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(10)

106

Abstract

Background & objective

: This study was conducted to evaluate time-dependent pharmacokinetic changes and drug interactions over the first 6 months after transplantation in kidney transplant recipients receiving tacrolimus, prednisone, and mycophenolate mofetil or sirolimus.

Patients & Methods

: Pharmacokinetic assessments were done at day 7 and months 1, 3, and 6 in kidney transplant recipients receiving tacrolimus plus prednisone with either mycophenolate mofetil (2 g/day, n=13) or sirolimus (15 mg loading dose, 5 mg for 7 days followed by 2 mg/day, n=12).

Results & Discussion

: There were no differences in main demographic characteristics or in mean prednisone doses during the first six months after transplant. From day 7 to month 6 there was a 65% increase in tacrolimus dose corrected exposure (dose corrected area under the curve) in patients receiving mycophenolate mofetil cotherapy (p= 0.005) and a 59% increase in tacrolimus dose corrected exposure in patients receiving sirolimus cotherapy (p=0.008). From day 7 to month 6 there was a 72% increase in mycophenolate dose corrected exposure (p=0.001) and a 65% increase in sirolimus dose corrected exposure (p=0.008). Tacrolimus dose corrected exposure was 23% lower in patients receiving sirolimus compared to mycophenolate mofetil (p=0.012) on average over the study period. Prednisone dose reduction was associated with increase in tacrolimus (in patients receiving sirolimus, p=0.040) and mycophenolic acid (p=0.070) drug exposures. Tercile distribution of tacrolimus drug exposure showed a positive correlation with mean sirolimus exposures (p=0.016). Conversely, tercile distribution of sirolimus drug exposure showed a positive correlation with mean tacrolimus exposures (p=0.004).

Conclusions

: Time-dependent increases in

(11)

107 tacrolimus, mycophenolic acid and sirolimus drug exposures occur up to 6 months after transplantation. Significant drug-to-drug interactions indicate that intense therapeutic drug monitoring is required to avoid under- or over-immunosuppression.

(12)

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(13)

INTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA DO TACROLIMO (TAC):

A INFLUÊNCIA DE PREDNISONA (PRED),

ÁCIDO MICOFENÓLICO (MPA) OU SIROLIMO (SRL)

Sung In Park

Orientador: Prof. Dr. José O. Medina Pestana FRCS

Coorientador: Prof. Dr. Hélio Tedesco Silva Jr

Hospital do Rim e Hipertensão – Disciplina de Nefrologia,

Universidade Federal de São Paulo

(14)

Introdução:

Associação de Imunossupressores (IS)

MPA

+

PRED

+

TAC / CSA

IS de Base

Adjuvante

Corticosteróide

(inibidor de calcineurina)

(81%)

(85%)

> 60%

Meier-Kriesche et al. Am J Transplant 2006, 6: 1111-31

Port et al. Am J Transplant 2005, 5: 843-9

SRL

TAC / CSA

AZA

+

< 5%

(72% / 21%)

(16%)

< 10%

(15)

Introdução:

IS são fármacos críticos!!!

-

Sem correlação entre a dose administrada e o efeito clínico;

-

Correlação entre a concentração sanguínea e o efeito clínico

----> Monitoramento Terapêutico (TDM)

-

Variações Farmacocinéticas (PK)

Felipe et al. Transplant Proc 2009; 41: 1441-55

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2007, 21: 191-7

-

Variações Farmacocinéticas (PK)

inter e intraindividuais

tempo após o transplante

interação entre as drogas imunossupressoras

(16)

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

Curva farmacocinética:

adequação da dose

absorção

C

_max_max

distribuição

metabolismo

e eliminação

Tempo após administração (horas)

AUC

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

tt

_max_max

tt

₀₀

C

₀₀

e eliminação

tt

_x_x

tt

_x_x

tt

_x_x

tt

_x_x

tt

_x_x

T

_12/24_12/24

(17)

Introdução:

IS são fármacos críticos

-

Sem correlação entre a dose administrada e o efeito clínico;

Correlação entre a concentração sanguínea e o efeito clínico

----> Monitoramento Terapêutico (TDM)

