Com isto, o produto 54 foi obtido na forma de uma mistura diastereoisomérica 1,2 (syn:anti - 3:1) em 78% de rendimento.
No espectro de IV (Espectro 59) observamos o aparecimento do estiramento O-H em 3509 cm-1. Observamos também o desacoplamento das carbonilas do éster com a cetona, ocasionando um aumento de frequência do sinal da carbonila do éster de 1728 cm-1 para 1753 cm-1.
Na análise de RMN de 1H (Espectro 60) observamos a duplicação dos picos devido à presença dos diastereoisômeros (anti:syn). Notamos também um incremento na unidade de integração dos sinais entre 3,86-4,50 ppm, atribuídos ao hidrogênio carbinólico formado. No espectro de RMN de 13C (Espectro 61) observamos o desaparecimento do sinal da carbonila da cetona conjugada em 193,82 ppm, e o aparecimento de um novo sinal em 72,57 ppm, atribuído ao novo carbono carbinólico, confirmando à formação do produto desejado.
A diastereoseletividade anti:syn (1:3) apresentada nos produtos desta redução pode ser explicada pelo modelo de Felkin-Ahn, onde o ataque do nucleófilo (H-) a carbonila da cetona
pode ser realizado pela face Re ou Si na molécula. A face Re contém dois grupos volumosos (OTBS e R1) que causam um grande impedimento estérico. Já a face Si esta menos impedida
espacialmente, o que faz com que o ataque nucleofílico ocorra preferencialmente por esta face (Si) (Figura 14).
Figura 14. Modelo de Felkin-Ahn para aduto 53.
A mistura diastereoisomérica do 1,2-diol sililado 54 foi utilizada sem separação para a próxima etapa, que consistiu na desproteção do hemiaminal, seguida, por ciclização via ataque do nitrogênio à carbonila da porção éster. Foram realizados testes para otimizar as condições reacionais, como mostrado na Tabela 7.
Tabela 7. Otimização das condições reacionais para a formação da pirrolidona 55.
Entrada Condições Tempo (h) Rendimento (%)
1 TFA, 0,2 eq., CH2Cl2 1 -a
2 HCl (conc.), NaOH, Tolueno 0,5 -b 3 HCl (conc.), NaOH, Pir. Ac2O, Tolueno 4,5 12 4 HCl (6 M), Et3N, Pir. Ac2O 64 50 -a Formação de subprodutos.
-b Difícil purificação, devido alta polaridade do produto.
Na entrada 1 (Tabela 7) tentamos a remoção simultânea dos grupos TBS e Boc, deixando-se o nitrogênio mais reativo para o ataque à carbonila do éster. Utilizamos para isto o ácido trifluoracético, porém, após término e purificação da reação, o produto desejado não foi obtido. Na entrada 2 tentamos realizar a mesma reação utilizando, agora, ácido clorídrico seguido por base como neutralizante do meio reacional, contudo, ao final não foi possível a separação do produto formado, provavelmente devido a alta polaridade do mesmo. Assim, repetimos a reação da entrada 2, contudo ao final acetilamos as hidroxilas livres do produto final, com objetivo de diminuirmos a polaridade do produto desejado. Essa estratégia nos permitiu obter o produto 55, em 12% de rendimento (entrada 3). Em busca de um maior rendimento, decidimos empregar uma metodologia descrita na literatura.121 Assim, a reação foi
hidroxilas. Esse procedimento experimental nos permitiu obter o produto com 50% de rendimento, embora com um tempo reacional muito maior (entrada 4).
O espectro de IV da pirrolidona acetilada (Espectro 62) mostra o estiramento da banda de C=O em 1735 cm-1, atribuído aos grupamentos carbonilas das acetilas. No espectro de RMN de 1H observamos sinais em 1,51 ppm, 1,61 ppm e 1,65 ppm que foram atribuídos a presença das metilas do grupo de proteção acetila, logo em seguida todos os cinco hidrogênios da pirrolidona formada (Espectro 64). No espectro de RMN de 13C foram observados os carbonos das metilas em 20,07 e 20,21 ppm. Em 169,72 ppm e 169,99 ppm os carbonos das carbonilas das acetilas e a carbonila da amida, respectivamente (Espectro 65).
Experimentos de NOESY foram realizados a fim de observar as correlações espaciais entre os átomos, além de poder inferir uma possível configuração relativa para o produto formado (Figura 15).
Figura 15. Espectro de NOESY da pirrolidona 55.
No espectro de NOESY pode-se observar claramente todas as correlações espaciais entre os átomos de hidrogênio. Analisando-se o próton H1 pode-se notar que o mesmo possui correlação apenas com o hidrogênio H3, não sendo observada nenhuma correlação com o H2, concluindo-se assim que o H1 está em configuração trans em relação ao H2 e em cis com relação ao H3. O hidrogênio H2 possui correlações com o H3, H4a, H4b. Comparando-se a intensidade das correlações, aparentemente as correlações entre H2 e H4a e H4b são mais intensas do que as observadas para H2 e H3, podendo-se admitir uma configuração trans entre
Ao final realizamos as análises de rotação ótica específica ([D) de todos os
intermediários formados (51, 52, 54 e 55), entretanto não observamos nenhum desvio do plano da luz polarizada, indicando uma possível racemização de todo os intermediários. Este fato foi uma grande surpresa, já que tínhamos dados no nosso grupo de pesquisa85,122 que descreveram a síntese de adutos de MBH com -amino-aldeídos sem que houvesse qualquer racemização. Contudo, com o intuito de buscar uma metodologia que levasse à pirrolidinas assimétricas, retornou-se no começo da síntese para investigar o ponto em que houve a racemização.
Realizamos estudos com o aminoaldeído utilizado na reação, o aldeído de Garner. Dados da literatura123 descrevem que a racemização do centro carbonílico acontece ao longo
do tempo em que o aldeído permanece em contato com base. Através de análises de cromatogafia gasosa, verificamos a racemização do aldeído de Garner. Como resultado pode-se observar que a mesma ocorre dentro de 6 h na presença de DABCO. Como, a reação de MBH ocorre em 48 h sob ultrassom, houve tempo suficiente para que ocorresse a racemização do centro -carbonílico do aldeído, havendo então a formação dos racematos durante a reação de MBH (Figura 16).
Figura 16. Cromatogramas Aldeídos de Garner 50 A-Configuração S (93% e.e.), B- configurações S e
Assim em busca de uma síntese altamente estereosseletiva para adutos de MBH oriundos do aldeído de Garner, realizou-se uma pesquisa na literatura. Há alguns anos atrás, Sousa e Dos Santos124 descreveram uma metodologia para preparar adutos de MBH utilizando-se um selenolato metálico como base. Essas espécies são pouco básicas e além disso a reação ocorre em um tempo muito curto. Esses autores descreveram, na verdade, reações do tipo Michael-Aldol (“MBH like”), nas quais utilizaram vários aldeídos e alcenos com grupos retiradores de elétrons, conforme o Esquema 48.