A análise do espectro na região do infravermelho indiciou o desaparecimento do estiramento N-H. Em 1514 cm-1 observamos o estiramento C=C dos anéis aromáticos (Espectro
29). No espectro de RMN de 1H observamos a duplicação de todos os sinais devido à presença
dos diastereoisômeros syn e anti. Foi possível notar o aparecimento de multipletos na região de 7,17-7,42 ppm, característicos dos hidrogênios do anel benzênico (Espectro 30). No espectro de RMN de 13C observamos o aparecimento de sinais de absorção em 122,90 ppm, 126,85 ppm,
127,27 ppm, 128,21 ppm, 138,84 ppm e 140,39 ppm, todos atribuídos aos aos carbonos do grupo benzila (Espectro 31).
Após confirmação da estrutura do composto dibenzilado 39, passou-se para a próxima etapa, a clivagem do PMB. Para isto, testou-se duas metodologias, sendo a primeira a reação utilizada anteriormente (entrada 9, Tabela 3) para o composto 36, e a segunda uma
metodologia descrita na literatura93 que além de DDQ, utiliza também oxigênio (O
2) e 100 °C
de temperatura, o que diminuiu o tempo reacional em compostos similares (Tabela 4).
Tabela 4. Otimização da reação de desproteção do PMB.
Entrada Condições Tempo (h) Rendimento (%)
1 DDQ, H2O, 0 °C 6,5 30
2 DDQ, TBN, O2, 100 °C 7 51a
a Rendimento para reação com apenas 30 mg.
O uso de DDQ em água levou à remoção do grupo de proteção PMB, como nos casos anteriores, entretanto com um rendimento de apenas 30% (entrada 1, Tabela 5). Quando o DDQ foi combinado com TBN e oxigênio observamos um aumento claro do rendimento da reação de desproteção, que saltou de 30 para 51% (entrada 2, Tabela 5). Entretanto, essa reação só funcionou quando realizado em pequena escala (30 mg). Acima desta quantidade não observamos o progresso da reação, mesmo quando ela foi deixada por um tempo de agitação maior ou quando aumentamos a proporção do DDQ no meio reacional.
O composto 40 foi purificado em coluna de sílica gel e devidamente caracterizado. No espectro de IV observamos uma absorção em 3490 cm-1, que foi atribuída ao estiramento O-H (Espectro 32). No espectro de RMN de 1H observamos que a integração dos hidrogênios na região dos aromáticos era proporcional a dez hidrogênios. Notou-se a ausência do multipleto com três hidrogênios (3,81-3,83 ppm) que era relativo a metila do grupamento metoxi do PMB, estes dados deram indícios da desproteção do PMB (Espectro 33). No espectro de RMN de 13C observamos o desaparecimento das absorções atribuídas, anteriormente, aos carbonos do grupo PMB, porém, observamos também que a instabilidade da molécula, devido ao aumento dos sinais de carbono que começaram a aparecer no espectro (Espectro 34).
Espectro 34. RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-
hidroxipentanoato de metila (40).
Refizemos a reação nas mesmas condições e realizamos as caracterizações de RMN instantaneamente, porém a degradação do composto 40 é rápida, sendo possível notar o aparecimento de outros picos no espectro de carbono.
Apesar da instabilidade do composto 40, demos prosseguimento a sequência que seria a ativação da hidroxila para a etapa de ciclização intramolecular. Para a ativação da hidroxila utilizamos as mesmas metodologias descritas anteriormente, a saber: halogenação (bromo), oxidação com IBX, Swern e mesilação. Contudo, a metodologia de Appel não forneceu o haleto desejado, observarmos apenas a formação de uma mistura complexa de produtos. Tentamos, então, oxidar o álcool para aldeído e em seguida realizar uma aminação redutiva na presença de H2 sob Pd/C. Porém, com a utilização das metodologias de oxidação
IBX e Swern observamos uma extensa degradação do material de partida. O mesmo comportamento foi observado quando tentamos mesilar a hidroxila primária, ou seja, uma extensa degradação do substrato/produto.
Acreditamos que este insucesso das reações esteja relacionado a instabilidade do material de partida 40, pois como a degradação é aparentemente rápida, várias reações secundárias podem estar acontecendo, formando estas misturas complexas, impossibilitando assim a formação da pirrolidina final.
