No espectro de IV observamos em 3436 cm-1 a banda de O-H da hidroxila livre
(Espectro 134). No espectro de RMN de 1H observamos em 4,50 ppm o sinal referente aos hidrogênios do metileno e um incremento de cinco hidrogênios na integração dos aromáticos (Espectro 135). No espectro de RMN de 13C notou-se um incremento na quantidade de carbonos
na região dos aromáticos e um novo carbono em 73,42 ppm, referente ao metileno (Espectro
Espectro 136. RMN de 13C (CDCl
3, 125 MHz) do (2R)-2-(benziloxi)-3-(dibenzilamino)propano-1-ol 119.
Como pode-se observar este Espectro 136 não possui os carbonos duplicados, comprovando as evidências anteriores de que realmente houve a migração 1,4-silil (com a duplicação de todos os sinais de carbono, ver espectro 134). Assim após a caracterização do álcool 119, acreditamos que o mesmo, possa ser utilizado para finalizar a rota do aldeído e dar continuidade à formação da piperidina poli-hidroxilada.
3.5. CONCLUSÃO
Neste terceiro capítulo demos início à preparação de uma piperidina poli-hidroxilada a partir de um aduto de MBH. Para isto, começamos a rota sintética com a preparação do aldeído (S)-isoserinal. Já na segunda etapa da rota proposta tivemos algumas dificuldades com a reprodução da metodologia de rearranjo de Curtius. Contudo, seguimos na síntese que nos levou a uma mistura aldeído-hidrato, em seis etapas e com 27% de rendimento global. Apesar disso, realizamos a reação de MBH, onde conseguimos apenas uma vez reproduzir a mesma com rendimento considerável. Mesmo após várias tentativas de deslocamento do equilíbrio aldeído-hidrato não foi possível dar prosseguimento à rota com este aldeído (S)-isoserinal.
Então, alteramos a rota sintética para a formação de um novo aldeído partindo-se de derivados do dioxolano. As reações foram bem executadas e com bons rendimentos, contudo na penúltima etapa, ocorreu uma migração 1,4 do grupo silil que inviabilizou a utilização do
álcool 112. Retornamos na rota sintética e fizemos uma alteração nos grupos de proteção, a qual nos levou a um intermediário álcool benzilado que pode dar continuidade a rota sintética.
Ao final, não conseguimos finalizar a rota sintética da piperidina poli-hidroxilada devido aos problemas relatados anteriormente. Mas chegamos a um intermediário (composto 119) que pode levar a formação de um novo aldeído e dar prosseguimento a preparação desta piperidina.
CONCLUSÕES GERAIS
Neste trabalho foram realizados vários estudos sintéticos para a preparação de pirrolidinas e piperidinas poli-hidroxiladas, vista a gama de aplicações que estes compostos apresentam. Encontramos vários percalços no caminho, mas com persistência conseguimos chegar a vários núcleos de importância sintética.
No Capítulo 1, o primeiro estudo sintético consistiu no preparo da 3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila, sendo realizadas várias reações com rendimentos de bons à excelentes. Devido aos problemas encontrados e descritos anteriormente não chegamos ao produto final. Porém, sintetizamos um intermediário avançado (aminoálcool 37, Figura 24) em seis etapas com um rendimento global de 16%, utilizando um aduto de MBH como bloco de construção.
No Capítulo 2 descrevemos a preparação da pirrolidina LAB-1. Preparamos o aldeído de Garner através de metodologias descritas na literatura, onde pudemos obtê-lo com um rendimento global de 55%, em 4 etapas. Utilizamos um aduto de MBH como bloco de construção, e descrevemos pela primeira vez a síntese racêmica da pirrolidona acetilada 55, em 4 etapas com 29% de rendimento global. Em busca de uma síntese estereosseletiva, retornamos na rota sintética, e utilizamos reações do tipo Michael-Aldol na preparação dos adutos de MBH quirais, e após seis etapas desenvolvemos a primeira síntese estereosseletiva da pirrolidina LAB-1 utilizando um aduto de MBH, com 12% de rendimento global. Além da preparação da pirrolidona poli-hidroxilada 58 (que é um enantiomero da pirrolidona que dá origem ao aza- açúcar Nectrisina, potente inibidor de -glicosidase) em 3 etapas com redimento global de 26%. Realizamos ainda reações de derivatizações a fim de se produzir a hidroxi-metil-pirrolidina a partir do aduto de MBH. Contudo, na preparação da hidroxi-metil-pirrolidina encontramos um intermediário de alta instabilidade (hidroxi-metil-pirrolidona), que inviabilizou a preparação do produto final. Ao final do Capítulo 2, foram preparados quatro núcleos: pirrolidona poli- acetilada 55, pirrolidona poli-hidroxilada 58, pirrolidina LAB-1 61 e a hidroxi-metil-pirrolidona 65, Figura 24.
