Anomalias electrofisiológicas e psicofísicas
na evolução da doença glaucomatosa
A. Rocha-Sousa1; O Faria2, F Falcão Reis3
INTRODUÇÃO: O glaucoma é a segunda causa de cegueira a nível mundial. É responsá-vel por 6,8 milhões de cegueiras legais em todo o mundo. A investigação de métodos electrofisiológicos e psicofísicos para a sua detecção tem avançado significativamente nos últimos anos. O ERG “pattern” parece ter um papel relevante como meio auxiliar de diagnóstico. Por seu turno as alterações cromáticas no eixo azul-amarelo são uma característica importante desta neuropatia.
MATERIAL E MÉTODOS: Dois grupos de doentes um com glaucoma (n=21) e outro com hipertensão ocular (n=17), randomizados para a idade e sexo, foram estudados. Efectuou-se exame oftalmológico geral, perimetria Humprhey 30.2, ERG “pattern” (0.8º), estudo da via “on-off”, ERG cones curto comprimento de onda e sensibilidade ao contraste cromático. Foi feita a comparação destes grupos com a população padrão (randomizada para a idade e sexo).
RESULTADOS: Verificou-se uma redução generalizada das ondas do ERG pattern P50 e N95 de ambas as populações quando comparadas com o grupo controlo (P50 = 1,21±0,544 vs 1,12±0,544; N95= 2,30±0,959 vs 2,13±1,030) (p< 0,05). Não se verificou diferenças estatisticamente significativas no ERG “pattern” entre as duas populações doentes. No estudo da via “on-off não se verificaram diferenças estatisti-camente significativas entre os três grupos. Apesar de se verificar aumento do limiar de sensibilidade ao contraste cromático entre os 2 grupos e a população controlo (p< 0,05) estas diferenças não se verificaram após a análise das curvas resultantes do ERG de cones de curto comprimento de onda.
DISCUSSÃO: O ERG “pattern” identifica precocemente a presença de lesão retiniana mesmo anteriormente à sua manifestação nos testes psicofísicos.O ERG cones azuis e o estudo da via “on-off” parecem pouco importantes na detecção precoce do glaucoma. O estudo da progressão da população com hipertensão ocular poderá determinar de que forma o ERG “pattern” permite distinguir doentes com hipertensão dos que tem propensão para a progressão da doença.
INTRODUÇÃO
O glaucoma é a segunda causa de cegueira a nível mundial (Leske, 1983). Afecta, nos países desen-volvidos, cerca de 68 milhões de habitantes e causa em 7 milhões de doentes cegueira legal. (10% da população doente) (Quingley, 1996). A prevalência Palavras-chave:
Glaucoma; Hipertensão ocular; ERG cones azuis; Via “on-off”; ERG “pattern”
estimada na população branca é de 1.1% sendo 3.0% na população negra. A gravidade da doença pode ser aferida pela probabilidade de evolução para cegueira legal. Em populações sujeitas a te-rapêutica médica ou cirúrgica a probabilidade de evolução para cegueira legal é de 5% aos 12 anos (King e col, 1996). A terapêutica instituída actual-mente trata um dos seus factores etiológicos, a hipertensão ocular (Quigley e col, 1979). Essa visa a redução da pressão intra-ocular e a diminuição da progressão da doença.
Actualmente o diagnóstico de glaucoma baseia-se na perda de fibras e na progressão do campo visual. A detecção precoce da lesão e sua monitori-zação é fundamental. Os primeiros sinais de neuro-patia estão correlacionados, na perimetria, com
1. Assistente Hospitalar de Oftalmologia no Serviço de Oftalmologia do Hospital de S. João; Assistente convidado de Fisiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
2. Interna Complementar 3º ano de Oftalmologia do Hospital de S. João 3. Director do Serviço de Oftalmologia do Hospital de S. João; Professor Associado Agregado de Oftalmologia da Faculdade de Medicina da Uni-versidade do Porto
Correspondência: A. Rocha-Sousa
Serviço de Oftalmologia; H. SJ oão / Faculdade de Medicina da Universi-dade do Porto – 4200-319 Porto – email: arsousa@med.up.pt
perdas superiores a 40% dos axónios do nervo óptico (Schefrin e col, 1988), pelo que a determi-nação de um grupo de risco pode ser importante para o prognóstico da doença.
