2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29). ... 136 Espectro 3. RMN de 1H (250 MHz, D2O) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29). .. 137 Espectro 4. RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29). ... 138 Espectro 5. IV (Filme) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi)propanal (30). ... 140 Espectro 6. RMN de 1H (500 MHz, CDCl
3) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi)propanal (30). ... 141
Espectro 7. RMN de 13C (125 MHz, CDCl
3) do 3-[(4-metoxifenil)metoxi)propanal (30). .. 142
Espectro 8. IV (Filme) do 3-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (31). ... 144 Espectro 9. RMN de 1H (500 MHz, CDCl 3) do 3-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (31). ... 145 Espectro 10. RMN de 13C (125 MHz, CDCl 3) do 3-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (31). ... 146 Espectro 11. IV (Filme) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (32). ... 148 Espectro 12. RMN de1H (500 MHz, CDCl3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (32). ... 149 Espectro 13. RMN de 13C (125 MHz, CDCl 3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilidenopentanoato de metila (32). ... 150 Espectro 14. IV (Filme) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-oxopentanoato de metila (33). ... 152 Espectro 15. RMN de 1H (500 MHz, CDCl 3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-oxopentanoato de metila (33). ... 153 Espectro 16. RMN de 13C (125 MHz, CDCl 3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-oxopentanoato de metila (33). ... 154 Espectro 17. IV (Filme) do (2E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (35 A). ... 157 Espectro 18. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) do
Espectro 20. IV (Filme) do (2Z)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (35 B). ... 160 Espectro 21. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) do (2Z)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (35 B). ... 161 Espectro 22. RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) do (2Z)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (35 B). ... 162 Espectro 23. IV (Filme) das 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (36). ... 164 Espectro 24. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) das 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (36). ... 165 Espectro 25. RMN de 13C (125 MHz, CDCl
3) das
2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (36). ... 166 Espectro 26. IV (ATR) do 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-hidroxipentanoato de metila (37). ... 168 Espectro 27. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do
2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-hidroxipentanoato de metila (37). ... 169 Espectro 28. RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) do
2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-hidroxipentanoato de metila (37). ... 170 Espectro 29. IV(ATR) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (39). ... 172 Espectro 30. RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (39). ... 173 Espectro 31. RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (39). ... 174 Espectro 32. IV (ATR) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-hidroxipentanoato de metila (40). ... 176 Espectro 33. RMN de 1H (250 MHz, CDCl 3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-hidroxipentanoato de metila (40). ... 177 Espectro 34. RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-hidroxipentanoato de metila (40). ... 178
Espectro 36. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do ácido (2S
)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-hidroxipropanoico (47). ... 181 Espectro 37. RMN de13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do ácido (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-hidroxipropanoico (47). ... 182 Espectro 38. IV (ATR) do (N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (48). ... 184 Espectro 39. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (48). ... 185 Espectro 40. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (48). ... 186 Espectro 41. IV (ATR) do (4S)-4-[metoxi(metil)carbamoil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (49). ... 188 Espectro 42. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[metoxi(metil)carbamoil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (49). ... 189 Espectro 43. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[metoxi(metil)carbamoil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (49). ... 190 Espectro 44. IV (ATR) do (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (50). ... 192 Espectro 45. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (50). ... 193 Espectro 46. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (50). ... 194 Espectro 47. IV (Filme) do (4S)-4-[(1R)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (51 A). ... 197 Espectro 48. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (51 A). .. 198 Espectro 49. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (51 A). .. 199 Espectro 50. IV (Filme) do (4S)-4-[(1S)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (51 B). ... 200
Espectro 52. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1S)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (51 B). .. 202 Espectro 53. IV (Filme) do (4S)-4-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (52). ... 204 Espectro 54. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (52). ... 205 Espectro 55. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-[(terc-
butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (52). ... 206 Espectro 56. IV(Filme) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2,3-dioxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (53). ... 208 Espectro 57. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2,3-dioxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (53)... 209 Espectro 58. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2,3-dioxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (53). ... 210 Espectro 59. IV (Filme) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (54). ... 212 Espectro 60. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (54). ... 213 Espectro 61. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (54). ... 214 Espectro 62. IV (ATR) do [(2S,3S,4R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-oxopirrolidin-2-il]acetato de metila (55). ... 216 Espectro 63. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) do [(2S,3S,4R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-oxopirrolidin-2-il]acetato de metila (55). ... 217 Espectro 64. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) do
Espectro 66. HSQC (100 MHz, C6D6) do
[(2S,3S,4R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-oxopirrolidin-2-il]acetato de metila (55)... 220 Espectro 67. NOESY (400 MHz, C6D6) do
[(2S,3S,4R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-oxopirrolidin-2-il]acetato de metila (55)... 221 Espectro 68. IV(ATR) do (4S)-4-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 B). ... 224 Espectro 69. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do
(4S)-4-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 B)... 225 Espectro 70. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do
(4S)-4-[(1S)-1-{[(terc-
butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 B). ... 226 Espectro 71. IV (ATR) do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 A). ... 227 Espectro 72. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-
butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 A). ... 228 Espectro 73. RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-
butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 A). ... 229 Espectro 74. IV do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (57). ... 232 Espectro 75. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-
butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (57). ... 233 Espectro 76. RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-
butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (57). ... 234 Espectro 77. IV (ATR) do (3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (58). 236 Espectro 78. RMN de 1H (400 MHz, D2O) do (3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (58). ... 237
Espectro 80. NOESY (500 MHz, D2O): (3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (58). ... 239 Espectro 81. IV (ATR) do (3R,4S,5S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidin-2-ona (59). ... 241 Espectro 82. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do (3R,4S,5S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidin-2-ona (59). ... 242 Espectro 83. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do
(3R,4S,5S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidin-2-ona (59). ... 243 Espectro 84. IV (ATR) do (2S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidina (60). ... 245 Espectro 85. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) do (2S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidina (60). ... 246 Espectro 86. RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) do (2S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}pirrolidina (60). ... 247 Espectro 87. RMN de 1H (400 MHz, D2O) do (2S,3S,4S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-3,4-diol (61). ... 249 Espectro 88. RMN de 13C (100 MHz, D2O) do (2S,3S,4S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-3,4-diol (61). ... 250 Espectro 89. Massa de alta resolução do (2S,3S,4S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-3,4-diol (61). ... 251 Espectro 90. RMN de 1H (250 MHz, D2O) do
(4R,5S)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (65)... 253 Espectro 91. RMN de 13C (125 MHz, D2O) do (4R,5S)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (65)... 254 Espectro 92. IV (ATR) do ácido acético 2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il] (94). ... 256 Espectro 93. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do ácido acético
2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il] (94). ... 257 Espectro 94. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do ácido acético
Espectro 96. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do N-{[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}carbamato de benzila (95). ... 261 Espectro 97. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do
N-{[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}carbamato de benzila (95). ... 262 Espectro 98. IV (Filme) do (2S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropanoato de metila (96). ... 264 Espectro 99. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do (2S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropanoato de metila (96). ... 265 Espectro 100. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do
(2S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropanoato de metila (96). ... 266 Espectro 101. IV (Filme) do 3-benzil-5-metil (5S)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,5-dicarboxilato (97). ... 268 Espectro 102. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do 3-benzil-5-metil (5S)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,5-dicarboxilato (97). ... 269 Espectro 103. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl
3) do 3-benzil-5-metil