No Capítulo 3 demos início à preparação de uma piperidina poli-hidroxilada a partir de um aduto de MBH. Fizemos a preparação de uma mistura aldeído(S)-isoserinal –hidrato 99, em seis etapas e 27% de rendimento global. Realizamos a reação de MBH, porém devido ao problema de reprodutibilidade e dificuldade no deslocamento do equilíbrio aldeído-hidrato não foi possível dar prosseguimento à rota com este aldeído. Alteramos a rota sintética para a formação de um novo aldeído partindo-se de derivados do dioxolano, as reações foram bem
executadas e com bons rendimentos, contudo na penúltima etapa ocorreu uma migração 1,4 do grupo silil, que inviabilizou o álcool 112. Retornamos na rota sintética e fizemos uma alteração nos grupos de proteção, a qual nos levou a um intermediário álcool benzilado 119 (Figura 24), que pode levar a formação de um novo aldeído e dar prosseguimento à preparação da piperidina.
CAPÍTULO 4.
PARTE EXPERIMENTAL
4.1. Considerações gerais
Os reagentes utilizados nas reações são comerciais e foram adquiridos da Aldrich Chemical Company, Inc. Todos os solventes anidros utilizados nas reações foram tratados previamente, seguindo procedimentos específicos para cada tipo de solvente. O selênio metálico utilizado na reação de Morita-Baylis-Hillman é da marca Acrôs 200 mesh e o peroxido de hidrogênio (30%) é da marca Merk. Os solventes etéreos foram inicialmente destilados sob hidreto de cálcio e redestilados sob sódio/benzofenona. O diclorometano anidro foi destilado sob hidreto cálcio. O sistema de ultrassom empregado foi de 1000W e 25KHz.
Para as purificações dos compostos foi utilizada cromatografia de adsorção em coluna, utilizando sílica gel (70-230 mesh) e flash (230-400 mesh) como fase estacionária. O monitoramento das reações foi realizado por cromatografia de camada delgada (CCD) em cromatoplacas Merck, utilizando lâmpada de UV (400-700 nm) e solução reveladora de fosfomolibdato de amônio 5% em etanol, 2,4-dinitrofenilhidrazina, ninidrina.
A análise de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência foi realizada em um cromatógrafo Agilent Technologies, coluna IA3, 4,6 mm x 250 mmL, 1 mL/min.
As análises de rotações óticas foram realizadas no polarímetro LEP A2, lâmpada de sódio (Na), com cela de 10 cm-1, sendo descrito como ([𝛼]
D
20) e concentração em g/100 mL. Os espectros de absorção na região do infravermelho (IV) foram obtidos em espectrofotômetro de FT-IR Bomem MB series, modelo B100, com as frequências expressas em cm-1, sendo as amostras aplicadas em uma cela de NaCl (filme) e ATR.
Os pontos de fusão foram obtidos por meio do aparelho Electrothermal 9100, com um termômetro não aferido.
Os espectros de massa de alta resolução foram obtidos em um espectrômetro de massas Agilent iffunel q-Tof 6550.
Os dados de espectroscopia de RMN de 1H e RMN de 13C foram coletados nos espectrômetros Varian Inova 600 (600 MHz para 1H e 150 MHz para 13C), Varian Inova 500 (500 MHz para 1H e 125 MHz para 13C), Bruker 400 (400 MHz para 1H e 100 MHz para 13C, Bruker 250 (250 MHz para 1H e 62,5 MHz para 13C). Os deslocamentos químicos () foram expressos em ppm utilizando como padrão interno: clorofórmio deuterado (CDCl3), com δ 7,27
ppm para 1H e δ 77,23 ppm para 13C, água deuterada (D
dimetilsulfóxido (DMSO-d6) com δ 2,50 ppm para 1H e δ 39,51 ppm para 13C. As
multiplicidades dos picos de hidrogênio foram indicadas seguindo a convenção: s (singleto); d (dupleto); dd (duplo-dupleto); t (tripleto); q (quarteto) e m (multipleto).
As nomenclaturas dos compostos foram designadas pelo programa MarvinSektch 5.5.0.1. Correspondendo à nomenclatura oficial da IUPAC.