A investigação em métodos electrofisiológicos e psicofísicos tem sido frutuosa para a determina-ção precoce da doença glaucomatosa. As altera-ções no ERG “pattern” foram correlacionadas com a progressão da doença glaucomatosa. A redução total da sua amplitude, nomeadamente com estí-mulos de alta frequência espacial, está correla-cionada com a lesão axonal. Também a diminui-ção da amplitude da onda P50 tem sido sugerida, por alguns autores, como um importante índice de glaucoma (Wanger e Persson, 1983; Holder e col, 1987).
No entanto outros trabalhos sugerem que a maior correlação com a perda de fibras nervosas estabe-lece-se na redução da onda N95 (Weinstein e col, 1988).
Alguns estudos demonstram anomalias nas latências de ambas as ondas.
O valor diagnóstico e prognóstico do ERG “pattern” na avaliação da hipertensão ocular tem vindo a ser estabelecido. O objectivo final, dos vários estudos em curso, é o de separar, dentro dessa população, dois sub-grupos: um primeiro com factores de risco indiciadores do desenvolvimento de glaucoma, e um segundo sem esses mesmos factores.
Segundo Trick, a população com alterações no ERG “pattern” tem uma probabilidade de 50% de desenvolverem glaucoma. Por outro lado a popu-lação sem alterações no ERG “pattern” a probabi-lidade desce para 8,7% (Trick 1987).
Os cones de longo e médio comprimento de onda conduzem a sua informação através de duas vias diferentes que despolarizam (via on) ou hiperpo-larizam (via off) as células bipolares (Famiglietti e col, 1976). Por outro lado os bastonetes bem como os cones de curto comprimento de onda só desper-tam a via despolarizadora. (Falk 1991). A caracte-rização electrofisiológica da via “on-off” faz-se através do desdobramento da onda b do ERG clás-sico em dois componentes. O primeiro designado de onda b e o segundo de onda d. Estes são perfei-tamente individualizados quando o estímulo tem uma duração superior a 80 mseg e a retina se en-contra iluminada num ambiente fotópico (Sieving 1993).
As alterações na via “on” têm sido descrita para além das distrofias retinianas em doentes com melanoma cutâneo, sendo um indicador de doen-ça metastática (Alexander e col, 1992). Não têm sido referidas alterações do electroretinograma em doentes com glaucoma ou hipertensão ocular, ten-do siten-do este exame muito pouco estudaten-do nesse sentido.
A associação entre a doença glaucomatosa e as alterações na percepção cromática, nomeadamente no eixo azul-amarelo tem sido descritas por nu-merosos autores. Estas alterações cromáticas não surgem somente na porção central do campo visual mas são bastante específicas quando se observam nos 30º de campo (Falcão-Reis e col, 1991; Greenstein e col, 1993). Durante muito tempo têm sido usados vários métodos por formas a ten-tar, embora com pouco êxito, isolar a resposta electrorretinográfica dos cones azuis. Esta respos-ta é difícil de obter face à sobreposição das fre-quências espectrais dos cones de curto compri-mento de onda e dos bastonetes.
Alguns métodos tem uma contaminação pelos bastonetes relativamente baixa (da ordem dos 10-15%) e tem sido sugeridos como úteis para o uso na clínica (Arden e col, 1999).
O ERG s cone é a resposta eléctrica de toda a reti-na, detectada exteriormente, a um estímulo lumi-noso. Consiste na resposta ao estímulo azul sobreum ecrán laranja que bloqueia a actividade dos cones de médio e longo comprimento de onda (Arden e col, 1999). O registo desta resposta é re-colhido através de eléctrodos corneanos de refe-rência (lente de contacto). Este não é o único mé-todo para determinar a actividade dos cones azuis. O uso do estímulo cromático gerado por LED (Light Emitting Diode) é recente (Spillers, Falcão-Reis 1993; Arden e col. 1999). Permite a manutenção constante do comprimento de onda e intensidade luminosa do estímulo (Mushin e col, 1984). Por outro lado é uma fonte de luz fria o que é vanta-joso.