(5S)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,5-dicarboxilato (97). ... 270 Espectro 104. IV (ATR) do (5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (98). ... 272 Espectro 105. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) do (5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (98). ... 273 Espectro 106. RMN de 13C (150 MHz, DMSO-d6) do (5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (98). ... 274 Espectro 107. IV (Filme) do (5S)-5-(dihidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (99). ... 276 Espectro 108. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do (5S)-5-(dihidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (99). ... 277 Espectro 109. RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do (5S)-5-(dihidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (99). ... 278 Espectro 110. IV (ATR) do (5S)-5-[(1R)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (100 A). ... 281
Espectro 112. RMN de 13C (150 MHz, CDCl3) do
(5S)-5-[(1R)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (100 A). ... 283 Espectro 113. IV (ATR) do (5S)-5-[(1S)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (100 B). ... 284 Espectro 114. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) do (5S)-5-[(1S)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (100 B). ... 285 Espectro 115. RMN de 13C (150 MHz, DMSO-d6) do (5S)-5-[(1S)-3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (100 B). ... 286 Espectro 116. IV (ATR) do [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil 4-metilbenzeni-1-sulfonato (107). ... 288 Espectro 117. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) do [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-il]metil 4-metilbenzeni-1-sulfonato (107). ... 289 Espectro 118. RMN de 13C (CDCl 3, 100 MHz) do [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-il]metil 4-metilbenzeni-1-sulfonato (107). ... 290 Espectro 119. IV (ATR) do [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanamina (108). ... 292 Espectro 120. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) do [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanamina (108). ... 293 Espectro 121. RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz) do [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanamina (108). ... 294 Espectro 122. IV (ATR) do Dibenzil({[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil})amina (109). ... 296 Espectro 123. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) do Dibenzil({[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil})amina (109). ... 297 Espectro 124. RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz) do Dibenzil({[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil})amina (109). ... 298 Espectro 125. IV (ATR) do (2R)-3-(dibenzilamino)propano-1,2-diol (110). ... 300 Espectro 126. RMN de 1H (acetona-D6, 500 MHz) do (2R)-3-(dibenzilamino)propano-1,2-diol (110). ... 301 Espectro 127. RMN de 13C (acetona-D6, 100 MHz) do (2R)-3-(dibenzilamino)propano-1,2-diol (110). ... 302
hidroxipropilbenzoato (111). ... 305 Espectro 130. RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) do do
(2R)-3-(dibenzilamino)-2-hidroxipropilbenzoato (111). ... 306 Espectro 131. IV (ATR) do (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (112). ... 308 Espectro 132. RMN de 1H (CDCl 3, 500 MHz) do (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (112). ... 309 Espectro 133. RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) do (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (112). ... 310 Espectro 134. IV(ATR) do (2R)-2-(benziloxi)-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (119). ... 312 Espectro 135. RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) do (2R)-2-(benziloxi)-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (119). ... 313 Espectro 136. RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) do
1.1. INTRODUÇÃO GERAL ... 31 Estudos Visando à Síntese de Pirrolidinas com Potencial Atividade Inibidora de alfa-Glicosidases ... 31 1.1.1. Glicosidase ... 31 1.1.2. Inibidores da -glicosidase ... 34 1.1.3. Pirrolidinas ... 37 1.1.4. Síntese de Pirrolidinas – breve revisão ... 38 1.1.5. Reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) ... 41 1.1.5.1. A aplicação sintética dos adutos de MBH no Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos ... 45 CAPÍTULO 1. ... 47 Estudo sintético visando a preparação do aminoéster 3-hidroxi-prolinato de metila utilizando aduto de MBH. ... 47 1.2. OBJETIVOS ... 47 1.3. PRECEDENTES DE LITERATURA ... 47 1.4. RESULTADOS E DISCUSSÕES ... 50 1.4.1. Resultados obtidos ... 51 1.5. CONCLUSÃO ... 68 CAPÍTULO 2. ... 70 Síntese estereosseletiva da pirrolidina LAB-1 utilizando aduto de MBH. ... 70 2.1. OBJETIVOS ... 70 2.2. PRECEDENTES DA LITERATURA ... 70 2.3. RESULTADOS E DISCUSSÕES ... 73 2.3.1. Derivatizações utilizando o aduto de MBH anti 56 A. ... 97 2.3.1.1. Precedentes de Literatura ... 97 2.3.1.2. Resultados obtidos ... 99 2.4. CONCLUSÃO ... 101 CAPÍTULO 3. ... 102 Estudo sintético visando a preparação da (3S,5S)-piperidina-3,4,5-triol, a partir de um aduto de MBH... 102
3.1.2. Síntese de Piperidinas – breve revisão ... 104 3.2. OBJETIVOS ... 107 3.3. PRECEDENTES DA LITERATURA ... 107 3.4. RESULTADOS E DISCUSSÕES ... 110 3.4.1. Preparação do aldeído (5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila. ... 111 3.4.2. Preparação do aldeído (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol ... 121 3.5. CONCLUSÃO ... 128 CONCLUSÕES GERAIS ... 130 CAPÍTULO 4. ... 132 PARTE EXPERIMENTAL ... 132 4.1. Considerações gerais ... 132 4.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ... 133 4.2.1. CAPÍTULO 1: Estudo sintético visando a preparação do aminoéster 3-hidroxi-prolinato de metila (3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila), utilizando um aduto de MBH. ... 133
