UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ – UNIVALI
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO, EXTENSÃO E CULTURA – ProPPEC
MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE E GESTÃO DO TRABALHO
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Saúde e Gestão do Trabalho da Universidade do Vale do Itajaí – UNIVALI, como requisito parcial para a obtenção do Título de Mestre Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho.
Área de concentração: Saúde da Família. Linha de pesquisa: A Família em seu Ciclo Vital.
Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo.
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho, da Universidade do Vale do Itajaí, como requisito para obtenção do titulo de Mestre.
Itajaí (SC), 18 de outubro de 2011.
Comissão Examinadora
Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo Presidente/Orientador
UNIVALI
Prof. Dr. Henri Stucker UNIVALI
Prof. Dr. Wilson Francisco Schreiner Busato Jr. UNIVALI
Profa. Dra. Gulnar Azevedo e Silva Mendonça UERJ
AGRADECIMENTOS
Às Equipes de enfermagem, farmácia e secretaria do Centro de Oncologia Clínica e Centro de Radioterapia pela valiosa colaboração na coleta de dados;
Ao Professor Antonio Carlos (Catito), pela sua simplicidade, empenho, segurança e sabedoria, que foram fundamentais nessa construção;
À minha família e, em especial, aos “meus amores”, minha esposa, Giana, e meus filhos, Louise e Augusto, pela compreensão, apoio e alegria que geram o equilíbrio e a inspiração na minha vida.
RESUMO
O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma neoplasia malígna de características heterogêneas com taxas de incidência crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários, geográficos, socioculturais ou econômicos. Além disso, carrega o estigma de sofrimento, incapacidade, sequelas pós-tratamento e morte que atormentam a vida dos pacientes e de suas famílias, o que torna relevante a realização de estudos de grupos populacionais regionais. O objetivo deste estudo foi estimar a sobrevida global doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata e a sua relação com os fatores de risco. Trata-se de um estudo de análise de sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em Hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim-RS no período de 1999 a 2005 e com seguimento até 2010. A SDGE foi estimada por meio do Método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de Riscos Proporcionais de Cox. A idade mediana foi de 69,7 anos e a SGDE estimada foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica (RB) ocorreu em 26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico metastático e o PSA ≥ 20,01ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico; e a idade entre 60 e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na coorte estudada. Assim, a faixa etária, o estágio clínico (TNM) e o nível de PSA são importantes fatores preditivos de risco para homens com câncer de próstata.
ABSTRACT
Prostate cancer is a challenging disease, because it takes the form of a malignant neoplasm of heterogeneous characteristics, with increasing rates incidence rates worldwide, regardless of genetic, hereditary, geographical and sociocultural or economic factors. Also, it carries the stigma of suffering, disability, post-treatment sequelae and death that plague the lives of patients and their families, hence the importance of studies of regional populations. This study sought to estimate the disease-specific overall survival (DSOS) of 791 patients with prostate cancer, and its relation to risk factors. It is a study of survival analysis based on records of patients with prostate cancer treated in a public hospital oncology reference center (UNACON network) in Erechim-RS, Brazil, between 1999 and 2005 and in follow-up until 2010. The DSOS was estimated by the Kaplan-Meier analysis, followed by the Cox Proportional-Hazards multivariate method. The median age was 69.7 years and the estimated DSOS was 83.3% at 5 years and 56.2% at 10 years. Biochemical relapse (BR) occurred in 26.8% of the patients after primary therapy and survival free of BR was 54.1% at 5 years and 28% at 10 years. In the final model, the clinical stage and metastatic PSA ≥ 20.01 ng/ml were independent markers of a worse prognosis, and age between 60 and 75 years was associated with a better prognosis. Thus, age, clinical stage (TNM) and PSA level are important predictors of risk for men with prostate cancer.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Classificação de Gleason...26 Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa...61 Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do