Os estudos psicofísicos da sensibilidade ao con-traste permitem a avaliação do limiar de concon-traste cromático, permitindo a calibração a eliminação de factores individuais. Assim, neste sistema, as alterações cromáticas desencadeadas por meios ópticos (córnea ou o cristalino) podem ser elimi-nados pelo ajuste do sistema para cada doente. A sensibilidade ao contraste cromático identifica defeitos nos três eixos cromáticos (protan, deutran e tritan), quantificando-se percentualmente con-forme o limiar atingido (Yu e col, 1992; Falcão--Reis e col, 1990).
Nos estudos clínicos existentes, observaram-se alteração do limiar da sensibilidade ao contraste cromático no eixo tritan em doentes com glaucoma (Della Sala e col., 1985; Sokol e col, 1985; Daley e col., 1987; Falcão-Reis e col, 1991; Greenstein e col, 1993) .
O presente estudo analisa duas populações dife-rentes, uma com glaucoma e outra com hiperten-são ocular. O seu objectivo é o de determinar se-melhanças electrofisiológicas e psico-fisicas entre ambas. A presença semelhanças poderá estar correlacionada com a progressão da doença.
MATERIAL E MÉTODOS
Estímulo
ERG “Pattern”
O ERG “pattern” é registado segundo as normas da ISCEV, com a melhor correcção e sem dilata-ção pupilar. A área de estimuladilata-ção subtende 14º de arco na retina, com uma luminância central de 400 cd/m2 e periférica de 200 cd/m2. O estímulo estruturado compõe-se de quadrados de 0.8º de arco na retina e que alternam entre si. A largura de banda é de 1-100 Hz e os artefactos são rejeita-dos acima de 60µV. Os registos são efectuados com eléctrodos corneanos de folha de ouro (CH electronics), com a referência no canto externo e o electrodo terra frontal mediano. A frequência de estimulação são de 2,4 Hz sendo o tempo de aquisição de 180 mseg.
ERG “On- Off”
O electrorretinograma “on-off” é registado após dilatação pupilar com tropicamida 1% e fenilefrina 10%. O estímulo utilizado é de 200 mseg, produ-zido por um mini-estimulador Ganzfeld com sis-tema de iluminação gerado por LED. O estímulo cromático laranja (650 cd/m2) é sobreposto a um écran verde de 160cd/m2. A resposta condiciona-da por estas condições anulam a contribuição dos cones azuis e dos bastonetes.
O estimulo é gerado a uma frequência de 2,5 Hz. O tempo de aquisição é de 300 mseg. São registadas 150 aquisições processadas por média num siste-ma de computação. A band-pass é de 1-1000 Hz, sendo o ganho de 10K.
ERG “S cone”
As pupilas são dilatadas com tropicamida a 1% e ciclopentolato 1%. O ERG é registado com eléc-trodos corneanos de contacto e por eléceléc-trodos de prata colocados na região temporal. O eléctrodo de referência é colocado na região frontal, superi-ormente ao nasion (Arden e col, 1979). O estímulo é produzido por um mini estimulador Ganzfeld, com um estímulo contínuo supressor da activida-de dos bastonetes e cones activida-de médio e longo com-primento de onda (20100 Td e 610 nm). Nestas condições a retina é estimulada por um outro es-tímulo azul de 440 nm, cuja intensidade varia entre os 0,4 e 1,41 Td. A frequência dos estímulos são de 0.5 Hz e a resposta gravada num traçado de 200 mseg (Arden e col, 1999). A amplificação é de 10db com uma banda entre o 1Hz e os 1000 Hz, processado e armazenado em micro-computador. A resposta obtida caracteriza-se por uma onda b com latência de 45-55 mseg e cerca de 20 µVolt de amplitude.