4.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
4.2.1. CAPÍTULO 1: Estudo sintético visando a preparação do aminoéster 3- hidroxi-prolinato de metila (3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila), utilizando um aduto de MBH.
4.2.1.1. Preparação do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propan-1-ol (29)
Em um balão de 500 mL foi adicionado hidreto de sódio (NaH) (1,6 g, 39,6 mmol; 60% disperso em óleo mineral), previamente lavado com hexano anidro e tetrahidrofurano (THF) anidro (220 mL), a 0 °C. Na suspensão de NaH em THF a 0 °C, adicionou-se 1,3-propanodiol (2,5 g, 33 mmol). A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente. Após agitação por 1 h, a mistura foi resfriada novamente a 0 °C, e então, foi adicionado cloreto de p-metoxibenzila (PMBCl, 5,4 mL, 39,6 mmol). A mistura resultante foi permitida aquecer até temperatura ambiente e foi mantida sob agitação magnética por 24 h. Após esse período, a reação foi interrompida pela adição lenta de uma solução saturada de cloreto de amônio (100 mL). A fase orgânica foi extraída com éter etílico (2 x 250 mL), lavada com solução saturada de cloreto de amônio (75 mL), água (2 x 75 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (2 x 75 mL). Após separação, a fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado em coluna cromatográfica de sílica gel utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções 80:20, 70:30, 60:40 e 50:50, obtendo-se o produto com 96% de rendimento (6,18 g).
Tempo reacional: 24 h; Rendimento: 96% (6,18 g); Descrição: óleo incolor. IV (Filme, máx): 3417, 2937, 2865, 1613, 1513 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1,83 (q, 3J= 5,8 Hz, 2H); 3,60 (t, 3J= 5,9 Hz, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,43 (s, 2H); 6,86 (d, 3J= 8,6 Hz, 2H); 7,24 (d, 3J= 8,6 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 32,20; 55,20; 61,15; 68,55; 72,79; 113,79; 129,27; 130,25; 159,19.
Espectro 2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl
Espectro 3. RMN de 1H (250 MHz, D
4.2.1.2. Preparação do 3-[(4-metoxifenil)metoxi]propanal (30)
Em um balão de 100 mL contendo álcool mono-protegido 29 (3 g, 15,3 mmol) á 0 °C e sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se 7 mL de diclorometano anidro, dimetilsulfóxido (7,6 mL, 7 eq., 107,08 mmol), trietilamina (10,6 mL, 5 eq., 76,4 mmol) e o complexo piridina-SO3 (7,32 g, 3 eq., 45,8 mmol). A reação foi mantida sob agitação magnética
e foi acompanhada por CCD. Após 30 minutos observou-se o total desaparecimento do material de partida. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 15 mL) e com solução saturada de NaCl (1 x 20 mL). A fase orgânica foi separada, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções 80:20, 70:30.
Tempo reacional: 30 minutos; Rendimento: 80% (2,37 g); Descrição: óleo incolor. IV (Filme, máx): 2837, 2732, 1724, 1612, 1513 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 2,66 (td, 3J= 6,0 Hz, 2H); 3,77 (t, 3J= 6,1 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 6,87 (d, 3J= 8,5 Hz, 2H); 7,24 (d, 3J= 8,4 Hz, 2H); 9,77 (t, 1H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 43,89; 55,28; 63,55; 72,91; 113,87; 129,37; 129,98; 159,34; 201,27.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C11H14O3Na ([M+Na]+) 217.0843, encontrado
4.2.1.3. Preparação do 3-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-metilideno pentanoato de metila (31)
Em um balão contendo aldeído 30 (1 g, 5,5 mmol), foi adicionado 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) (0,4 g, 0,65 eq., 3,61 mmol) e acrilato de metila (2,4 mL, 5 eq., 28 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi, então, mantida sob radiação ultrassom por 3 dias. A análise por CCD mostrou o total desaparecimento do material de partida. Assim, o meio reacional foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com uma mistura de acetato de etila (30 mL) e água (15 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL). Após separação, a fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções 80:20.