tempo de acompanhamento da coorte ...70 Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata ...71 Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da
coorte de pacientes portadores de câncer de próstata...80 Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com a faixa etária ...81 Figura 7: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com a raça...82 Figura 8: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer ...83 Figura 9: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com estadiamento clínico (TNM) ...84 Figura 10: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificada de acordo com escore de Gleason...85 Figura 11: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico...87 Figura 12: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado ...89 Figura 13: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia ...90 Figura 14: Curvas de sbrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pós-radioterapia...91 Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica...92
LISTA DE QUADROS
Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise...43 Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados...67
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a raça (Erechim, RS, 1999-2010)...71 Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, 1999-2010) ...72 Tabela 3 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o estágio clínico (Erechim, RS, 1999-2010)...72 Tabela 4 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, 1999-2010) ...73 Tabela 5 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, 1999-2010)...73 Tabela 6 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010) ...74 Tabela 7 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, 1999-2010)...74 Tabela 8 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, 1999-2010)75 Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia (Erechim, RS, 1999-2010) ...75 Tabela 10 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS, 1999-2010)...76 Tabela 11 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, 1999-2010)76 Tabela 12 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o seguimento (Erechim, RS, 1999-2010)...77 Tabela 13 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a procedência (Erechim, RS, 1999-2010) ...77 Tabela 14 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
Tabela 15 – Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, 1999-2010) ...79 Tabela 16 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, 1999-2010) ...79 Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doença-específica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010) ...87 Tabela 18 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, 1999-2000) ...93 Tabela 19 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AIDS Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida
ATBC Estudo multicêntrico utilizando alpha-tocoferol e beta-caroteno para prevenção do câncer de próstata
AJCC American Joint Committee on Cancer
ACS Sociedade Americana do Câncer
ANN Artificial Neural Networks
AR Receptor de Andrógenos
ASTRO Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica CAPRA Cancer Prostate Risk Assessment
CID Código Internacional das Doenças DHT Hormônio di-hidrotestosterona
EC Estágio Clínico
EGFR Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico
EUA Estados Unidos da América
FHSTE Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim FDA Food and Drug Admnistration
FSH Hormônio Folículo Estimulante GnRH Hormônio Gonadotrófico
HPC1 Cromossomo Hereditário do Câncer de Próstata
HR Hazard Ratio
IC Intervalo de Confiança estimado de um parâmetro
IMPACT Estudo Multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de próstata
JAMA Journal American Medical Association
LH Hormônio Luteinizante
LDH Desidrogenase Láctica
OMS Organização Mundial da Saúde
p Teste de Significância Estatística PCPT Prostate Cancer Prevention Trial
PHS II Physicians‘ Health Study II Randomized Controlled Trial PIN Neoplasia Intraepitelial
PSA Antígeno Prostático Específico
PSAD Densidade do Antígeno Prostático Específico
PSAV Velocidade de Elevação do Antígeno Prostático Específico PSADT Tempo de Duplicação do Antígeno Prostático Específico
RB Recidiva Bioquímica
REDUCE Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events SAME Serviço de Arquivo Médico Hospitalar
SBU Sociedade Brasileira de Urologia SGDE Sobrevida Global Doença-Específica
SNC Sistema Nervoso Central
SPSS Software aplicativo - Statistical Package for The Social Sciences
SRC Sunnybrook nomogram
SUS Sistema Único de Saúde
SWOG Southwest Oncology Group
