E D I T O R I A L
M A L Á R I A E A N E M I A M A L A R I A A N D A N A E M I A R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l
2 4 ( 3 ):1 3 1 -1 3 6 , j u l- s e l, 1991
Desde o século passado sabe-se que a m alária h ab itu alm en te p ro d u z anem ia2®. A explicação original eóbvia - destruição das hemácias na esquizogonia - é evidentemente o mecanismo mais importante, e até recentemente a malária foi amplamente considerada simplesmente como uma anemia hemolítica. N a década de 60 a validade deste conceito foi pela primeira vez seriamente questionada. Desde então, estudos em malária humana e animal têm identificado outros mecanismos contribuidores, mas ainda não há uma explicação satisfatória para todos os aspectos observados na anemia da malária.
Se a malária fosse uma anemia hemolítica devido somente à destruição acelerada de hemácias parasitadas, então os fenômenos associados às ane mias hemolíticas, em geral, assim ocorreriam: 1. um a queda na hemoglobina proporcional ao número de e ritró c ito s p arasitad o s; 2. um aum ento compensatório na produção de hemácias pela medula óssea, manifestado por uma hiperplasia eritróide ao exame da medula óssea, e uma reticulocitose proporcional à severidade da anemia, no sangue periférico; 3. nenhuma queda na hemoglobina após o desaparecimento de parasitas no sangue por tratamento eficiente; 4. rápida correção da anemia.
Na prática, nenhum destes achados é invariável, e as razões para algumas das discrepâncias são agora claras^.
Na década de 60 Zuckerman22 estabeleceu que a destruição das hemácias na malária aguda é m aior do que pode ser explicada pelo grau de parasitemia, e sugeriu um componente auto-imune para justificar a discrepância. Subsequentemente o p ap el dos a n tic o rp o s d o s e ritró c ito s e/o u c o m p le m e n to tem sid o p e rio d ic a m e n te supervalorizado2* ou rejeitado1*’. O significado dos estudos mais antigos apoiando ou negando este mecanismo precisa ser reavaliado em função da limitada especi ficidade e sensibilidade dos reagentes de Coombs então disponíveis. A obtenção de reativos confiáveis e sensíveis, altamente específicos para as classes ou subclasses individuais de imunoglobinas
Address f o r c o r r e s p o n d e n c e : D r. G .G .Crane, Director,
Department of Haematology, Concord Hospital, Concord. N.S.W . 2139. Australia.
Recebido para publicação em 18/07/91
It has been reco g n ized fo r the past c e n tu r y th a t m a la ria c o m m o n ly c a u s e s a n a e m ia 10. T h e o r i g i n a l a n d o b v io u s ex p lan atio n - d estru ctio n o f p a ra sitiz e d red cells at sch izo g o n y - is c learly the m ajo r sin g le |n ech anism , and u ntil recen tly m alaria w as w idely reg ard ed as a sim p le h aem o ly tic anaem ia. In the 1960s the ad eq uacy o f this concept w as first seriou sly q u estio ned . Studies since then in b o th hum an and ex p erim en tal m alari4 h av e id e n tifie d a n u m b er o f o th e r c o n trib u tin g m ech anism s, b u t th ere is still no com prehensive explanation for all the observed facets 6 f m alarial an aem ia.
I f m alaria w as a h aem o ly tic anaem ia d u e sq le ly to a c c e le ra te d d e s tru c tio n o f p arasitized red cells, th en th e ph enom ena a s s o c ia te d w ith h a e m o ly tic a n a e m ia s in g e n e ra l” should o ccu r, v iz .: 1. a fall in h aem oglobin co m m en surate w ith th e n u m b er o f parasitized cells; 2. a com pensatory increase in red cell p ro d u ctio n by th e b o n e m arro w , m anifest as e ry th ro id h y p e rp la sia on m arro w e x a m in a tio n , a n d as a r e t i c u l o c y t o s i s , p ro p o rtio n a l to the sev erity o f th e anaem ia, in the p erip h eral b lo o d ; 3. no fu rth e r fall in h aem o g lo b in a fte r effe c tiv e tre a tm e n t had c leared the blo o d o f p ara site s; 4. rap id co rrectio n o f the anaem ia.
In p ra tic e , non e o f th ese fin d in g s is in v a ria b le , and re a so n s fo r som e o f th e d iscrep an cies are now c le a r10.