Tempo reacional: 3 dias; Rendimento: 75% (1,08 g); Descrição: óleo incolor. IV (Filme, máx): 3477, 2953, 1716, 1613, 1513 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1,81 ppm (m, 1H), 1,99 ppm (m, 1H), 3,68 ppm (m, 3H), 3,75 ppm (s, 3H), 3,85 ppm (s, 3H); 4,44 ppm (s, 2H), 4,71 ppm (m, 1H), 5,92 ppm (s, 1H), 6,27 ppm (s, 1H), 6,86 ppm (d, 3J= 8,6 Hz, 2H), 7,24 ppm (d, 3J= 8,6 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 35,65; 51,79; 55,30; 68,37; 70,33; 73,03; 113,89; 125,14; 129,42; 129,92; 142,15; 159,35; 166,75.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C15H20O5Na ([M+Na]+) 303.1211, encontrado
Espectro 9. RMN de 1H (500 MHz, CDCl
Espectro 10. RMN de 13C (125 MHz, CDCl
4.2.1.4. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]- 2-metilideno pentanoato de metila (32)
Em um balão contendo o aduto 31 (1 g, 3,8 mmol) foi adicionado imidazol (2,5 g, 10 eq., 38 mmol), cloreto de terc-butil-dimetil-silano (2,8 g, 5 eq., 19 mmol), e dimetilformamida (3,5 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 h. Após, o meio reacional foi extraído com uma mistura de acetato de etila (30 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL). Após separação, a fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando como sistema eluente soluções de hexano: 100%, hexano: acetato de etila em proporções 95:5, 90:10, obtendo-se o produto como um óleo incolor, com 95% (1,33 g) de rendimento.
Tempo reacional: 20 h; Rendimento: 95% (1,33g); Descrição: óleo incolor. IV (Filme, máx): 3055, 2857, 1717, 1613, 1513 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0,01 ppm (s, 3H), 0,08 ppm (s, 3H), 0,93 ppm (s, 9H), 1,80 ppm (m, 1H), 2,02 ppm (m, 1H), 3,51 ppm (m, 1H), 3,60 ppm (m, 1H), 3,77 ppm (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H), 4,43 ppm (s, 2H), 4,75 (dd, 3J= 7,6 Hz, 3J= 4,1 Hz, 1H), 5,94 ppm (t, 3J= 1,5 Hz 1H), 6,25 ppm (dd, 3J= 1,5 Hz, 2J= 1 Hz, 1H), 6,89 ppm (d, 3J= 8 Hz, 2H), 7,28 ppm (d, 3J= 8 Hz, 2H). 1 3C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): -5,17; -4,74; 18,13; 25,83; 37,69; 51,72; 55,28; 66,38; 67,89; 72,38; 113,71; 124,47; 129,24; 130,72; 144,01; 159,08; 166,58.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C21H34O5SiNa ([M+Na]+) 417.2076, encontrado 417.2051.
4.2.1.5. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4-metoxifenil)metoxi]- 2-oxopentanoato de metila (33)
Um fluxo de ozônio foi passado por uma solução contendo o aduto 32 (90 mg, 0,23 mmol) em metanol (2 mL) a -78 °C. Após 15 minutos de borbulhamento, observou-se por CCD o consumo total do material de partida. Em seguida, adicionou-se dimetil sulfeto (0,17 mL, 10 eq., 2,3 mmol) e a mistura reacional resultante foi mantida sob agitação magnética por 1 h, a temperatura ambiente. Após término da reação, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções: 95:5, 90:10.
Tempo reacional: 1 h; 15 min; Rendimento: 60% (54 mg); Descrição: óleo incolor. IV (Filme, máx): 2954, 2857, 1731, 1613 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0,07 ppm (s, 3H), 0,12 ppm (s, 3H), 0,93 ppm (s, 9H), 2,06 ppm (m, 1H), 2,31 ppm (m, 1H), 3,55 ppm (m, 2H), 3,73 ppm (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H), 4,34 ppm (q, 4J= 11,65 Hz, 4J= 8,2 Hz, 2H), 4,88 ppm (t, 3J= 5,35 Hz, 1H), 6,89 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 7,24 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): -5,34; -4,93; 18,16; 25,62; 35,00; 52,30; 55,19; 64,51; 72,49; 73,10; 113,55; 129,42; 130,02; 159,07; 162,24; 193,90.
Espectro 16. RMN de 13C (125 MHz, CDCl
4.2.1.6. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4- metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (Oximas 35 A e 35 B)
Em um balão contendo uma solução do aduto 33 (100 mg, 0,24 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado piridina (0,02 mL, 1 eq., 0,24 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,017 mL, 1 eq.,0,24 mmol). Monitorou-se a reação por CCD até o total desparecimento do material de partida. Após, o metanol foi evaporado e o resíduo foi extraído com diclorometano (20 mL) e água (5 mL). Após separação, a fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel normal, utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções: 90:10, 80:20 e 70:30. As oximas foram separadas na proporção distereoisoméricas de 1:4, E/Z, com rendimento global de 75% (78 mg).