TAX Estudo Multicêntrico para avaliação do quimioterápico docetaxel em pacientes com câncer de próstata avançado
TNM Sistema de Estadiamento - T: tamanho do tumor, N: número de linfonodos comprometidos e M: disseminação da doença para outros órgãos
UNACOM Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia UICC União Internacional de Combate ao Câncer
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO...15
1.1 Objetivos ...18
1.1.1 Geral...18
1.1.2 Específicos ...18
2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM...19
2.1 Epidemiologia...19
2.2 Clínica e diagnóstico ...21
2.3 Patogenia e fatores de risco ...22
2.4 Genética ...23
2.5 Herança familiar ...24
2.6 Escore de Gleason...25
2.7 Estadiamento (TNM)...27
2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico)...28
2.9 Tratamento primário ...29
2.10 Recidiva bioquímica...32
2.11 Recidiva sistêmica ...34
2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos...35
2.13 Prevenção ...36
2.14 Atenção integral ...38
3 ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO ...40
3.1 O modelo de sobrevida...43
3.2 As funções de sobrevida...44
3.3 Fontes de erro ...47
3.4 Tipos de estudos...47
3.5 Métodos estatísticos...48
3.5.1 Método atuarial ou tábua de vida...48
3.5.2 Método ou estimador produto limite de Kaplan-Meier ...49
3.5.3 Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank ...50
3.5.4 Teste de Peto ...51
3.6 Modelos de regressão semiparamétricos...52
3.7 Análise de resíduos ...55
3.7.1 Resíduos de Schoenfeld...56
3.7.2 Resíduos Martingale...56
3.7.3 Resíduos escore...57
3.8 Interpretação dos dados...57
4 METODOLOGIA ...59
4.1 População de estudo ...59
4.2 Descrição do local da pesquisa...59
4.3 Desenho da pesquisa ...60
4.4 Critérios de inclusão...61
4.5 Critérios de exclusão...62
4.6 Análise da sobrevida ...62
4.6.1 Modelo epidemiológico ...63
4.7 Variáveis médico-biológicas ou preditoras ...64
4.8 Variáveis não médico-biológicas ou externas...64
4.9 Evento recidiva ou metástases...64
4.10 Banco de dados...65
4.10.1 Descrição das variáveis...65
4.11 Análise dos dados...68
4.11.1 Metodologia da análise...68
4.11.2 Limitações ...68
4.12 Ética na pesquisa...69
5 RESULTADOS ...70
5.1 Método de riscos proporcionais de Cox ...92
5.1.1 Análise univariada ...92
5.1.2 Análise multivariada...94
6 DISCUSSÃO...95
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS...103
REFERÊNCIAS...105
ANEXO A - Quadro - Programa Estruturante - Rede de Assistência ao Paciente Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul, 2009. .115 ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio Grande do Sul (RIO GRANDE DO SUL, 2010)...116
ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata ...117 ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica ...118 ANEXO E - Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI
...119 APÊNDICE A - Artigo ...121
1 INTRODUÇÃO
O câncer constitui um problema de saúde pública mundial, pois é responsável por 12% das causas de óbito. Estima-se que 7 milhões de pessoas morram por ano em consequência da doença. As maiores taxas de incidência são encontradas em países desenvolvidos, porém mais da metade dos novos casos de câncer serão em países em desenvolvimento (GUERRA et al., 2005). Em 2005, a International Union Against Cancer (UICC) estimou para 2020 um número de 15 milhões de casos novos de câncer, um expressivo crescimento para os 11 milhões de casos evidenciados em 2002. O Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos estimou 13,8 e 18,1 milhões de casos de câncer, respectivamente, para o período de 2010 – 2020, projetando um custo de saúde associado no valor de U$ 124,57 bilhões e U$ 157,77 bilhões, respectivamente, para esse período, assumindo incidência, sobrevida e custos constantes (MARIOTTO et al., 2011; SMITH; HILLNER, 2011). As razões para essa elevação no número de novos casos são: o crescimento e o envelhecimento populacional, e a maior exposição dos indivíduos aos fatores de risco.
No Brasil, esse crescimento de novos casos de câncer é inquestionável e atribuído ao envelhecimento da população. Dentre os cânceres de maior prevalência, evidencia-se o câncer de próstata, que é uma neoplasia maligna frequente, com taxas de incidência crescentes em diversos países, independente das características etárias das populações. Segundo o Instituto Nacional do Câncer, nos Estados Unidos a projeção de crescimento dos casos de câncer de próstata para 2020 chega a 42% (MARIOTTO et al., 2011). No Brasil e no Mundo, é o tipo de câncer mais prevalente entre os homens, excluindo-se os cânceres de pele não melanoma. No Brasil, estimam-se 52.350 novos casos anuais de câncer de próstata para o biênio 2010-2011 (BRASIL, 2010; DIANAT et al., 2009).