Apesar de não conseguirmos obter o aminoácido raro (3-hidroxi-prolinato de metila), alvo dessa parte do nosso trabalho, descrevemos uma rota sintética a partir do 1,3-propanodiol que permitiu obter o aminoálcool 37, em seis etapas. Várias moléculas que apresentam atividade biológica (doença de Alzheimer, esclerose múltipla, malária, tuberculose)94 possuem um núcleo aminoálcool, sendo este o bloco de construção de vários fármacos, Figura 11.95, 96, 97, 98, 99, 100
Figura 11. Núcleos de aminoálcool como bloco de construção em síntese orgânica.
1.5. CONCLUSÃO
Nessa primeira parte do nosso trabalho, realizamos um estudo que tinha por objetivo propor uma nova abordagem para a síntese do 3-hidroxi-prolinato de metila (3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila), aminoácido raro, de origem natural dotado de várias atividades biológicas, além de ser utilizado também como intermediário para a síntese de catalisadores quirais. Descrevemos até o momento a síntese de um amino-diol que incorpora todas as funcionalidades necessárias para o término da síntese proposta. A sequência envolveu reações de fácil execução experimental e rendimentos de moderados e bons. O amino-diol foi
preparado em 6 etapas, a partir do 1,3-propanodiol comercial, com um rendimento global de 16%.
Acreditamos que a finalização o trabalho ficou comprometida, devido aos problemas de competição entre o sítio nucleofílico do oxigênio (álcool) e do nitrogênio da amina livre (aminoálcool 37), tivemos que retornar na rota sintética e realizar algumas alterações, visando o término da síntese. Contudo, a molécula produzida apresentou grande instabilidade (composto 40), o que impossibilitou a formação do aminoácido desejado.
CAPÍTULO 2.
Síntese estereosseletiva da pirrolidina LAB-1 utilizando aduto de MBH.
2.1. OBJETIVOS
As pirrolidinas poli-hidroxiladas mimetizam os açúcares e por esse motivo podem ser utilizadas no tratamento de algumas doenças metabólicas. A presença de um nitrogênio em substituição a um átomo de oxigênio confere a essas moléculas uma propriedade particular e permitem que elas participem como intermediários no estado de transição da reação de clivagem de ligações glicosídicas, entretanto sem levar à formação dos açúcares esperados. Assim, o objetivo desse capítulo é descrever os esforços que culminaram com a síntese total direta e diastereosseletiva da pirrolidina LAB-1, um produto não natural que apresenta atividade inibitória sobre diversas -glicosidases, além de apresentar potencial inibitório no processo de replicação do vírus da Síndrome da Imunodificência Adquirida (AIDS ou SIDA). A potencialidade sintética dos adutos de Morita-Baylis-Hillman como blocos de construção para a síntese de heterociclos foi também explorada nesse capítulo.
2.2. PRECEDENTES DA LITERATURA
Como descrito anteriormente as pirrolidinas poli-hidroxiladas são moléculas de grande interesse, devido a gama de atividades biológicas que apresentam. Esses compostos são bastante estudados para o desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento de várias doenças metabólicas e câncer.
O LAB-1 41 é um composto sintético, enquanto o seu enantiomero DAB-1 42 foi isolado de Arachniodes standishi e Angylocalyx boutiqueaux (Figura 12).101 Ambos os compostos são potentes inibidores de -glicosidase em diferentes tipos de glicosidases, no entanto o LAB-1 é muito mais potente do que o enantiomero natural.102 Devido a isso, este composto é um hit promissor para o desenvolvimento de novos medicamentos contra diabetes tipo II.103 O LAB-1 revelou ser também um agente potente para o combate à duplicação de HIV.
Entre o conjunto de açúcares testados, o LAB-1 foi o mais poderoso e promissor.104 Vale
ressaltar que o nível de glicosidases nas células cancerosas é maior do que nas células normais, de modo que os inibidores da glicosidase se tornaram modelos promissores para o desenvolvimento e/ou descoberta de novos medicamentos contra o câncer.105
Figura 12.Pirrolidinas enantioméricas que atuam como inibidores da -glicosidases.
Até o presente momento não há precedentes de rota sintética utilizando adutos de MBH para o preparo do LAB-1. Contudo, devido as suas atividades biológicas apresentadas a literatura descreve outras metodologias para a sua preparação.
Como por exemplo Kumar e colaboradores39 que descreveram a preparação do
LAB-1 utilizando o aldeído de Garner e di-hidroxilação de Sharpless. Essa abordagem, que se baseou no uso do aldeído de Garner foi executada em seis etapas, sendo elas, reação de olefinação de Wittig, di-hidroxilação de Sharpless, proteção do diol, redução, mesilação e ciclização. Ao final, o produto foi obtido com um rendimento global de 19% (Esquema 33).