4.2.1.1. Preparação do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29) ... 133 4.2.1.2. Preparação do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propanal (30) ... 139 4.2.1.3. Preparação do 3-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilideno pentanoato de metila (31) ... 143 4.2.1.4. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilideno pentanoato de metila (32) ... 147 4.2.1.5. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-oxopentanoato de metila (33)... 151 4.2.1.6. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (Oximas 35 A e 35 B) ... 155 4.2.1.7. Preparação do 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (36) ... 163 4.2.1.8. Preparação do 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-hidroxipentanoato de metila (37) ... 167
4.2.1.10. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-hidroxipentanoato de metila (40) ... 175 4.2.2. CAPÍTULO 2: Síntese da (2S,3S,4S)-2-(hidroximetil) pirrolidina-3,4-diol (LAB-1), utilizando aduto de MBH derivado do aldeído de Garner. ... 179
4.2.2.1. Preparação do ácido (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-hidroxipropanoico (47) ... 179 4.2.2.2. Preparação do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil] carbamato de terc-butila – Amida de Weinreb (48) ... 183 4.2.2.3. Preparação do (4S)-4-[metoxi(metil)carbamoil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (49) ... 187 4.2.2.4. Preparação do (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (50) ... 191 4.2.2.5. Preparação do (4S)-4-(3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila- Adutos de Morita-Baylis-Hillman (51) ... 195 4.2.2.6. Preparação do (4S)-4-[(1R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (52) ... 203 4.2.2.7. Preparação do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2,3-dioxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (53) ... 207 4.2.2.8. Preparação do (4S)-4-[(1S)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (54) ... 211 4.2.2.9. Preparação do [(2S,3S,4R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-oxopirrolidin-2-il]acetato de metila (55) ... 215 4.2.2.10. Preparação do (4S)-4-(1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-metilideno-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (56 A e 56 B). ... 222 4.2.2.11. Preparação do (4S)-4-[(1R)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-3-etoxi-2-hidroxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (57) ... 230 4.2.2.12. Preparação do (3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (58).. 235 4.2.2.13. Preparação do (3R,4S,5S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil} pirrolidin-2-ona (59) ... 240 4.2.2.14. Preparação do (2S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil} pirrolidina (60) ... 244
4.2.3. CAPÍTULO 3: Estudo sintético visando a preparação da (3S,5S)-piperidina-3,4,5-triol, a partir de um aduto de MBH ... 255
4.2.3.1. Preparação do aldeído (S)-iso-serinal N,O-protegido. ... 255 4.2.3.1.1. Preparação do ácido acético 2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il] (94) ... 255 4.2.3.1.2. Preparação do N-{[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}carbamato de benzila (95) ... 259 4.2.3.1.3. Preparação do (2S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropanoato de metila (96) ... 263 4.2.3.1.4. Preparação do 3-benzil-5-metil (5S)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,5-dicarboxilato (97) ... 267 4.2.3.1.5. Preparação do (5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (98) ... 271 4.2.3.1.6. Preparação do (5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (99) ... 275 4.2.3.1.7. Preparação do (5S)-5-(3-etoxi-1-hidroxi-2-metilideno-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (adutos de MBH 100 A e 100 B) ... 279 4.2.3.2. Preparação do aldeído (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol ... 287 4.2.3.2.1. Preparação do [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil 4-metilbenzeni-1-sulfonato (107) ... 287 4.2.3.2.2. Preparação do [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanamina (108) ... 291 4.2.3.2.3. Preparação do Dibenzil({[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil})amina (109) ... 295 4.2.3.2.4. Preparação do (2R)-3-(dibenzilamino)propano-1,2-diol (110) ... 299 4.2.3.2.5. Preparação do (2R)-3-(dibenzilamino)-2-hidroxipropilbenzoato (111) ... 303 4.2.3.2.6. Preparação do (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (112)... 307 4.2.3.2.7. Preparação do (2R)-2-(benziloxi)-3-(dibenzilamino)propan-1-ol (119) ... 311 REFERÊNCIAS ... 315
1.1. INTRODUÇÃO GERAL
Estudos Visando à Síntese de Pirrolidinas com Potencial Atividade Inibidora
de alfa-Glicosidases
1.1.1. Glicosidase
As glicosidases são enzimas responsáveis pela clivagem hidrolítica das ligações eglicosídicas, que unem dois açúcares simples através de um átomo de oxigênio1. Estas
enzimas atuam na degradação de oligossacarídeos (carboidratos constituídos de duas a dez moléculas de monossacarídeos) e polissacarídeos (carboidratos que tem acima de dez moléculas de monossacarídeos), que são originados após a alimentação, liberando unidades de monossacarídeos que são, então, absorvidas pelo nosso organismo. Quatro glicosidases são responsáveis pela degradação do amido em glicose: amilases salivar e pancreática, maltase-glicoamilase e a sacarase-isomaltase (Figura 1).2, 3, 4
Figura 1. Estruturas dimensionais da amilase salivar e da maltase glicoamilase (adaptado das
refs. 3 e 4).
