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Proposta mecanística para a redução das oximas (adaptado da ref 81)

Os diastereoisômeros syn e anti foram obtidos na proporção 2:1 (determinado por RMN com bruto reacional), porém, não foi possível a separação por coluna cromatográfica. Com as análises de infravermelho pode-se observar a ausência do estiramento de ligação O-H da oxima (R=N-OH) (Espectro 23). No espectro de RMN de 1H observamos a duplicação de vários hidrogênios devido à presença dos dois diastereoisômeros. A análise do espectro de RMN 1H permitiu realizar uma co-relação entre as integrais dos sinais nos diastereoisômeros, a fim de determinar a proporção entre ambos. Como resultado, foi obtido cerca de 66% de um diastereoisômero e 34% do outro, ou seja, uma proporção de aproximadamente 2:1. Pode-se observar também em 3,66 ppm um dupleto referente ao hidrogênio da ligação HC-NH2,

demonstrando a formação do produto desejado. Observamos também a ausência em 8,90 ppm do hidrogênio que estava ligado a hidroxila da oxima (Espectro 24). Com as análises de RMN de 13C observamos a ausência do sinal de absorção atribuído ao carbono ligado ao nitrogênio da imina (152,32 ppm e 155,08 ppm). Bem como o aparecimento de picos em 58,21 ppm e 59,62 ppm, referentes aos carbonos ligado a amina (Espectro 25).

Na penúltima etapa da síntese, foram realizadas reações para remoção do grupo protetor p-metoxibenzil da amina 36. A maior parte dos relatos na literatura utilizam 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) para a clivagem de PMB. Neste tipo de desproteção, o oxidante transfere um único elétron para o PMB, através de um complexo de transferência carga, onde a estrutura é estabilizada através de ressonância com o auxílio do grupo metoxi e ao final é liberado o álcool desprotegido e p-metoxibenzaldeído,88 conforme mostrado no Esquema 29.

Esquema 29. Desproteção de PMB utilizando DDQ (adaptado da ref.88).

Além do DDQ, também foram utilizadas várias metodologias para a clivagem do PMB, como, hidrogenólise, nitrato de cério e amônio (CAN) e formiato de amônio com Pd/C 10%. Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3. Otimização de metodologia para a remoção do PMB.

Entrada Condições Tempo (h) Rendimento (%)

1 Pd/C (10%), H2, 1 atm 5 -a 2 Pd/C (10%), H2, 4 atm 15 -a 3 Pd/C (10%), H2, 10 atm 1 -a 4 CAN, 1 eq. 3,3 -b 5 CAN, 3 eq. 3,3 -b 6 HCO2-NH4+, Pd/C 3 28 7 DDQ, pH 7, 0 °C 1 15 8 DDQ, pH 7, t.a. 1 30 9 DDQ, H2O, 0 °C 6,5 60 a _ Mistura complexa; b_Desproteção de protetor TBS.

Como pode ser observado na Tabela 3, as reações de hidrogenólise não funcionaram (entradas 1, 2 e 3, Tabela 3). Para nossa surpresa, em todos os casos só conseguimos obter misturas complexas de difícil purificação. Diante desses resultados, decidimos empregar nitrato de cério e amônio (CAN) (entradas 4 e 5, Tabela 3). Com a utilização de 1 equivalente de CAN

ocorreu somente a desproteção do grupo protetor TBS da molécula. Como não observamos nenhum resultado com o uso do CAN, decidimos testar uma metodologia de geração de hidrogênio in situ. Assim, utilizamos formiato de amônio na presença de Pd/C.89 Na presença de paládio, o formiato de amônio se decompõe em H2 e CO. Nessa condição a amina desejada

foi obtida, porém com rendimento de apenas 28% (entrada 6, Tabela 3). Com o objetivo de melhorar o rendimento obtido, testamos a remoção do grupo de proteção utilizando uma condição oxidante e para isso optamos por DDQ. Em uma solução aquosa, a 0 °C, conseguimos obter o produto poli-funcionalizado desejado com um rendimento de 60%, entretanto esse amino-diol se mostrou de dificil purificação. A alta polaridade associada ao baixo peso molecular do produto 37 poderia, inclusive, explicar o rendimento apenas moderado obtido nessa transformação.