Sensibilidade ao contraste cromático
A sensibilidade ao contraste cromático é avaliada pelo sistema desenvolvido pelo Moorfields Eye Hospital (Falcão-Reis e col., 1990, 1991). O siste-ma é calibrado individualmente no início do tes-te. Os doentes, não dilatados e com a correcção óptica habitual, devem identificar uma letra colo-rida, projectada sobre um ecrán, de contraste va-riável e igual luminância. O sistema informático determina no final do teste o limiar atingido, a média e respectivo desvio padrão. Os valores são determinados sobre a forma percentual de sensi-bilidade ao contraste. Os testes são avaliados monocularmente e são determinadas as sensibili-dades ao contraste cromático nos três eixos de confusão (protan, deutran e tritan).
Grupos de doentes analisados Grupo controlo
Foi recrutado um grupo de indivíduos normais que recorreu à consulta para correcção de erro refrac-tivo. Neste grupo de indivíduos efectuou-se exa-me oftalmológico, exa-medição da pressão intra-ocu-lar, observação do fundo ocular e perimetria está-tica (Humphrey 30.2). Os critérios de inclusão nesta população foi a ausência de hipertensão ocular (tensão ocular medida por aplanação inferior a 21 mmHg); ausência de escavação patológica rela-ção C/D inferior a 0,6 e campos visuais dentro dos limites de normalidade.
Grupo de doentes com glaucoma e com hipertensão ocular Este estudo incluiu dois grupos de doentes. Um primeiro com glaucoma crónico de ângulo aberto e um segundo com hipertensão ocular. As carac-terísticas dos dois grupos estão descritas na tabela 1. Os critérios de exclusão foram qualquer doença ocular excluído o glaucoma, nomeadamente dia-betes mellitus, miopia superior a 8 dpt e acuidade visual inferior a 0.4. HTO Glaucoma n 17 21 Idade (anos) 64.76±7.63# 67.43±7.34# AV 0.93±0.12# 0.91±0.1# PIO s/ med. (mmHg) 26.86±4.7# 28.25±10.40# Defeito perimetrico médio (dB) -1.16±1.24* -3.72±10.28* Sinais de glaucoma no FO N S *p< 0.05 # p> 0.05 Tabela 1 – Características da população analizada
Todos os doentes tinham tensão ocular superior a 21 mmHg um várias medições efectuadas em me-dicação. O grupo de doentes com glaucoma tem relação C/D superior a 0.6 e outras alterações do bordalete neurorretiniano que no seu todo são di-agnósticos de glaucoma.
Foram efectuados perimetria estática Humphrey 30.2 a todos os doentes. Foram rejeitados os cam-pos visuais com índice de falsos cam-positivos ou negativos superiores a 12%. No grupo de doentes com hipertensão ocular a perimetria foi sempre normal. Todos os doentes possuem meios ópticos anteriores transparentes e ângulo aberto e todos deram o seu consentimento após informação.
Análise estatística
Os dados são apresentados sob a forma de média
± desvio padrão. Na comparação dos resultados foi usado o teste t student para comparação de variáveis emparelhadas. A significância estatísti-ca foi considerada para um P<0.05.
RESULTADOS
Quando comparados os dois grupos de doentes com a população normal seleccionada (randomizada para idade e sexo) verificou-se uma redução esta-tisticamente significativa entre estas e a popula-ção normal (p=0.008). Esta redupopula-ção observou-se quer na amplitude da onda P50, quer na amplitu-de da onda N 95. Por seu turno os teste amplitu-de usados para efectuar a divisão clínica entre a população com glaucoma e a população com hipertensão ocular.
Não se verificaram diferenças estatisticamente sig-nificativas entre as amplitudes da onda N95 em ambas as populações com hipertensão ocular e as populações com glaucoma (P50 = 1.21±0.544 vs 1.12±0.544; N95 = 2.30±0.959 vs 2.13±1.030). Em relação à amplitude das ondas do ERG pattern verificamos uma manutenção da latência de ambas as ondas quando comparadas com o grupo con-trole.
As diferenças entre ambos os grupos estão apre-sentadas na figura 1 e 2.
Quando comparamos os outros exames comple-mentares de diagnóstico não se observou diferen-ças significativas na razão entre a amplitude da onda d/b do ERG “on-off”.
Apesar das alterações observadas no limiar de sen-sibilidade ao contraste cromático no eixo tritan (p= 0.0335) entre as duas populações, não se veri-ficaram diferenças quando foram comparadas as amplitudes dos electrorretinogramas para pesqui-sa da actividade dos cones azuis (figura 3).