A ausência da enzima -glicosidase pode levar a um número de desordens relacionadas ao armazenamento de esfingolipídeos nos lisossomos, provocando doenças metabólicas, tais como a de Gaucher.5 Essa doença é uma disfunção genética, progressiva, que leva ao acúmulo anormal de gordura nas células e em alguns órgãos. Ela está relacionada à ausência de uma enzima chamada glucocerebrosidase, responsável pela digestão dos cerebrosídeos. O acúmulo desses lipídeos causa várias lesões em diferentes órgãos do organismo. Os sintomas dessa doença podem incluir o aumento do tamanho do baço e do fígado, com consequente mau funcionamento desses órgãos. Desordens esqueléticas e lesões nos ossos também podem ocorrer e essas últimas podem ser muito dolorosas. Essa doença foi
descrita pela primeira vez em 1882 por Gaucher em sua tese de Doutoramento6 e pode,
dependendo da gravidade ser dividida em três tipos distintos (Gaucher tipos I, II e III). Ela pode atingir, nos seus diferentes graus de gravidade, de 1:20.000 até 1:100.000 bebês que nascem vivos no mundo.
Outra doença que também é relatada à deficiência de glicosidase (-glicosidade ácida) é a doença do Pompe. Essa desordem metabólica é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio (polissacarídeo (C6H10O5)n formado a partir de moléculas de glicose) dentro dos
lisossomos, acarretando fraqueza muscular, deteriorição muscular e morte prematura.7 A gravidade da doença é utilizada como parâmetro para a sua classificação no diagnóstico médico. A doença de Pompe é também conhecida como deficiência da maltase ácida, doença tipo II de armazenamento de glicogênio (GDS-II) ou glicogenose II.
Os primeiros estudos mecanísticos da hidrólise de glicosídeos foram propostos por Koshland em 19538, o qual relatou que a hidrólise da ligação glicosídica prossegue com
retenção ou inversão da configuração anomérica. As glicosidases possuem dois resíduos contendo carboxilato, que são responsáveis pela hidrólise. A inversão da estereoquímica é um mecanismo que ocorre em um único passo, relacionado à substituição nucleofílica direta por molécula de água no carbono anomérico C-1, enquanto um dos resíduos catalíticos atua como um ácido e o outro como uma base. Inicialmente, ocorre a protonação do oxigênio glicosídico pela porção ácida, seguido pelo ataque nucleofílico da molécula de água, que anteriormente foi desprotonada pela porção básica da enzima, liberando a unidade glicosídica (Esquema 1). 9
Esquema 1. Mecanismo de inversão de estereoquímica do carbono anomérico (adaptado da ref. 9).
O mecanismo de retenção de estereoquímica ocorre com um dos resíduos catalíticos atuando como resíduo ácido/base e o outro como nucleófilo. Na glicosilação a porção
ácido/base inicialmente atua como ácido, fazendo a protonação do oxigênio glicosídico (assistindo a saída do grupo de partida). Em seguida, ocorre o ataque nucleofílico do ácido carboxílico presente na enzima ao carbono anomérico, formando a ligação covalente glicosil-enzima. Na segunda etapa, a deglicosilação, o resíduo ácido/base atua como base, desprotonando uma molécula de água, que dá origem a uma espécie nucleofílica que faz o ataque ao carbono anomérico, onde ocorre então o deslocamento da unidade glicosídica9,10 (Esquema 2).
Esquema 2. Mecanismo de retenção de estereoquímica do carbono anomérico (adaptado da ref. 9).
Além do mecanismo SN2 relatado anteriormente, outras evidências estão descritas
na literatura,11 demonstrando que a quebra de ligações glicosídicas pode ocorrer por um
mecanismo tipo SN1, com participações dos grupos carboxílicos dos aminoácidos. Por esse
mecanismo, é possível a geração de espécies carregadas positivamente como carbocátion e o íon oxocarbênio, na clivagem da ligação entre o carbono anomérico e o oxigênio glicosídico (Esquema 3)12.
Esquema 3. Formação íon oxocarbênio (A) durante a clivagem da ligação glicosídica (adaptado da
ref. 12).