E d ito r ia l. C r a n e G G . M a la r ia a n d a n a e m ia . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 4 :1 3 1 -1 3 6 , j u l- s e t, -1 9 9 -1
e para componentes individuais do complemento, tem p erm itid o reso lv e r num erosas dúvidas anteriores. Embora seja clara a importância da raça, intensidade da exposição e idade na determinação dos padrões de reatividade, em alguns grupos populacionais há forte associação entre malária aguda ou recorrente e testes de Coombs direto positivo2 9. A m aioria é devido à presença de C3d sozinho, o qual não contribui p e r s e para a destruição das hemácias, ou à IgG2 ou IgG4, nehuma das quais é efetiva em ativar o complemento ou promover a fagocitose pelos macrófagos esplénicos7. Somente em pequena proporção decasos tem sido demonstrada a presença de substâncias hemolíticas ativas - IgG l ou IgG 3, ou quantidade de com ponentes do complemento (C3b, C3d, C4d) cuja presença junta implica que a ativação do complemento ocorreu na superfície da hemácia, com provável facilitação da eritrofagocitose7. Em acréscimo, IgG eluída tem m o stra d o c a p a c id a d e de a tiv a r a n tic o rp o antimalárico9. Isto sugere que complexos imunes preformados, consistindo de antígenos e anticorpos maláricos circulantes com ou sem complemento, m ais do que auto-anticorpos específicos para antígenos eritrocitários, são frequentemente a causa dos testes de Coombs positivos. Assim, embora em uma pequena proporção de casos a hemólise mediada por anticorpo e complemento possa contribuir para a destruição das células vermelhas, este mecanismo n ão está en v o lv id o em m uitos in d iv íd u o s infectados15.
A destruição desproporcional das hemácias tem sido confirmada amplamente na malária experi mental e humana, a despeito da dificuldade de se determinar o número de parasitas circulantes. Além da rotura das hemácias pelos esquizontes maduros, as células contendo trofozoítos maduros têm sua capacidade de deformação reduzida, facilitando sua apreensão e destruição no baço5. Uma exeção é o P . f a l c i p a r u m, sendo a ligação das hemácias parasitadas às células endoteliais nos capilares viscerais um mecanismo de evasão do baço, e assim contribuindo para a virulência desta espécie6.
A destruição acelerada das hemácias não parasitadas também contribui para a queda da hemoglobina, conforme mostra a diminuição de sobrevida das mesmas quando transfundidas a pacientes com m alária15. A causa é a combinação da esplenomegalia (as hemácias sendo metabolicamente su p erp ressio n ad as em um a polpa verm elha expandida) e acentuação da fagocitose pelos
r e s o l u t i o n o f a n u m b e r o f p r e v i o u s in co n sisten cies.
W h ile it is clear th at racial o rig in s, in ten sity o f ex p o su re and age all play a p art in determ in in g p attern s o f re a c tiv ity , in som e p o p ulation g roups th ere is a stro n g asso ciatio n betw een acute or recu rren t m alaria and p o sitiv e d irect C o o m b s’ te sts2 9. T he m ajo rity are due the presen ce o f C 3d alo n e, w h ich does n o t p e r s e co n trib u te to red cell d e stru c tio n , o r to IgG 2 o r Ig G 4 , n e ith e r o f w h ich is e ffectiv e in a c tiv a tin g c o m p le m e n t o r in p ro m o tin g phago cyto sis by sp lenic m acrophages*. In only a sm all p ro p o rtio n o f cases has the p resen ce o f a c tiv e ly h a e m o ly tic s u b s t a n c e s b e e n dem o nstrated - I g G l o r I g G 3 ,o r the c lu ste r o f com plem ent com po nen ts (C 3b, C 3d, C4d) w h o s e p r e s e n c e t o g e t h e r im p lie s th a t com plem ent activ atio n has o ccu rred on the red cell su rface, w ith p ro b a b le fa c ilita tio n o f e ry th ro p h a g o c y to sis8. In a d d itio n , elu ted IgG has been show n to h av e a n tim a la ria l an tib o d y a c tiv ity 7. T h is s u g g e s ts th a t p re -fo rm e d im m une com plexes, c o n sistin g o f c irc u la tin g m alarial antig en and an tib o d y w ith or w ith o u t c o m p le m e n t, r a t h e r th a n s p e c i f i c a u to a n tib o d ie s to re d c e ll a n tig e n s , a re freq u en tly th e cause o f th e p o sitiv e C o o m b s’ te sts12. T h u s, w hile in a sm all p ro p o rtio n o f cases a n tib o d y - and co m p lem en t-m ed iated h a e m o ly s is m ay c o n tr ib u te to r e d c e ll d estru ctio n , this m echanism is n o t in v o lv ed in m ost in fected su b jects16.