Fig 1 – Amplitudes da onda P50 nas populações estudadas. Ve-rificou-se uma diminuição estatisticamente significativa entre ambas as populações e o grupo controlo. *P<0,05 vs controlo.
Fig 2 – Amplitudes da onda N95 nas populações estudadas. Verificou-se uma diminuição estatisticamente significativa entre ambas as populações e o grupo controlo. *P<0,05 vs controlo.
Fig 3 – Amplitudes da onda b do ERGs cone nas populações estudadas. Não se verificou uma diferença estatisticamente sig-nificativa entre ambas as populações e o grupo controlo.
DISCUSSÃO
O resultado principal deste estudo é a observação da diminuição generalizada do ERG “pattern” na população com glaucoma e na população em que se observa hipertensão ocular.
Assim, e quando comparados com a população padrão, a redução verificada traduz uma conse-quente redução generalizada da actividade retiniana. Como é sabido a amplitude da onda P50 é condicionada, na sua fase inicial, pela activida-de das camadas externas da retina. Por seu turno, a onda N95 resulta da actividade eléctrica das cé-lulas ganglionares (Holder e col, 1987). No entan-to, a lesão selectiva das células ganglionares, condiciona alteração no ERG “pattern” com uma diminuição da amplitude e diminuição do tempo de latência da onda P50, ausência de onda N95 (Holder, 1997). A afecção selectiva da retina in-terna traduzir-se-ia pela diminuição específica da amplitude da onda N95, com preservação da P50. Na nossa série observamos uma diminuição gene-ralizada das várias ondas pressupondo a afecção generalizada da retina. Quando comparamos am-bos os grupos verificamos uma redução significa-tiva da amplitude de ambas as ondas mesmo no grupo em que não se observam sinais na perimetria. A relação N95/P50 foi mantida nos dois grupos manteve-se constante e sem diferenças significa-tivas entre ambos os grupos. No grupo de doentes com hipertensão ocular há diminuição da ampli-tude de ambas as ondas. Neste grupo há evidência de lesão precoce na retina. Na observação das amplitudes das várias ondas verifica-se uma di-minuição da sua amplitude que se acentua à medida que evoluímos da hipertensão ocular para o glaucoma. Esta observação contrapõe a de al-guns autores que registaram diminuições sucessi-vas da amplitude da onda N95 ou da onda P50 (Wanger e Perrson, 1983; Holder e col,1987; Weinstein e col, 1988). Quando comparamos as latências das mesmas ondas não verificamos dife-renças significativas entre os vários grupos. A lesão da via “off” é característica de raras distro-fias retinianas ( Alexander e col, 1992). Não exis-tem estudos experimentais que descrevam algu-ma alteração desta via em doenças retinianas ge-neralizadas. No nosso estudo estas alterações não verificamos qualquer alteração.
No nosso protocolo de avaliação da via “off” usa-mos a razão entre as amplitudes das duas ondas geradas após a estimulação luminosa com um es-tímulo de longa duração (200 mseg) (Spilleers e col, 1993). Estabelecemos a razão d/b classicamente descrita como normal para valores superiores a 1(Sieving 1993). Na comparação de ambos os gru-po com a gru-população padrão não verificamos qual-quer diferença. Isto permite-nos concluir que a lesão retiniana causada pelo glaucoma, que é uma lesão difusa, não apresenta especificação fisioló-gica (via despolarizadora vs via hiperpolarizadora) (Famiglietti e col, 1976). Outro resultado não nos parece esperado, já que a lesão do sistema de cur-to comprimencur-to de onda não condiciona
altera-ções na via off (Falk 1991). Esse, tal qual os bas-to-netes, só conduz a informação visual pela via despolarizadora. Em conclusão a via “off” não nos parece útil para o rastreio de populações que pos-sam ter evidência de perda celular no âmbito da doença glaucomatosa. No entanto esta continua a ter o seu papel específico no diagnóstico de distrofias retinianas.