Tempo reacional: 7 h; Rendimento: 14% (14,4 mg); Descrição: óleo amarelo claro. Oxima E 35 A: IV (Filme, máx): 3408, 2955, 2857, 1737 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0,082 ppm (s, 3H), 0,11 ppm (s, 3H), 0,90 ppm (s, 9H), 2,12 ppm (m, 1H), 2,20 ppm (m, 1H), 3,54 ppm (m, 2H), 3,61 ppm (m, 1H), 3,83 ppm (s, 6H); 4,45 ppm (m, 2H), 5,34 ppm (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 4 Hz 1H), 6,90 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 7,24 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3) δ (ppm): -5,35; -5,33; 17,98; 25,58; 34,35; 52,46; 55,30; 65,08; 65,57; 72,52; 113,74; 129,27; 130,44; 155,08; 159,14; 163,07.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C20H33NO6SiNa ([M+Na]+) 434.1977, encontrado
434.1967.
Tempo reacional: 7 h; Rendimento: 61% (63,3 mg); Descrição: óleo amarelo claro. Oxima Z 35 B:
IV (Filme, máx): 3312, 2953, 2857, 1736 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl
3) δ (ppm): 0,087 ppm (s, 3H), 0,10 ppm (s, 3H), 0,89 ppm (s, 9H), 2,08 ppm (m, 2H), 3,55 ppm (m, 2H), 3,83 ppm (s, 3H), 3,87 ppm (s, 3H); 4,43 ppm (q, 4J= 11,5
Hz, 4J= 8,5 Hz 2H), 4,67 ppm (t, 3J= 7 Hz, 1H), 6,90 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 7,28 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 8,96 (s, 1H).
13C-RMN (125 MHz, CDCl
3) δ (ppm): -5,82; -5,50; 17,33; 24,94; 35,22; 51,39; 54,59; 65,04; 68,45; 71,92; 113,04; 128,60; 129,75; 152,32; 158,44; 163,39.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C20H33NO6SiNa ([M+Na]+) 434.1977, encontrado 434.1967.
Espectro 18. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) do (2E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato
Espectro 19. RMN de 13C(125 MHz, CDCl3) do (2E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato
Espectro 21. RMN de 1H (500 MHz, CDCl
3) do (2Z)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato
Espectro 22. RMN de 13C (125 MHz, CDCl
3) do (2Z)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(N-hidroxiimino)-5-[(4-metoxifenil)metoxi]pentanoato
4.2.1.7. Preparação do 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-[(4- metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (36)
Em um balão de 25 mL contendo uma solução da mistura das oximas 35 E A e 35 Z B (90 mg, 0,22 mmol) em etanol (2 mL), foi adicionado pentacloreto de molibdênio (IV) (60 mg, 1 eq., 0,22 mmol), cianoboroidreto de sódio (55 mg, 4 eq., 0,88 mmol) e bissulfato de sódio monohidratado (91 mg, 3 eq., 0,66 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C. Após 3 h, constatou-se o término da reação por cromatografia em camada delgada (CCD). Depois de completada a reação, foi adicionado 15 mL de uma solução de bicarbonato de sódio (5%), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). A fase orgânica, após separação, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna cromatográfica de sílica gel normal utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções: 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, Os diastereoisômeros syn e anti não foram separados.
Tempo reacional: 3 h; Rendimento: 76% (66 mg); Descrição: óleo amarelo. IV (Filme, máx): 2955, 2929, 2850, 1739, 1609 cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): 0,01 ppm (s, 3H), 0,07 ppm (s, 3H), 0,09 ppm (s, 3H), 0,11 ppm (s, 3H), 0,87 ppm (s, 9H), 0,90 ppm (s, 9H), 1,70 ppm (m, 1H), 1,88 ppm (m, 1H), 3,54 ppm (m, 2H), 3,66 ppm (d, 3J= 4,5 Hz 1H) 3,73 ppm (s, 3H), 3,75 ppm (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H) 4,13 ppm (m, 1H), 4,43 ppm (m, 2H), 6,90 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H), 7,27 ppm (d, 3J= 8,5 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): -5,05; -4,70; -4,67; -4,36; 17,96; 18,00; 25,73; 25,77; 32,24; 34,51; 51,92; 51,96; 55,30; 58,21; 59,62; 66,19; 66,43; 71,05; 71,58; 72,55; 72,66; 113,77; 113,79; 129,23, 129,25; 130,45; 130,53; 159,15; 159,18; 173,41; 175,30.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C20H35NO5SiH ([M+H]+) 398.2362, encontrado
4.2.1.8. Preparação do 2-amino-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5- hidroxipentanoato de metila (37)
Em um balão de 25 mL contendo o aduto 36 (130 mg, 0,327 mmol) foi adicionado o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (74 mg, 0,49 mmol), 4 mL de CH2Cl2 e
0,4 mL de H2O, a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. Logo depois foi adicionado novamente
DDQ (74 mg, 0,49 mmol) e H2O (0,4 mL), e deixado reagir a 0 °C por 5,5 h. Depois de
completada a reação, foi adicionado 15 mL de uma solução de bicarbonato de sódio (5%), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna cromatográfica de sílica gel normal utilizando como sistema eluente soluções de hexano: acetato de etila em proporções: 5:1, 4:1, 2:1.