D isp ro p o rtio n a te red cell d e stru c tio n has been am ply confirm ed in both experim ental and hum an m alaria, d esp ite the d iffic u lty o f d eterm in in g c irc u la tin g p a ra site n u m b ers. In a d d itio n to re d c e ll r u p tu r e by m a tu re schizonts, cells con tain in g m ature trop ho zoites have reduced d efo rm a b ility , cau sin g them to be trap p ed and d estro y ed in th e sp leen 5. An e x c e p tio n is P . f a f c i p a r u m , w h e r e th e a tta c h m e n t o f p a r a s itiz e d re d c e lls to e n d o th e lia l c e lls in v is c e r a l c a p illa r ie s p ro v id es a m echanism fo r ev ad in g th e sp leen, and so co n trib u tes to the v iru le n c e o f th is sp ecies6.
E d ito ria l. C r a n e G G. M a la r ia a n d a n a e m ia . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 4 :1 3 1 -1 3 6 , j u l- s e t, -1 9 9 -1
m acrófagos esplénicos20. A dem onstração da existência de células de barreira no baço, e de sua importância modulando a capacidade de filtração deste órgão, acentuou e esclareceu o papel central do baço na destruição das hemácias que ocorre na m alária19. Os fibroblastos na polpa esplénica são tran sfo rm ad o s em célu las de b a rre ira p ela endotoxina, fator de necrose tumoral (FNT) ou IL-1. Elas formam uma rede sincicial na qual as hem ácias e os m acrófagos entram em íntima associação antes da fagocitose. Elas formam também um a barreira perivascular ao redor dos seios esplénicos a qual aumenta a dificuldade das hemácias escaparem da polpa vermelha, causando a sua expansão e acentuando a pressão metabólica a que as hemácias estão expostas neste ambiente18. Assim elas desempenham um papel maior na acentuação da destruição eritrocitária na malária, como em muitos outros estados hem olíticos19.
A atividade compensadora da modula óssea está frequentemente prejudicada tanto nos simples ataques agudos como nas infecções recorrentes. As contagens de reticulócitos podem não estar elevadas, e podem até estar diminuídas; frequentemente a hemoglobina continua caindo por vários dias, após o tra ta m e n to e s p e c ífic o te r p ro d u z id o o desaparecimento dos parasitas circulantes; e a melhora subsequente da anemia pode não ocorrer por algumas semanas20. O exame da medula óssea durante o ataque agudo norm alm ente m ostra hiperplasia, mas isto envolve mais os precursores dos leucócitos do que as séries verm elhas16. Hipoplasia eritróide tem sido descrita, mas mais frequente é o achado de displasia eritróide durante o ataque agudo, frequentemente continuando por semanas após a terapêutica3. Esta displasia não é devido ao parasitismo dos precursores das hemácias ou à deficiência concomitante de ferro, folato ou vitam inaB j
2
16, Evidência recente sugere que tanto a hipoplasia como a displasia podem ser devido ao efeito sobre os precursores eritróides do FNT produzido durante a infecção aguda em resposta à liberação de endotoxina ou antígenos maláricos solúveis4 13. Assim o FN T tem um papel central na aceleração da hem ólise e na depressão da eritropoiese.C o m p lic a ç õ e s d e v id o a d e fic iê n c ia s h e m a tín ic a s
F e r r o . A maior causa da anemia da malária
tran sfu sed in to a m alario u s re c ip ie n t15. T he cause is a co m b in atio n o f splen o m eg aly (red cells being o v er-stressed m etab o lically in an e x p a n d e d re d p u l p ) , a n d e n h a n c e d p h a g o c y to s is by s p le n ic m a c r o p h a g e s 50. D em o n stratio n o f the ex isten ce o f b a rrie r cells in th e sp leen , and o f th e ir ro le in m od u latin g th at o rg a n ’s filtra tio n cap acity , has em phasised and c la rifie d the cen tral ro le o f the spleen in the red cell d e stru c tio n th at acco m p an ies m a la ria 19. F ib ro b la s ts in th e sp lenic p ulp are tran sfo rm ed in to b a rrie r cells by en d o to x in , tu m o u r n ecro sis fa c to r (T N F ) or IL -1 . T hey fo rm a sy n citial fram ew o rk upon w hich red cells and m acro p hag es com e into intim ate association p rio r to p hag ocytosis. T hey also form a p e riv a sc u la r b a rrie r aro u n d th e sp le n ic s in u s e s w h ic h in c re a s e s th e d iffic u lty e x p e rie n c e d by b lo o d c e lls in escaping fro m the red p u lp , lead in g to its exp ansio n and accen tu atin g th e m etab o lic stresses to w hich red cells are exp osed in th is en v iro n m en t18. T hus they play a m ajo r ro le in enhan cin g red cell d e stru c tio n in m alaria, as in m any o th er h aem o ly tic sta te s 19.