Como classicamente descrito também neste grupo de doentes verificamos uma diminuição da sensi-bilidade ao contraste no eixo tritan (Falcão-Reis e col, 1991; Greenstein e col, 1993). A lesão do glaucoma manifesta-se como uma neuropatia que afecta preferencialmente o eixo azul-amarelo. A diminuição da população de cones azuis e a sua correlação com a lesão da doença glaucomatosa foi um dos pressupostos que nos levou à realiza-ção da sua avaliarealiza-ção em ambas as populações. Apesar de verificarmos alterações nos testes psico-físicos que avaliam a função cromática, quando efectuamos a comparação pelo ERG para os cones de curto comprimento de onda não verificamos qualquer diferença entre os vários grupos. Esta pode dever-se ao facto de, apesar de termos veri-ficado uma distribuição normal, haver uma larga distribuição da amplitude do ERG dos cones azuis, quer na população normal, quer nos grupos de doentes. Por outro lado, aquando da descrição deste método, os autores referem uma contaminação por parte dos bastonetes que poderá atingir 15% da onda final (Arden et col, 1999). Estes resultados observam-se entre duas populações com elevada semelhança em termos objectivo (glaucoma vs hipertensão ocular), face à grandeza da resposta retiniana do ERG. Classicamente, em electrofi-siologia, a resposta obtida com a estimulação lu-minosa do electrorretinograma é uma resposta con-junta de todos os fotorreceptores. Uma diminui-ção da sua populadiminui-ção pode não ser observável no registo obtido, se não for extremamente signifi-cativa.
Como conclusão podemos afirmar que o ERG “pattern” estabelece precocemente a presença de lesão retiniana, em situações em que a perimetria ainda não o faz. A evolução deste grupo de doen-tes com hipertensão ocular poderá posteriormente estabelecer se estes achados electrofisiológicos se tornam em achados perimétricos e fundos-cópicos, estabelecendo definitivamente o diagnóstico de glaucoma. O estabelecimento neste grupo de do-entes de dois sub-grupos, um com lesão glauco-matosa e outro com perpetuação da sua ausência permitirá dividir a população de hipertensão ocu-lar e assim catalogá-la. Esta progressão determi-nará o papel importante do ERG pattern na sua detecção precoce.
SUMMARY
Introduction: Glaucoma is the 2nd world cause of blindness It affects 6.8 million people blind peo-ple around the world. The research in psicophysic and electrophysiologic tests for the early detection of glaucoma lesions has been increase. Pattern ERG seems to be the one of the most relevant way to detect early lesions in glaucoma.Also tritan defects is an important characteristic of thesedisease. Material and Methods: Two groups one with glau-coma (n=21) and other with ocular hypertension (n=17), matched for age and sex, were studied. Patients were evaluation with clinicalexamination, Humprey 30.2 visual fields, Pattern ERG (0.8¼), Òon-offÓ ERG, short wave lengh cones ERG and cromatic contrast sensitivity test. They were com-pared with a normal population (age and sex randomized)
Results: We observed a general reduction on pat-tern ERG in the two patients population when compared to control (P50 = 1,21±0,544 vs 1,12 ±0,544; N95= 2,30±0,959 vs 2,13±1,030) (p< 0,05). Without differences between the patients groups. In theÒon-offÓERG study we did not ob-serve significant differences. Also in short wave length cones ERG there were no significant differ-ences between groups, in spit of differdiffer-ences in tritan axes detected by chromatic contrast sensitivity. Discussion : Pattern ERG can detect the early glau-coma lesion even when psicophysic test do not detect these lesions. Short wave length and Òon-offÓ ERG seams to be less important in glaucoma detection. The progression of lesions between ocu-lar hypertension and glaucoma could be recorded by pattern ERG. These examination can determine a sub-group of patients with ocular hypertension and propensity to glaucoma.
Key words
Glaucoma, ocular hypertension, short wave lenght ERG, Òon-offÓ ERG, pattern ERG
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem reconhecidamente às técni-cas de ortóptica Ana Martins, Fernanda Vidal e Angela Quintas pela sua colaboração na realiza-ção do estudo.
Projecto financiado pela Bolsa de Investigação Científica do Programa de Incentivo à Investiga-ção aplicada em Cuidados de Saúde (Ministério da Saúde; portaria nº 258 de 7/11/98 DR II série)
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