-

Variações Farmacocinéticas (PK)

-

Variações Farmacocinéticas (PK)

inter e intraindividuais

tempo após o transplante

interação entre as drogas imunossupressoras

-

Faixa terapêutica (FT) estreita

[

mín eficaz - máx tolerada

]

Felipe et al. Transplant Proc 2009; 41: 1441-55

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2007, 21: 191-7

(18)

Fármacos críticos:

Estreita FT

CURVA FARMACOCINÉTICA

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

0

2

4

6

8

10

12 Tempo após a administração (horas)

[mínima eficaz]

[máx tolerada]

FT

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

(19)

Fármacos críticos:

Estreita FT

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

0

2

4

6

8

10

12 Tempo após a administração (horas)

Rejeição Aguda

[mínima eficaz]

[máx tolerada]

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

(20)

•• Disfunção crônica

Disfunção crônica

•• Infecção

Infecção

•• DMPT

DMPT

•• Dislipidemia

Dislipidemia

•• Neoplasia

Neoplasia

Fármacos críticos:

Estreita FT

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

0

2

4

6

8

10

12 Tempo após a administração (horas)

[mínima eficaz]

[máx tolerada]

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

sa

n

g

u

ín

e

a

d

o

f

á

rm

a

co

(21)

Perfil Farmacocinético – TAC,

MPA

e SRL

TAC

MPA

SRL

Apresentação

Cápsulas

Comprimidos

Drágeas

Característica

lipofílica

hidrofílica

lipofílica

Tmax (h)

0,5 a 1

1 a 2

1 a 3

Biodisponibilidade (%)

25 80 a 95

15 Volume de

(22)

TAC

MPA

SRL

Biotransformação

Intestinal e hepática

Transportador

P-GP

MRP2

P-GP

Cit-P450

UDGT

Cit-P450

Perfil Farmacocinético – TAC,

MPA

e SRL

Complexo Enzimático

Cit-P450

UDGT

Cit-P450

T meia vida (h)

7 a 13

9 a 18

62 Via de eliminação

bile

urina

bile

(23)

Objetivos

-

Avaliar, de forma seriada, no dia 7, mês 1, 3 e 6, os

parâmetros farmacocinéticos de TAC, MPA e SRL em

receptores de transplante renal:

variações inter e intraindividuais;

variações tempo-dependentes

TAC + PRED +

MPA

vs.

(24)

Objetivos

-

Avaliar

a

interação

PK

entre

os

dois

regimes

imunossupressores:

o uso concomitante de MPA vs. SRL na PK de TAC;

TAC na PK de MPA vs. SRL;

a redução progressiva do uso de PRED nessas duas

(25)

Pacientes e Métodos:

IS e Ensaio PK seriado

Pacientes e Métodos:

IS e Ensaio PK seriado

Dia7, Mês1, 3, 6

25 pacientes

PRED 0,5mg/kg (30mg máx.)

TAC

TAC 0,10

0,10--0,15 mg/kg BID

0,15 mg/kg BID

13 pacientes

MMF

1g BID

12 pacientes

SRL

15mg e 5mg QD (D7)

12 determ.: 0-0,5-1-1,5-2-2,5-3-4-6-8-10-12 hs ELISA

Parâmetros PK: AUC, Cmax, Cmin, Tmax, etc

10 determ.: 0-0,5-1-1,5-2-2,5-6-8-10-12 hs HPLC-UV 12 determ.:0-1-1,5-2-2,5-3-4-6-8-10-12-24 hs HPLC-UV

2mg QD (após D7)

(26)

PARÂMETROS

Total

(N=25)

MPA

(n=13)

SRL

(n=12)

Idade (anos)

39,2

39,4

38,9

Gênero (masc.)