Compensatory bone marrow activity is frequently impaired in both single acute attacks and recurrent infections. Reticulocyte counts may not be raised, and may even be depressed; the haemoglobin often continues to fall for several days after effective treatment has cleared circulating parasites; and subsequent recovery from the anaemia may not occur for some weeks20. Bone marrow examination during the acute attack normally shows hyperplasia, but this involves leucocyte precursors rather than the red cell series16. Erythroid hypoplasia has been described, but even more frequent is the finding o f erythroid dysplasia during the acute attack, often continuing for some weeks after therapy3. This dysplasia is not due to parasitization o f red cell precursors or to concomitant iron, folate orvitamin B^deficiency16. Recent evidence suggests that both red cell hypoplasia and dysplasia may be due to the effect on erythroid precursors o f TNF produced during the acute infection in response to release of endotoxin or soluble malarial antigens4 13.Thus TNF has a central role in both the accelerated haemolysis and the depressed erythropoiesis.
C o m p l i c a t i n g h a e m a t i n i c d e f i c i e n c e s
E d ito r ia l. C r a n e G G . M a la r ia a n d A n a e m ia . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 4 :1 3 1 -1 3 6 , j u l- s e t, -1 9 9 -1
é a destruição das hemácias parasitadas, a qual é predominantemente intravascular. Como é usual com a hemólise intravascular de qualquer causa, a liberação de hem oglobina livre na circulação rapidam ente satura os lim itados m ecanism os disponíveis para prevenir a perda de ferro desta fonte (complexos de hemoglobina com haptoglobinas e hemopexina, e formação de metahemalbumina). Consequentemente o ferro de qualquer adicional hemoglobina livre ou circulante será perdido pelo corpo, ou como hemoglobinúria durante o episódio agudo ou, mais comumente, comohemosiderinúria em mais longo período17. Assim surgirá um balanço negativo de ferro. A situação agrava-se pela diminuição de absorção de ferro, que pode ocorrer durante a malária aguda14. A dificuldade de liberação de fe rro dos m acró fag os (p resen te após a d e c o m p o siç ã o d a h e m o g lo b in a , ou com o hemozoína), pode criar dificuldades adicionais na síntese da hemoglobina durante o ataque agudo, m as usualm ente não é o fator lim itante na eritropoiese21. Elenão contrubuirá para a deficiência do ferro, pois este ferro não é perdido pelo corpo, mas eventualmente será liberado para o conjunto circulante.
Parece que o grau de ferro perdido, mesmo nos ataques recorrentes de malária, é insufuciente para tom ár manifestamente deficiente em ferro um indivíduo com reservas repletas anteriormente. Contudo, quando o estado do ferro esteja no limite, ou já haja deficiência latente de ferro, as perdas adicionais produzidas pela malária podem ser suficientes para ultrapassar os limites de uma manisfesta anemia por deficiência de ferro11.
F o la to . Quando a destruição das hemácias n a m a lá ria p ro d u z h ip e rp la s ia m e d u la r compensadora, as exigências de folato aumentam. Se as reservas de folato são adequadas e o episódio de hiperplasia eritróide é breve, não se desenvolve manifesta deficiência de folato, a despeito do transitório balanço negativo de folato. Contudo, se as reservas de folato já são deficientes em consequência de ingestão dietética inadequada, mal absorção ou concominante aumento de demandas, ou se a hiperplasia medular persiste devido aos ataques de m alária prolongados ou repetidos, ocorrerá declarada deficiência de folato10.
Portanto, a frequência de deficiência de folato devido à m alária em um dado grupo populacional dependerá parcialmente da sobrecarga da malária, mas principalmente da ingestão dietética
anaem ia o f m alaria is d estru ctio n o f p arasitized red c e lls, w h ich is p re d o m in a n tly in tr a v a sc u la r. A s is u su a l w ith in tra v a s c u la r h aem o ly sis o f any cau se, re le a se o f free h aem o g lo b in in to th e c irc u la tio n ra p id ly satu rates th e lim ited m echanism s av ailab le fo r p rev en tin g iro n loss fro m th is sou rce (com plexing o f haem oglobin w ith haptoglobins a n d h e m o p e x in , a n d f o r m a t i o n o f m ethaem album in). T h e re a fter the iro n in any ad d itio n al free circ u la tin g h aem o g lo b in w ill be lo st to the bo d y , eith er as h aem o g lo b in u ria d u rin g the acute ep iso d e o r , m or e co m m o n l y ,
as h aem o sid erin u ria o ver a lo n g e r p e rio d 17. T hus n eg ativ e iro n balan ce w ill d ev elo p . Im paired iro n a b so rp tio n , w hich m ay o ccu r d u r in g a c u te m a l a r i a 14, a g g r a v a te s th e situ atio n . F a ilu re o f release o f iro n from m a c ro p h a g e s (w h e th e r p re s e n t fo llo w in g breakdow n o f haem o g lo b in , o r as haem ozo in), m ay c r e a te f u r t h e r d i f f i c u l t i e s w ith haem oglobin synthesis d u rin g the acu te attack, b u t is n o t u su a lly th e lim itin g fa c to r in e ry th ro p o ie sis21. It w ill n o t c o n trib u te to iro n d eficien cy, since th is iro n n o t lo st to th e b od y, b ut w ill ev en tu ally be released into the circu latin g pool.