Tempo reacional: 6,5 h; Rendimento: 60%; Descrição: óleo vermelho.
IV (ATR, máx): 3492, 3313, 2931; 1750, 1580. 1H-RMN (500 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): 0,103 ppm (s, 6H), 0, 94 ppm (s, 9H), 2,01 ppm (m, 2H), 3,80 ppm (m, 2H), 3,89 ppm (s, 3H), 4,47 ppm (m, 1H), 5,32 ppm (m, 1H). 13C-RMN (125 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): -5,30; -4,79; -4,50; -4,46; 17,90; 25,58; 25,61; 35,93; 37,26; 53,43; 53,54; 57,89; 58,39; 59,71; 60,60; 70,38; 70,44; 172,04; 172,82;172,94.
4.2.1.9. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5-[(4- metoxifenil)metoxi]pentanoato de metila (39)
Em um balão contendo o composto 36 (46 mg g, 0,11 mmol) adicionou-se brometo de benzila (0,033 mL, 2,4 eq., 0,28 mmol), carbonato de potássio (0,048 g, 3 eq., 0,35 mmol) e acetonitrila (0,5 mL), a reação foi mantida em refluxo (80 °C) por 16 h. Após término acompanhado por CCD, adicionou-se H2O (2 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 10 mL),
lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl (5 mL), secou-se e rotaevaporou-se. O bruto foi purificado em coluna de sílica flash com gradiente de hexano (100) e hexano/acetato de etila (97:3). O produto foi obtido na forma de óleo incolor com 80% (53 mg) de rendimento.
Tempo reacional: 16 h; Rendimento: 80% (53 mg); Descrição: óleo incolor.
IV (ATR, máx): 2954, 2857, 1735, 1715 cm-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): - 0,012-0,086 ppm (s, 6H), 0,83 ppm (s, 9H), 2,05-2,3 ppm (m, 2H), 3,30-3,80 ppm (m, 2H), 3,78 ppm (s, 1H),3,81- 3,83 ppm (m, 3H), 3,88 ppm (s, 2H); 3,96-4,0 ppm (m, 2H); 4,18-4,31 ppm (m, 2H); 4,39-4,42 ppm (m, 1H); 6,89-6,91 ppm (m, 2H); 6,82-6,99 ppm (m, 2H); 7,17-7,42 ppm (m, 11H); 7,97 ppm (d, 3J= 9 Hz, 1H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): -5,14; -5,08; -4,35; -4,23; 17,92; 18,03; 25,76; 32,30; 34,65; 50,89; 51,06; 55,30; 55,40; 55,44; 56,32; 60,48; 63,37; 65,20; 66,23; 68,33; 71,66; 72,37; 113,55; 113,69; 122,90; 126,85; 127,27; 128,21; 128,42; 129,00; 129,13; 129,21; 130,64; 131,54; 138,84; 140,39; 163,20; 166,16; 171,18; 172,69.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C34H47NO5SiH ([M+H]+) 578.3302, encontrado 578.3277.
4.2.1.10. Preparação do 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-(dibenzilamino)-5- hidroxipentanoato de metila (40)
Em um balão acoplado á um condensador contendo a amina diprotegida 39 (30 mg, 0,052 mmol), adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ) (0,0041 g, 8 mol %), terc-butilnitrito (4,1 L, 8 mol %), e clorobenzeno (0,3 mL). Purgou-se o sistema com O2 e a
reação foi agitada á 100 °C sob atmosfera de O2 por 7 h. Ao final da reação, acompanhada por
CCD, adicionou-se 5 mL de solução saturada de NaHCO3 e extraiu-se com CH2Cl2 (3 x 10 mL),
secou-se a fase orgânica com Na2SO4 e concentrou-se em rotaevaporador. O bruto foi purificado
em coluna de sílica flash com hexano/acetato de etila (97:3), obtendo-se o produto com 51% (12 mg) de rendimento na forma de óleo incolor.