Dada a importância das α-glicosidases no metabolismo dos açúcares, estas enzimas constituem alvos moleculares relevantes para o desenvolvimento de fármacos voltados ao
tratamento de diversas doenças metabólicas, tais como as doenças de Gaucher e de Pompe, diabetes e outras síndromes associadas ao armazenamento lisossomal de glicoesfingolipídios.3 Como essas enzimas podem apresentar atividades contra vírus, elas também são alvos para o desenvolvimento de fármacos anti-virais,13 anti-tumorais e também para o tratamento de osteoartrite.14
1.1.2. Inibidores da -glicosidase
Em 1966, Paulsen publicou a primeira síntese de 1-deoxinojirimicina (DNJ) (1).15 No mesmo ano, Inoue e colaboradores descobriram a nojirimicina (2) de uma bactéria do genêro Streptomyces e descreveram suas propriedades antibióticas16. Em 1976, químicos da empresa
farmacêutica Bayer descobriram a atividade inibidora de -glicosidase apresentada pela DNJ, o que provocou um crescente interesse por esses compostos (Figura 2).
Figura 2. 1-deoxinojirimicina 1 e nojirimicina 2 descobertas em 1966.
A literatura relata vários compostos que apresentam atividade inibidora de -glicosidade,17 sendo que grande parte destes compostos são formados por iminoaçúcares.18
Os iminoaçúcares são compostos heterociclos que apresentam um átomo de nitrogênio no anel de seis membros do carboidrato, em substituição ao oxigênio. O átomo de nitrogênio desempenha um papel importante tanto nas propriedades eletrônicas como na conformação desses sistemas. A substituição do átomo de oxigênio pelo nitrogênio mimetiza a carga e conformação no intermediário oxocarbênio (ver, Esquema 3) durante a quebra da ligação glicosídica pela enzima glicosidase (Esquema 4). 19
Esquema 4. Mecanismo de protonação da DNJ (1) (adaptado da ref. 19).
A junção de algumas características como estabilização de carga positiva no nitrogênio, conformação meia cadeira e configuração dos íons hidroxilas são fatores importantes para justificar a atividade biológica destes aza-açúcares.19 Inibidores de -glicosidade podem ser utilizados para o tratamento do diabetes.
O diabetes mellitus tipo II é o que acomete a maior parte da população portadora dessa enfermidade. O diabetes é uma síndrome metabólica em expansão e atualmente 6,4% da população mundial sofre dessa disfunção. 20 Segundo a OMS, em 2030, 7,7% da população será acometida por essa disfunção metabólica (Figura 3).
Basicamente, o diabetes é descrito como um distúrbio metabólico caracterizado pelo elevado nível de glicose no sangue. As causas dessa doença metabólica são muito variadas e podem estar relacionadas à deficiência do reconhecimento da insulina pelos receptores celulares específicos (resistência à insulina) ou então à insuficiência na produção desse hormônio.
Os inibidores de glicosidase mais utilizados no tratamento de diabetes mellitus tipo I e II são a acarbose 3 (Acarbose ou Glucobay®) e o miglitol 4 (Glyset®). Para tratamento da doença de Gaucher tipo I o indicado é a N-butil-1-deoxi-nojirimicina 5 (Miglustat, Zavesca®) (Figura 4).21,22 A acarbose 3 age inibindo a enzima -glicosidase que atua no processo de absorção de açúcares a nível intestinal. Com a enzima inibida o nível de glicose no sangue diminue e por conseguinte a glicemia. A administração da acarbose 3 contribui para diminuir as chances de pacientes com problemas de intolerância à glicose tornarem-se diabéticos e reduz o desenvolvimento de doenças cardiovasculares ou problemas de pressão sanguínea.10 A
administração oral de miglitol (N-hidroxietil-1-deoxi-nojirimicina) 4, antes das refeições, inibe α-glicosidases (sacarase, maltase e glucoamilase) presentes no trato gastrointestinal, promovendo um controle nas concentrações de glicose após as refeições. O miglitol apresenta maior absorção no trato gastrintestinal que a acarbose e foi introduzido no mercado em 1999 como o mais potente inibidor de α-glicosidases de segunda geração com efeitos colaterais reduzidos, normalmente relacionados à distensão abdominal, flatulência e diarreia.10,23
Figura 4. Fármacos utilizados no tratamento de diabetes mellitus tipo II e doença de Gaucher tipo I.
Acarbose 3 Miglitol 4
Os iminoaçúcares monocíclicos que apresentam algum tipo de atividade biológica se dividem em dois grandes grupos: pirrolidinas poli-hidroxiladas e piperidinas poli-hidroxiladas.