Devido a alta polaridade e formação de subprodutos foram encontradas dificuldades na purificação do produto 37, contudo apesar de alguns resquícios de subprodutos, pudemos identificar o produto desejado. Nas análises de infravermelho notou-se o aparecimento de uma absorção atribuída ao estiramento N-H em 3492 cm-1. Em 3313 cm-1 observamos um a outra

absorção larga que foi atribuída o estiramento O-H da hidroxila livre (Espectro 26).

O espectro de RMN de 1H mostrou a duplicação de vários hidrogênios devido à

presença dos dois diastereoisômeros syn e anti. Pode-se notar a ausência dos dupletos referentes ao anel benzênico, que antes apareciam em 6,90 ppm e 7,27 ppm (Espectro 27). Com as análises de RMN de 13C observamos todos os sinais de carbonos referentes a estrutura proposta, além das metilas atribuídas aos ésteres diastereisoméricos em 53,43 e 53,54 ppm (Espectro 28).

Para finalizar a sequência seria necessária realizar uma reação de ciclização intramolecular. Inicialmente, pensamos em simplesmente ativar a hidroxila primária para que ela pudesse participar de uma reação de substituição nucleofílica intramolecular, na qual o nucleófilo seria o grupo amino. Várias metodologias poderiam ser utilizadas para a ativar a hidroxila primária, tais como, uma reação de acetilação, mesilação, tosilação ou até mesmo a substituição da hidroxila por um átomo de halogênio. Optamos iniciar essa etapa pela última alternativa proposta, ou seja, a substituição por um átomo de halogênio.90

Decidimos assim, por utilizar para a halogenação a metodologia descrita por Appel,91 que consiste no tratamento do álcool com uma fosfina na presença de um tetra-halometano. Essa metodologia é muito branda e na maioria das vezes muito eficiente. O mecanismo desta reação inicia-se com a ativação da trifenilfosfina, através de uma reação com o tetra-halometano, seguida pela formação do alcoxido, a partir, do álcool de partida. Assim, o alcoxido faz um ataque nucleofílico ao fósforo, liberando o haleto. Adiante, em uma reação de

substituição nucleofílica (SN2), o haleto (nucleófilo) ataca o carbono, resultando no produto

final (haleto de alquila) e oxido de trifenilfosfina como subproduto, conforme apresentado no Esquema 30.

Esquema 30. Mecanismo de bromação com CBr4 e PPh3.

Foram realizadas várias tentativas, em algumas reações foram testados trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono em diferentes proporções, e por fim uma metodologia de mesilação92 envolvendo cloreto de metilsulfonila e trietilamina. Como resultado, a

metodologia de Appel forneceu uma mistura complexa de produtos. Alteramos a metodologia e decidimos preparar o mesilato e utilizá-lo na etapa de ciclização intramolecular. Novamente não fomos capazes de isolar nenhum produto mesilado, nem muito menos o produto de ciclização desejado. Estes insucessos na formação do produto poderiam estar relacionados à porção nucleofílica amina livre, presente na molécula. Não podemos descartar a possibilidade desse átomo de nitrogênio agir como nucleófilo e competir com o oxigênio no ataque a espécie ativada de fósforo (ver Esquema 30).

Devido a esses resultados, retornamos a síntese na amina 36. Decidimos proteger o nitrogênio com um grupamento benzila, que poderia ser removido nas mesmas condições pré- estabelecidas para a remoção do PMB (DDQ) ou então pela simples hidrogenação na presença de Pd/C. Isso também facilitaria a purificação do produto final, através de uma simples filtração sob celite.

Essa alteração aumentaria a rota sintética em apenas duas etapas, que seria a proteção e desproteção do nitrogênio. Para isto, o grupo amina do éster 36 seria dibenzilado e o grupo PMB seria ortogonalmente removido. O álcool primário seria oxidado ao aldeído correspondente e esse seria utilizado em uma reação de aminação redutiva intramolecular, seguida de redução do imínio formado. Essa nova sequência nos levaria ao 3-hidroxi-prolinato de metila 38, alvo dessa parte do nosso trabalho (Esquema 31).