Nos Estados Unidos, a sobrevida média em 5 anos de pacientes com câncer de próstata localizado foi de 94% na década de 1990 (BOSTWICK et al., 2004). Na Suécia, estimou-se uma mortalidade doença-específica de 2,4 % em 10 anos para indivíduos portadores de câncer de próstata de baixo risco (STATTIN et al., 2010). No Brasil, o câncer de próstata é a segunda causa de óbito por câncer em homens (BRASIL, 2010). Em uma coorte hospitalar no Rio de Janeiro, a sobrevida média
estimada em 5 e 10 anos, respectivamente, foram de 87,8% e 71,1% (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010).
Além da preocupação com a elevada frequência do câncer, a doença carrega consigo o estigma de sofrimento, de destruição física e de morte. Assim, torna-se um desafio constante aos pesquisadores e aos interessados pela Saúde Pública os estudos em grupos populacionais ou individuais que analisam os fatores de risco, sejam agentes químicos, físicos ou biológicos que desencadeiam alterações nos processos celulares normais, predispondo a carcinogênese (BOSTWICK et al., 2004).
Os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida possuem como objetivo verificar o tempo decorrido até o aparecimento de algum evento ou desfecho. Nos estudos de sobrevida, as pessoas são acompanhadas ao longo do tempo até a ocorrência de um evento (ou desfecho) previamente estabelecido. No caso específico dos estudos de sobrevida em câncer, os eventos costumam ser as recidivas (clínicas ou bioquímicas) e geralmente o evento final corresponde ao óbito. Há, então, o interesse em se verificar o efeito de fatores de risco ou fatores prognósticos (sejam eles qualitativos ou quantitativos) no tempo de sobrevida do indivíduo ou de um grupo, bem como definir as probabilidades de sobrevida em diversos momentos no seguimento desse grupo.
Em oncologia, os estudos que utilizam o tempo como variável de interesse são de extrema importância. As probabilidades de sobrevida refletem e avaliam os avanços diagnósticos e terapêuticos e contribuem para a descrição do comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele relacionados.
Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem para a identificação de fatores de risco e para a história natural da doença, são importantes para avaliar as atividades de controle do câncer, como os programas de rastreamento (screening), a organização e a qualidade dos serviços de saúde (GUERRA et al., 2005).
O melhor tratamento para o câncer de próstata em estágios iniciais é ainda controverso e matéria de muito debate, pois são aceitos prostatectomia radical, radioterapia e conduta expectante como boas opções de tratamento. Os pacientes de baixo risco são candidatos a terapias locais primárias (cirurgia ou radioterapia) ou até mesmo conduta expectante, enquanto pacientes com risco intermediário ou alto são candidatos a terapias combinadas como: radioterapia,
cirurgia-hormonioterapia, radioterapia-hormonioterapia. Nos casos de câncer avançado ou metastático, as estratégias de tratamento consistem em deprivação androgênica e a associação de tratamento radioterápico para controle da doença a nível loco-regional ou na presença de metástases ósseas dolorosas. O intuito já não é mais curativo, e oferecer boa qualidade de vida aos pacientes passa a ser o objetivo principal (ISBARN et al., 2009; WALZ et al., 2007).
Assim, justifica-se a escolha do tema para a dissertação no Mestrado Profissional em Saúde, área de concentração Saúde da Família, devido à relevância e ao impacto em saúde pública que os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida na área do câncer são capazes de proporcionar. Considerando a problemática descrita, o estudo propõe-se a estimar a sobrevida dos pacientes portadores de câncer de próstata atendidos e tratados na Fundação Hospitalar Santa Terezinha em Erechim, que é uma instituição referência para a prestação de serviços públicos em saúde na alta complexidade em oncologia a uma população estimada de 450.000 habitantes na Região Alto Uruguai do Rio Grande do Sul.