1.1.3. Pirrolidinas
As pirrolidinas são N-heterociclos de cinco membros largamente difundidos em produtos naturais, especialmente em alcaloides, isolados de plantas e microrganismos.24 Em 1976, Dardenne e colaboradores25 relataram a primeira pirrolidina isolada das folhas da Derris Elliptica, a 2,5-di-hidroximetil-3,4-di-hidroxipirrolidina (DMDP 6), um agente antiviral moderado e tóxico para insetos26. Em 1991, a 2,5-dideoxi-2,5-imino-D-glucitol (DGDP 7) foi sintetizada por Wong e colaboradores. 27 Tal molécula apresenta potente inibição de α- e β-glicosidases. Já em 2005, Asano e colaboradores28 isolaram da planta Stemona Tuberosa dez
alcaloides, dentre eles o 3-O-β-D-glicopiranosil-DMDP 8, uma potencial droga utilizada no tratamento de diabetes. Kato e colaboradores29 isolaram a 1-O-D-frutofuranosil-DMDP 9 da
Baphia nítida em 2008. A pirrolidina 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-xilitol (D-DIX 10) que é um diastereoisômero do DAB-1(isolado 1985, da Angylocalyx boutiqueaux)30, que possui atividade anti-câncer, foi isolado de esponjas marinhas31. A coerulescina 11, a horsfilina 12 e elacomina (13) também apresentam em suas estruturas um anel pirrolidina e são conhecidas pela atividade anti-tumoral que exibem.32 As (-)-codonopsina e (-)-codonopsinina 14 e 1533 (isoladas em1969,
da planta Codonopsis Clematídea)34, agem como hipotensor no sistema nervoso central. A 6-deoxi-DMDP 16 é utilizada como inibidor da enzima -manosidase, o DAB-1 17, LAB-1 18 e a 2-(hidroximetil)pirrolidina-3,4 diol 19 são utilizados como inibidores de -glicosidase35,36,37
Figura 5. Alguns exemplos de substâncias de origem natural que possuem o anel pirrolidina em suas
estruturas.
1.1.4. Síntese de Pirrolidinas – breve revisão
A literatura relata vários métodos que já foram utilizados na preparação de pirrolidinas, tais como, reação aldólica,38 reação de Wittig,39 reações de aminação redutiva,40,41 catálise organometálica,42 reação de Morita-Baylis-Hillman,43 reação de adição a nitronas,44 entre outras.
Recentemente, Castillón e colaboradores45 relataram uma síntese formal da pirrolidina Nectrisina, um iminoaçúcar com atividade inibora de -glicosidase, que foi isolado do fungo Nectria Lucida, em 1988.46 Neste trabalho, os autores descreveram a síntese a partir de monoepoxido de butadieno, através de uma sequência sintética que envolve reações de substituíção alílica enantiosseletiva, metátese cruzada, di-hidroxilação e ciclização, chegando
ao intermediário pirrolidona 20, que após uma reação de redução com hidretos (por exemplo: LiAlH4) daria origem à Nectrisina (Esquema 5).
Esquema 5. Síntese formal da Nectrisina.
A síntese de pirrolidinas substituídas, como por exemplo, a 2-(acilmetileno)pirrolidina é de grande relevância, visto que estes iminoaçúcares podem dar origem à alcaloides, tais como a higrina. Em 2015, Chien e colaboradores47 descreveram a síntese de derivados da 2-(acilmetileno)pirrolidina 21, utilizando reações de descarboxilação intermolecular de várias metilcetonas e 1-alquil-1-pirrolínios, gerados in situ, a partir da 1-alquilprolina. Os rendimentos variaram de 11 a 85%, dependendo dos substituintes utilizados (Esquema 6).
Esquema 6. Síntese de derivados do 2-(acilmetileno)pirrolidina.
Kaliappan e colaboradores48 também relataram a síntese de pirrolidinas poli-substituídas. Esses autores utilizaram uma estratégia que envolve a adição nucleofílica de trimetil(trifluorometil)silano à nitronas cíclicas, seguida por clivagem redutiva da ligação N-O e remoção de grupos protetores (benzil). As reações forneceram ótimos rendimentos (85-95%) (Esquema 7).
Esquema 7. Síntese de pirrolidinas a partir de nitronas cíclicas.
