Diante dessa possibilidade de obtenção do aduto de MBH quiral proveniente do aldeído de Garner, decidiu-se testar esta metodologia. Os resultados obtidos estão sumarizados na Tabela 8.
Tabela 8. Otimização das condições reacionais para a preparação do aduto de MBH 56.
Entrada Condições Eletrófilo (E+) H
2O2 Rendimento (%)
1 1 e 2, 30 min. - 10 min., t.a. -a
2 1 e 2, 30 min. TBSOTf, 5min. 10 min., t.a. -a
3 1 e 2, 30 min. Boc2O, 5 min. 10 min., t.a. 17
4 1 e 2, 40 min. Boc2O, 15 min. 2 min., t.a. 50
5 1 e 2, 40 min. Boc2O, 15 min. 2 min., 0 °C 31
6 1 e 2, 60 min. Boc2O, 15 min. 2 min., t.a. 28
A Tabela 8 descreve os rendimentos obtidos em cada tentativa de preparação do aduto de MBH assimétrico. Na entrada 1, reproduzimos exatamente o procedimento descrito por Sousa e Dos Santos, porém, obtivemos uma mistura complexa de difícil separação. Esses autores também descreveram a possibilidade de ser proteger simultaneamente a hidroxila do aduto formado na mesma reação. Então, realizamos testes com os grupos de proteção, triflato de terc-butil dimetilsilano e dicarbonato de di-terc-butila. Com o protetor sililado (TBSOTf) obtivemos uma mistura de difícil purificação (entrada 2). Já com o anidrido de Boc obtivemos o carbamato 56, com um rendimento de 17% (entrada 3). Diante desse resultado, resolveu-se otimizar a reação aumentando o tempo de reação entre o aldeído e o acrilato, aumentando o tempo de proteção com o anidrido de Boc e diminuindo o tempo de oxidação do selênio com peroxido de hidrogênio. Por fim, elevou-se o rendimento para 50% (entrada 4). Com o objetivo de melhorar ainda mais o rendimento dessa reação, diminuiu-se a temperatura na última etapa (deselenização ou oxidação do selênio por peroxido de hidrogênio), a fim de avaliar se com uma temperatura menor a oxidação seria mais branda e minimizaria a formação de subprodutos. Porém, isto acarretou um decréscimo no rendimento. Talvez a mesma quantidade de tempo em temperatura menor, tenha sido insuficiente para a completa deselenização (entrada 5). Finalmente, testamos uma condição experimental na qual aumentamos o tempo de reação entre o nbutilseleneto, o aldeído de Garner e o acrilato de etila para 1 h em temperatura ambiente. Entretanto, observou-se que o rendimento sofreu um decréscimo de quase 50%, caindo para 28 % (entrada 6). Segundo os autores desta metodologia, com o aumento da temperatura existe a possibilidade do ânion acrilato etílico se adicionar a uma outra molécula da olefina (em vez de se adicionar ao aldeído), iniciando um processo de oligomerização.125 Assim, a purificação do produto foi dificultada devido a uma maior quantidade de subprodutos formados. Dessa forma, as condições da entrada 4 foram utilizadas na reação de formação do aduto de MBH.
Os isômeros foram separados por cromatografia em sílica flash, sendo obtidos em uma proporção 8:2, anti:syn. Foram realizadas análises da pureza enantiomérica dos adutos majoritário 56 A (anti) e minoritário 56 B (syn) com auxílio da Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Essas análises indicaram um excesso enantiomérico de 95% para o aduto anti e 58% para o aduto syn. Ambos foram caracterizados também por IV e RMN (1H e 13C).
Para o aduto minoritário 56 B syn, a análise de IV (Espectro 68) mostrou uma absorção em 1700 cm-1, atribuída ao estiramento da carbonila (C=O) do carbamato Boc e outra
absorção em 1748 cm-1, atribuída à carbonila do éster. O espectro de RMN de 1H (Espectro 69)
mostra a presença de um tripleto em 1,30 ppm, referente aos hidrogênios da metila do éster, e multipletos em 5,86-5,92 e 6,32-6,39, os referentes aos hidrogênios da olefina. No espectro de
13C (Espectro 70) observamos uma absorção em 79,58 ppm, atribuída ao carbono carbinólico,
em 125,65 ppm e em142,32 ppm, aos carbonos da olefina. Além disso, observamos em 152,74 ppm e 166,28 ppm, as absorçõed atribuídas, respectivamente, aos carbonos das carbonilas do Boc e do éster.