64%

85%

42%

Etnia (não-branca)

65%

54%

75%

Características Demográficas

Índice de massa corporal

(kg/m

2

₎

24,3

23,9

24,8

Tipo de doador (vivo)

65%

69%

67%

Creatinina (mg/dL)

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

2,7

1,5

1,4

2,6

1,6

1,4

1,5

2,7

1,5

1,4

(27)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg

0 10 20 30 40 50 60 70 80 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e t a c ro li m o ( n g /m L ) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e t a c ro li m o ( n g /m L )

(n = 13)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de TAC

TAC (MPA) no dia 7 a mês 6

(MPA) no dia 7 a mês 6

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28

37

40

46 TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(28)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg (CV% inter)

(n = 13)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de TAC

TAC (MPA) no dia 7 a mês 6 e as variabilidades

(MPA) no dia 7 a mês 6 e as variabilidades

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(29)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg

(n = 12)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de TAC

TAC (SRL)

(SRL) no dia 7 a mês 6

no dia 7 a mês 6

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22

27

28

35 MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(30)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg (CV% inter)

(n = 12)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de TAC

TAC (SRL)

(SRL) no dia 7 a mês 6 e as variabilidades

no dia 7 a mês 6 e as variabilidades

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(31)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

mg.h/L/g

0 10 20 30 40 50 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o p la s m á ti c a d e á c id o m ic o fe n ó li c o (m g /L ) 0 10 20 30 40 50 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o p la s m á ti c a d e á c id o m ic o fe n ó li c o (m g /L )

(n = 13)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de MPA

MPA no dia 7 a mês 6

no dia 7 a mês 6

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40

49

56

69 SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(32)

AUC

_0-12

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

mg.h/L/g (CV% inter)

0 10 20 30 40 50 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o p la s m á ti c a d e á c id o m ic o fe n ó li c o (m g /L ) 0 10 20 30 40 50 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o p la s m á ti c a d e á c id o m ic o fe n ó li c o (m g /L )

(n = 13)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de MPA

MPA no dia 7 a mês 6 e variabilidades

no dia 7 a mês 6 e variabilidades

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(33)

AUC

_0-24

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg

0 5 10 15 20 25 30 35 40 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e s ir o li m o ( n g /m L ) 0 10 20 30 40 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e s ir o li m o ( n g /m L ) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e s ir o li m o ( n g /m L )

(n = 12)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de SRL

SRL no dia 7 a mês 6

no dia 7 a mês 6

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55

110

107

90

(34)

AUC

_0-24

Dia 7

Mês 1

Mês 3

Mês 6

ng.h/mL/mg

0 5 10 15 20 25 30 35 40 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e s ir o li m o ( n g /m L ) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C o n c e n tr a ç ã o s a n g u ín e a d e s ir o li m o ( n g /m L )

(n = 12)

Concentração sanguínea corrigida pela dose

de

de SRL

SRL no dia 7 a mês 6 e variabilidades

no dia 7 a mês 6 e variabilidades

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

TAC

(MPA)

28 (44%)

37 (42%)

40 (50%)

46 (44%)

33% [10 - 61]

TAC

(SRL)

22 (36%)

27 (54%)

28 (50%)

35 (54%)

29% [15 - 60]

MPA

40 (42%)

49 (22%)

56 (36%)

69 (40%)

34% [09 - 53]

SRL

55 (30%)

110 (43%)

107 (38%)

90 (42%)

38% [16 - 62]

(35)

Variabilidade tempo

Variabilidade tempo--dependente:

dependente: TAC

TAC

(MPA)

4,0 6,0

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

C0

AUC

_0-12 n=13

60%

(0,010)

2,4

1,5

65%

(0,005)

46

28 ∆

(valor p)

Mês6

Dia7

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

2,0 4,0

Tempo após a administração de tacrolimo (horas)

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

d

e

ta

c

ro

li

m

o

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

(n

g

/m

L

/m

g

)

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 D7 M1 M3 M6

(36)

Variabilidade tempo

Variabilidade tempo--dependente:

dependente: TAC

TAC (SRL)

(SRL)

C0

AUC

_0-12 n=12

50%

(0,035)

1,8

1,2

59%

(0,008)

35

22 ∆

(valor p)

Mês6

Dia7

4,0 6,0

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

D7 M1 M3 M6

Tempo após a administração de tacrolimo (horas)

2,0 4,0

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

d

e

ta

c

ro

li

m

o

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

(n

g

/m

L

/m

g

)