Tempo reacional: 7 h; Rendimento: 51% (12 mg); Descrição: óleo incolor. IV (ATR, máx): 3490, 2929, 2857, 1737 cm-1. 1H-RMN (250 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): 0,0250-0,073 ppm (s, 6H), 0,81-0,89 ppm (m, 9H), 1,83-2,04 ppm (m, 2H), 3,31-3,48 ppm (m, 4H), 3,57 ppm (s, 1H), 3,79 ppm (m, 3H), 3,89-3,94 (m, 1H); 4,33-4,39 ppm (m, 1H); 4,76-4,85 (m, 0,43 H); 5,01- 5,25 (m, 0,54); 7,17-7,35 (m, 10H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl 3, mistura de diastereoisômeros) δ (ppm): -5,35; -4,11; 17,87; 25,68; 34,73; 50,85; 55,29; 55,45; 58,23; 64,66; 69,69; 113,72; 113,78; 127,38; 128,39; 129,20; 138,72; 171,20.
EMAR (ESI/+; m/z): Calculado para C26H39NO4SiH ([M+H]+) 458.2726, encontrado
Espectro 34. RMN de 13C (100 MHz, CDCl
4.2.2. CAPÍTULO 2: Síntese da (2S,3S,4S)-2-(hidroximetil) pirrolidina-3,4-diol (LAB-1), utilizando aduto de MBH derivado do aldeído de Garner.
4.2.2.1. Preparação do ácido (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3- hidroxipropanoico (47)
Em um balão contendo L-serina (5,15 g, 1 eq., 0,049 mol,), adicionou-se uma solução de NaOH (1 mol/L, 100 mL), 1,4-dioxano (50 mL) a 0 °C e dicarbonato de di-terc- butila (12,85 g, 1,2 eq., 0,059 mol). Deixou-se a mistura aquecer a temperatura ambiente, levando a agitação em ultrassom por 5 dias, mantendo-se o pH em 9. Quando necessário ajustamos o pH pela adição de solução de NaOH (1 mol/L). Após o término da reação, acompanhado por CCD, removeu-se o 1,4-dioxano e lavou-se a fase aquosa com éter etílico (2 x 50 mL) removendo-se assim qualquer resíduo de Boc. Em seguida, adicionou-se acetato de etila (100 mL) a fase aquosa, sendo a mistura mantida em agitação adicionou-se uma solução de ácido sulfúrico 1 mol/L para ajustar o pH 2-3. As fases foram separadas, a fase aquosa foi adicionada uma solução saturada de NaCl e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida,
obtendo-se 7,61 g (76% de rendimento). O produto 47 apresentou elevado grau de pureza para ser usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Tempo reacional: 120 h; Rendimento: 76% (7,61 g); Descrição: óleo amarelo. [𝛼]𝐷20 = -2,2 [(c= 1,84, CH3CO2H); lit. [𝛼]𝐷25 = -3,2 (c= 1,8, CH3CO2H)113]; IV (ATR, máx): 3388, 2978, 1719, 1523 cm-1. 1H-RMN (250 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H); 3,37 (dd, 2J = 6,5 Hz, 3J = 4 Hz 2H); 3,97-4,08 (m, 1H); 6,0 (s, 1H). 13C-RMN (62,5 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 27,58; 55,81; 61,08; 77,83; 154,51; 171,15.