O espectro de IV do aduto majoritário 56 A anti mostra uma absorção em 1697 cm-
1 (Espectro 71), atribuída ao estiramento (C=O) da carbonila do carbamato e outra absorção em
1746 cm-1, atribuída ao estiramento do grupamento carbonila do éster. No espectro de RMN de
1H observamos a presença de um tripleto em 1,25 ppm, referente à metila do éster. Um
multipleto 5,84-5,80 ppm e um singleto 6,25 ppm foram atribuídos aos aos hidrogênios da olefina (Espectro 72) . No espectro de 13C observamos em 73,18 ppm um sinal referente ao
carbono carbinólico e em 126,80 ppm e 138,32 ppm, sinais referentes aos carbonos da olefina. Em 151,83 ppm, 152,50 ppm e 164,83 ppm, observamos os sinais atribuídos aos carbonos das carbonilas do carbamato (rotâmeros) e do éster, respectivamente (Espectro 73). Todos os dados são consistentes com a estrutura proposta.
O aduto majoritário 56 A anti foi utilizado na próxima etapa, após a avaliação da sua pureza enantiomérica (Figura 17).
A análise da pureza enantiomérica do aduto majoritário mostrou um excesso enantiomerico de 95,4%, além disso forneceu um aduto já protegido na forma de um carbamato. Os dados provam de maneira inequívoca que não ocorre nenhuma racemização na etapa de MBH quando o selenolato de lítio é utilizado com base de Lewis na reação de MBH.
A seguir, realizou-se a etapa de clivagem oxidativa via ozonólise, seguida de redução estereosseletiva do aduto de MBH anti 56 A. Uma solução do aduto 56 A (anti) em metanol foi resfriada a -78 °C e um fluxo de ozônio foi passado por cerca de 30 min. Em seguida, foi adicionado dimetilsulfeto ao meio reacional. Ao final com o resíduo bruto foi realizada a redução da cetona.
Para isto, foram testadas três condições com diferentes agentes redutores, como descrito na Tabela 9.
Tabela 9. Otimização das condições de redução do -ceto-éster.
Entrada Redutor Rendimento e.d.
1 NaBH4 70 1:1
2 Ca(BH4)2 80 1:1
3 Zn(BH4)2 74 6:1
Como pode ser notado na Tabela 9, todos os rendimentos foram satisfatórios porém o mesmo não pode ser dito dos excessos diastereoisomericos. O uso de boroidreto de sódio e o boroidreto de cálcio como redutores levou à formação dos produtos de redução, entretanto nenhuma seletividade foi observada. Diante desse resultado, decidimos empregar o boroidreto de zinco, como agente redutor. Relatos na literatura mostraram que este redutor, preparado in situ, fornecem dióis 1,2-syn com ótima diastereosseletividade.126
A redução proposta para esta reação indica que a diastereosseletividade 1,2-syn dos dióis está relacionada com a interação do metal zinco com os elementos eletronegativos, oxigênios presentes na molécula, formando um quelato. Como o oxigênio ligado ao Boc já está com o centro definido, isso induz a seletividade na redução da carbonila, com o ataque do hidreto ocorrendo pela face menos impedida, ou seja, oposta ao oxigênio ligado ao dicarbonato, Figura 18.
Esse fato levou à formação do diol 57 com 74% de rendimento e razão diastereoisomérica de 1,2- syn:anti de 6:1 (Determinada por RMN através do bruto reacional). Os diastereoisômeros não foram separados, sendo as análises de IV e RMN realizadas com a mistura dos mesmos.
Com as análises de IV (Espectro 74) observou-se o aparecimento do estiramento O-H em 3494 cm-1 e em 1701 e 1748 cm-1 bandas referidas as carbonilas do carbamato e do
grupamento éster. No RMN de 1H (Espectro 75) observamos a metila do éster na forma de
tripleto em 1,24 ppm. Em 5,50 ppm observamos um multipleto, que foi atribuído ao hidrogênio carbinólico. No espectro de 13C (Espectro 76) observamos o aparecimento de um novo sinal em 71,62 ppm, que foi atribuído ao novo carbono carbinólico, bem como o desaparecimento dos sinais em 126,80 ppm e 138,32 ppm, que eram atribuídos aos carbonos da ligação dupla.