It ap pears th a t the deg ree o f iro n loss from even re c u rre n t attack s o f m alaria is in su fficien t to ren d er a p re v io u sly iro n -re p le te in d iv id u al o v ertly iro n d e fic ie n t. H o w ev er, w h ere iro n status is alread y m arg in al, or la te n t iro n deficien cy is alread y p re se n t, the ad d itio n al losses p ro d u ced by m alaria may be su fficien t to tip the scales to w ard s o v e rt iro n deficien cy an aem ia11.
F o l a t e . W hen m alarial d e stru c tio n o f red cells p ro d u ces c o m p e n sa to ry m arro w h y p e rp la s ia , fo la te re q u ire m e n ts w ill be increased. If fo late sto res are ad eq u ate and the episode o f ery th ro id h y p erp lasia is b rie f, o vert fo late d eficiency w ill n o t d ev elo p , d esp ite tran sien t n eg ativ e fo late b alan ce. H o w e v e r,, if fo late sto res are alread y d ep leted th ro u g h is inadequate dietary folate intake, m alabsorption o r co n cu rren tly in creased dem an ds, o r if the m a rro w h y p e r p la s ia p e r s is ts b e c a u s e o f p rolonged o r repeated attacks o f m alaria, o v ert fo late deficien cy w ill o c c u r10.
E d ito r ia l. C r a n e G G . M a la r ia a n d A n a e m ia . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 4 :1 3 1 -1 3 6 , ju l - s e t , -19 9 -1
de folato pela comunidade. Semelhantemente, a importância da malária em produzir deficiência de ferro depende do estado do ferro pré-existente, o qual é função da ingestão, aproveitamento e perdas por outras causas. Assim a presença de manifesta deficiência de ferro em um paciente com malária aguda e anem ia desproporcional, implica em amterior deficiência de ferro.
I m p lic a ç õ e s c lín ic a s
É evidente que há numerosos mecanismos responsáveis pela anemia da malária. H á também numerosas condições que devem ser consideradas quando a anemia parece ser desproporcional à duração e severidade da parasitemia. A possibilidade de com plicações existentes ou anteriores de deficiência de ferro ou ácido fólico deve sempre ser tida em mente porque ambas são comuns e sensíveis ao tratam ento por meio de medidas simples. Contudo, elas não são tão comuns a ponto de que o tratamento profilático com ferro e ácido fólico seja universalmente recomendado, exceto naturalmente, na gravidez. Se tais deficiências são excluídas, o tratamento imediato e adequado da infecção é tudo o que se exige na maioria dos casos; mas a anemia severa ameaça a vida, e requer correção urgente com transfusão de sangue, complementada em algumas circunstâncias por outras medidas, tais como corticoesteróides *0.
depend partly on the m alaria burden, but mainly on communal dietary folate intake. Sim ilarly, the importance o f malaria in producing iron deficiency depends on the pre-existing iron status, which is a function o f intake, bio-availability, and losses from other causes. Thus the presence of overt iron deficiency in a patient with acute m alaria and disproportionate anaemia implies pre-existing iron deficiency.
C lin ic a l Im p lic a tio n s
It is apparent that there are a number of mechanisms responsible for the anaemia o f malaria, There are also a number o f conditions which should be excluded in a patient whose anaemia appears to be disproportionate to the duration and severity o f the parasitaemia. The possibility o f pre-existing or complicating deficiences o f iron or folic acid should always be kept in mind because both are common and amenable to treatment by simple means. They are not so common however, that prophylactic iron or folic acid should be recommended universally, except of course, in pregnancy. If such deficiences are excluded, prompt, effective treatment o f the infection is all that will be required in the majority of cases; but severe anaemia is life-threatening, and requires urgent correction with blood transfusion, supplemented by other measures such as corticosteroids in some circumstances'".
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