1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 ppm 9. 23 1. 97 1. 00 1. 12
Current Data Parameters NAME mai08ecsH5 EXPNO 1 PROCNO 1 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20150508 Time 17.33 INSTRUM spect PROBHD 5 mm QNP 1H/13 PULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT DMSO NS 32 DS 0 SWH 5175.983 Hz FIDRES 0.157958 Hz AQ 3.1653888 sec RG 724.1 DW 96.600 usec DE 6.00 usec TE 363.2 K D1 1.00000000 sec TD0 1 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 14.20 usec PL1 -6.00 dB SFO1 250.1315447 MHz F2 - Processing parameters SI 32768 SF 250.1299959 MHz WDW EM SSB 0 LB 0.30 Hz GB 0 PC 1.00
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm 27.58 55.81 61.08 77.83 154.51 171.15
Current Data Parameters NAME mai0ecsC2 EXPNO 1 PROCNO 1 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20150508 Time 17.28 INSTRUM spect PROBHD 5 mm QNP 1H/13 PULPROG zgpg30 TD 32768 SOLVENT DMSO NS 301 DS 0 SWH 15060.241 Hz FIDRES 0.459602 Hz AQ 1.0878977 sec RG 1625.5 DW 33.200 usec DE 6.00 usec TE 363.2 K D1 2.00000000 sec d11 0.03000000 sec DELTA 1.89999998 sec TD0 1 SFO1 62.9015280 MHz NUC1 13C P1 11.00 usec PLW1 -1.00000000 W SFO2 250.1310005 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz16 PCPD2 100.00 usec PLW2 -1.00000000 W PLW12 -1.00000000 W PLW13 -1.00000000 W F2 - Processing parameters SI 32768 SF 62.8953078 MHz WDW EM SSB 0 LB 1.00 Hz GB 0 PC 1.40 L serina-boc- DMSO-d6 (90 C) - Bruker 250 MHz - mai08ecsC2
4.2.2.2. Preparação do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil] carbamato de terc-butila – Amida de Weinreb (48)
Um balão contendo uma solução da N-Boc serina 47 (9,5 g, 1 eq., 0,046 mol) em CH2Cl2 (200 mL), foi resfriado a -15 °C. A solução foi adicionado cloridrato de
N,O-dimetilidroxilamina (4,91 g, 1,1 eq., 0,050 mol), seguido de N-metilmorfolina N-oxido (5,5 mL, 1,1 eq., 0,050 mol). Após 5 minutos, adicionou-se o cloreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimina (9,65 g, 1,1 eq., 0,050 mol) em cinco porções por 30 minutos. Agitou-se a mistura por 1 h, a -15 °C, e então, adicionou-se uma solução aquosa de HCl (30 mL, 1 mol/L) e extraiu-se a fase aquosa com CH2Cl2 (2 x 50 mL). As fases orgânicas
foram combinadas, lavadas com solução saturada de NaHCO3 (2 x 30 mL), secas sob Na2SO4
e concentradas em um rotaevaporador, obtendo-se a amida de Weinreb 48 como um sólido branco (9,51 g) com 83% de rendimento. O produto apresentou pureza suficiente para ser utilizado na próxima etapa.
Tempo reacional: 95 min; Rendimento: 83% (9,51 g); Descrição: Sólido branco. P.F.: 114,6 -115,8;
[𝛼]𝐷20 = -16 [(c= 1,39, CH
3OH); lit. [𝛼]𝐷26 = -14,8 (c= 1,38, CH3OH)114];
IV (ATR, máx): 3470, 3355, 1702, 1644, 1534 cm-1. 1H-RMN (250 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1,41 (s, 9H); 3,14 (s, 3H); 3,67 (dd, 3J = 5,52 Hz, 2J=11,20 Hz 2H); 3,57 (dd, 3J = 6,12 Hz, 2J = 11,20 Hz 2H); 3,73 (s, 3 H); 4,5-4,53 (m, 1H); 5,94 (s, 1H). 13C-RMN (62,5 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 27,55; 31,79; 52,85; 60,31; 60,91; 77,76; 154,34; 170,25.
Espectro 39. RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (48). 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 ppm 9. 19 2. 97 2. 15 2. 97 1. 00 0. 88
Current Data Parameters NAME mai08ecsH3 EXPNO 1 PROCNO 1 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20150508 Time 16.25 INSTRUM spect PROBHD 5 mm QNP 1H/13 PULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT DMSO NS 16 DS 0 SWH 5175.983 Hz FIDRES 0.157958 Hz AQ 3.1653888 sec RG 645.1 DW 96.600 usec DE 6.00 usec TE 363.2 K D1 1.00000000 sec TD0 1 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 14.20 usec PL1 -6.00 dB SFO1 250.1315447 MHz F2 - Processing parameters SI 32768 SF 250.1299959 MHz WDW EM SSB 0 LB 0.30 Hz GB 0 PC 1.00 Amida de Weinreb - DMSO-d6 (90 C) - Bruker 250 MHz - mai08ecsH3
Espectro 40. RMN de 13C (62,5 MHz, DMSO-d6) do N-[(1S)-2-hidroxi-1-[metoxi(metil)carbamoil]etil]carbamato de terc-butila (48). 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm 27.55 31.79 52.85 60.31 60.91 77.76 154.34 170.25
Current Data Parameters NAME mai08ecsC1 EXPNO 1