Para finalizar a sequência era necessária realizar a etapa de ciclização intramolecular. Para isto, testamos várias condições de reação, resumidas na Tabela 10.
Tabela 10. Otimização das condições de formação da pirrolidona 58.
Entrada Condições Tempo (h) Rendimento (%)
1 TFA, 0,2 eq., CH2Cl2 1 -a 2 TFA, 0,5 eq., CH2Cl2 1 -a 3 TFA, 0,8 eq., CH2Cl2 1 -a 4 TFA, 1 eq., CH2Cl2 1 -a 5 TFA, 1 eq., CH2Cl2 16 -a 6 TFA, 2 eq., CH2Cl2 1 74
7 HCl (conc.), NaOH, Tolueno 0,5 -b 8 HCl (conc.), NaOH, Pir., Ac2O, Tolueno 4,5 12 9 HCl (6 M), Et3N, Pir., Ac2O 64 50
-a Não foi observado produto de interesse. -b Mistura complexa
Como pôde-se observar na Tabela 10, realizou-se várias tentativas variando a concentração de TFA (entradas de 1 a 6). Porém, após a purificação em nenhuma das condições foi obtido o produto desejado, mesmo deixando a reação reagir por 16 h (entrada 5). Na verdade isso acarretou o surgimento de mais manchas, provavelmente devido à degradação. Contudo, aumentando-se para 2 eq. de ácido trifluoracético em 1 h de reação, obtivemos a pirrolidona desejada com 74% de rendimento (entrada 6). Foram testadas condições de ciclização com ácido clorídrico e hidroxido de sódio, porém, ocorreu a formação de uma mistura de difícil purificação (entrada 7). Por fim, testou-se condições com ácido clorídrico, base e acetilação (entradas 8 e 9). Porém, o maior rendimento obtido foi de 50%, sendo inferior à entrada 6.
No espectro de IV (Espectro 77) pode-se observar a banda das hidroxilas em 3294 cm-1, e em 1676 cm-1 a estiramento da carbonila da amida. No espectro de RMN de 1H (Espectro 78) pode-se notar de forma clara a presença de todos os hidrogênios da molécula distribuídos na forma de dupletos, tripletos e duplo-dupleto. No espectro de RMN de 13C (Espectro 79) observou-se em 61,05 ppm o sinal do carbono metilênico e 177,10 ppm o carbono da carbonila da amida. Todos os dados corroboraram com a estrutura desejada.
Experimentos de NOESY foram realizados para a observação das correlações espaciais entre os átomos, além de poder inferir uma possível configuração relativa para a pirrolidona poli-hidroxilada 58, Figura 19.
Figura 19. Espectro de NOESY da pirrolidona 58.
As mesmas correlações espaciais observadas anteriormente para a pirrolidona acetilada 55 foram encontradas para a pirrolidona poli-hidroxilada 58. Assim, analisando-se o hidrogênio H1 pode-se notar que o mesmo possui correlação apenas com o hidrogênio H3, não sendo observada nenhuma correlação com o H2, concluindo-se assim que o H1 está em configuração trans em relação ao H2 e em cis relação ao H3. O hidrogênio H2 possui correlações com o H3,H4a,H4b. Comparando-se a intensidade das correlações, aparentemente a correlação entre H2 e H4a, H4b são mais intensas do que as observadas para H2 e H3, podendo-se admitir uma configuração trans entre H2eH3ecis entreH2eH4a, H4b.
Após a formação da pirrolidona 58 passamos para a etapa de redução da carbonila da amida, com o objetivo de finalizar a síntese da pirrolidina LAB-1. Testamos várias condições com diferentes redutores, tais como, hidretos e boranas (LiAlH4, AlH3, BH3.S(CH3)2 e
BH3.THF) para a obtenção da pirrolidina 58, entretanto não fomos capazes de obter o produto
desejado. A dificuldade na obtenção do LAB-1 poderia estar relacionada à baixa solubilidade da pirrolidona 58 nas condições empregadas. Para testar essa hipótese e contornar esse problema, resolvemos, então, sililar as hidroxilas. Isso aumentaria a solubilidade do produto
nos solventes orgânicos utilizados e nos permitiria obter o produto alvo desse capítulo da nossa tese de doutorado.
Assim, a pirrolidona poli-hidroxilada 58 foi colocada na presença de cloreto de terc-butildimetilsilano e imidazol. Após 20 h de reação, a pirrolidona sililada 59 foi obtida com 74% de rendimento, Esquema 50.