Recentemente, Wang e colaboradores49 relataram a síntese de pirrolidinas
trifluorometiladas. Nesse caso em particular, reações de cicloadição 1,3-dipolar foram utilizadas com forma de acesso aos alvos desejados. Assim, a reação entre derivados da trifluoroetilamina com cinamaldeído, empregando como catalisador a difenilprolinol trimetilsililéter (catalisador de Jørgensen)50 e o ácido 3,5-dinitrobenzóico, forneceu as pirrolidinas poli-substituídas, com rendimentos de até 80% e elevados excessos enantioméricos (97% e.e.) (Esquema 8).
Esquema 8. Síntese de pirrolidinas utilizando cicloadição 1,3-dipolar.
A reações de MBH também já foram utilizadas para a preparação de pirrolidinas poli-hidroxiladas. Vankar e colaboradores51 descreveram a síntese de uma pirrolidina poli-substituída utilizando o aduto de MBH preparado a partir do (R)-2,3-isopropilideno-gliceraldeído. Esse aduto foi utilizado com substrato para várias transformações, tais como, aminação regioespecífica, metátese, di-hidroxilação e ciclização, fornecendo a pirrolidina poli-hidroxilada, em 8 etapas, com um rendimento global de 17% (Esquema 9).
Outra estratégia que utiliza os adutos de MBH na preparação de pirrolidinas foi descrita por Wang e colaboradores.52 Neste caso, os autores utilizaram adutos de MBH como substrato para reações de cicloadição 1,3-dipolar com azometinas, catalisadas por Cu (I). Tal metodologia forneceu pirrolidinas altamente substituídas, com um centro estereogênico terciário em excelente diastereosseletividade (até 97% e.d.) (Esquema 10).
Esquema 10. Síntese de pirrolidinas com adutos de MBH e reações de cicloadição.
1.1.5. Reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH)
A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) foi reportada em 1968 por Morita e colaboradores, os quais descreveram reações de derivados acrílicos com aldeídos na presença de uma fosfina terciária (tri-cicloexilfosfina) como catalisador, dando origem a novos compostos vinílicos.53 Quatro anos mais tarde Baylis e Hillman repetiram a reação, porém utilizando um catalisador mais barato e menos tóxico, o DABCO (1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano).54
Esta reação é descrita como uma condensação entre um carbono eletrofílico sp2 (geralmente de um aldeído ou imina) e a posição α de uma olefina, contendo um grupo retirador de elétrons (derivado acrílico), catalisada por uma amina terciária ou fosfina, levando à formação de uma nova ligação σ C-C e de produtos com elevada versatilidade sintética (Esquema 11).
A reação de MBH apresenta várias vantagens como método sintético, tais como quimio- e regiosseletividade, dando origem a um novo centro estereogênico, além de possibilitar a obtenção de moléculas polifuncionalizadas em condições brandas. A reação de MBH é também uma transformação eficiente no que diz respeito à economia de átomos, pois todos os átomos presentes nos reagentes de partida estão incorporados no produto.55
Embora estudada por muitos grupos de pesquisa, a reação apresenta alguns desafios, tais como uma versão enantiosseletiva eficiente e geral.56 Porém, alguns avanços no desenvolvimento de uma versão enantiosseletiva para MBH têm sido descritos. Recentemente, Pfaltz e colaboradores descreveram uma versão assimétrica da reação de MBH entre diferentes aldeídos (condições eletrônicas e estruturais diferentes) e acrilato de metila, utilizando catalisadores bifuncionais (fosfina ou tiouréia). Essa metodologia permitiu a obtenção de adutos com excessos enantioméricos variando entre 30 a 94%.57
Estudos do mecanismo dessa reação foram realizados por diferentes grupos de pesquisa,58,59,60 e as contribuições culminaram em uma proposta mecanística amino catalisada.
A primeira etapa do mecanismo dessa reação é uma adição Michael da base de Lewis (I) ao alceno ativado (II), gerando o aza-enolato zwitteriônico (III). Subsequentemente, uma adição aldólica envolvendo o aza-enolato (III) e o aldeído (IV) produz o zwitterion (V), que após migração interna do próton e eliminação do catalisador fornece o produto -hidroxi--metileno carbonilado (VII) (Esquema 12).
Esquema 12. Proposta mecanística inicial para a reação de MBH.
Nos anos 90, Hill e Isaacs utilizaram experimentos cinéticos com acrilonitrila deuterada em posição α, acetaldeído e DABCO. Nesses experimentos eles observaram valores