0

(37)

Variabilidade tempo

Variabilidade tempo--dependente:

dependente:

MPA

12,0 16,0

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

C0

AUC

_0-12 n=13

87%

(0,003)

4,3

2,3

72%

(0,001)

70

40 ∆

(valor p)

Mês6

Dia7

0 4,0 8,0 12,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

(m

g

/L

/g

)

M1 M3 M6

Tempo após a administração de MPA (horas)

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

d

e

M

P

A

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

D7

(38)

Variabilidade tempo

Variabilidade tempo--dependente:

dependente:

SRL

8,0

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

C0

AUC

_0-12 n=12

50%

(0,008)

2,4

1,6

100%

(0,001)

110

55 ∆

(valor p)

Mês1

Dia7

0 2,0 4,0 6,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

(n

g

/m

L

/m

g

)

Tempo após a administração de sirolimo (horas)

C

o

n

ce

n

tr

a

çã

o

d

e

s

ir

o

li

m

o

co

rr

ig

id

a

p

e

la

d

o

se

D7 M1 M3 M6

(39)

40 50 60 70

p = 0,004

(

_∆

80%)

p = 0,778

O efeito da concentração de

MPA

vs.

vs. SRL

SRL

na

na concentração de

concentração de TAC

TAC

(ng.h/mL/mg)

0 10 20 30 40

MPAAUC corrigida pela dose (mg.h/L/g) SRLAUC corrigida pela dose (ng.h/mL/mg)

38

29

21

60-91 92-204 20-59

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

13-42 43-60 61-120

39

(40)

p = 0,012

(

∆

-23%)

O efeito da concentração de

MPA

vs.

vs. SRL

SRL

na

na concentração de

concentração de TAC

TAC

40 50 60 70

p = 0,004

(

_∆

80%)

p = ns

TAC

(ng.h/mL/mg)

29

38

Total Total

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

0 10 20 30 40

MPAAUC corrigida pela dose (mg.h/L/g) SRLAUC corrigida pela dose (ng.h/mL/mg)

38

29

21

60-91 92-204 20-59 13-42 43-60 61-120

39

35

(41)

120 160

MPA

(mg.h/L/g)

SRL

(ng.h/mL/mg)

p = 0,651

103 p = 0,016

(

_∆

71%)

O efeito da concentração de

O efeito da concentração de TAC

TAC

na

na concentração de

concentração de

MPA

vs.

vs. SRL

SRL

0 40 80

TAC

AUC corrigida pela dose (ng.h/mL/mg)

15-24 25-36 37-80

52 ₅₀

57 p = 0,651

60

92

103

15-24 25-36 37-80

(42)

TAC

(MPA)

(ng.h/mL/mg)

TAC

(SRL)

(ng.h/mL/mg)

120 160

p = 0,497

O efeito da redução de dose de

O efeito da redução de dose de PRED

PRED

na

na concentração de

concentração de TAC

TAC

p = 0,040

Dose diária de PRED (mg/kg/dia)

0 40 80 0,34-0,62 0,16-0,34 0,06-0,15

38

34

42 Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

(

_∆

49%)

26

25

37

(43)

MPA

(mg.h/L/g)

SRL

(ng.h/mL/mg)

120 160

O efeito da redução de dose de PRED

na

na concentração de

concentração de

MPA

e

SRL

p = 0,077

(

_∆

38%)

p = 0,348

95

0 40 80

Park et al. Fund Clin Pharmacol 2009, 23: 137-45

Dose diária de PRED (mg/kg/dia)

0,34-0,62 0,16-0,34 0,06-0,15 0,34-0,62 0,16-0,34 0,06-0,15

54

45

62

74

76

95

(44)

Metabolismo:

P-glicoproteína e Citocromo P450

Luz

Veia

porta

TAC, SRL e PRED

têm a mesma via de metabolismo

intestinal e hepática !!!

Felipe et al. Transplant Proc 2009; 41: 1441-55

Luz

intestinal

D: fármaco Dm: metabólito CYP: citocromo p450 P-gp: glicoproteína-p