A dissertação está estruturada da seguinte forma:
a) A apresentação dos objetivos gerais e específicos da pesquisa.
b) A fundamentação teórica, que consiste em dois capítulos, sendo que o primeiro apresenta uma revisão ampla sobre o câncer de próstata com ênfase na epidemiologia, na patogênese e nos aspectos clínicos e terapêuticos; e o segundo capítulo apresenta a técnica de análise de sobrevida, abordando aspectos epidemiológicos, estatísticos e a sua importância em estudos clínicos. c) A metodologia, apresentada de forma descritiva e esquemática com o desenho
da pesquisa, incluindo as considerações éticas.
d) Os resultados são apresentados por meio de tabelas e figuras com análise descritiva dos dados, seguindo a discussão e as considerações finais.
e) Artigo científico encaminhado para publicação em revista científica.
Portanto conhecer os dados epidemiológicos regionais é fundamental para estabelecer estratégias adequadas, visando ao enfrentamento dessa doença. Este foi o primeiro estudo de sobrevida na área de saúde pública e oncologia realizado na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) em Erechim, no Rio Grande do Sul.
1.1 Objetivos
1.1.1 Geral
Estimar a sobrevida e fatores prognósticos doença-específica de pacientes portadores de câncer de próstata atendidos e tratados em unidade referência regional para alta complexidade em oncologia.
1.1.2 Específicos
a) Descrever as principais características sociodemográficas e clínicas relacionadas ao câncer de próstata.
b) Verificar o efeito dos fatores prognósticos biológicos e não médico-biológicos no tempo de sobrevida dos pacientes portadores de câncer de próstata.
c) Calcular a sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos. d) Calcular o tempo de recidiva bioquímica.
2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM
2.1 Epidemiologia
O câncer de próstata é uma das mais prevalentes neoplasias malignas da espécie humana. De acordo com as estimativas, acredita-se que ocorra aproximadamente 1 óbito a cada 15 minutos nos Estados Unidos em virtude da doença. Embora existam algumas diferenças de incidência do câncer de próstata segundo a região geográfica e os grupos étnicos, há uniformidade internacional em dados de prevalência e estima-se que 80% dos homens acima dos 80 anos desenvolverão da doença (BOSTWICK et al., 2004). Nos Estados Unidos, foram estimados 192.280 novos casos de câncer de próstata em 2009, sendo que a estimativa de óbito foi de 27.360 casos (DIANAT et al., 2009; WOLF et al., 2010).
No Brasil, o câncer de próstata é o câncer mais frequente nos homens, excetuando-se as neoplasias de pele não melanoma. Foram estimados 52.350 novos casos de câncer de próstata para o ano de 2010 e 2011, os quais correspondem a um risco estimado de 54 casos novos a cada 100 mil homens (BRASIL, 2010).
Epidemiologicamente, o câncer de próstata apresenta duas características relevantes, que são: a sua incidência aumenta expressivamente com a idade e a doença pode ser diagnosticada em muitos homens na forma assintomática (WOLF et al., 2010; SROUGI, 2009). Apesar de ser tipicamente uma doença de homens com mais de 60 anos de idade, a triagem para homens pode ser realizada mesmo naqueles assintomáticos após os 50 anos, desde que orientados sobre vantagens e desvantagens do rastreamento, com exame digital prostático e dosagem sérica do antígeno prostático específico (PSA) (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010). Acredita-se que, por meio do exame digital prostático, do advento do PSA e da biópsia transretal orientada por ultrassonografia, aumentaram os índices de diagnóstico precoce (BABAIAN et al., 2001).
A incidência do câncer de próstata tem apresentado variações a nível mundial, porém ficou evidenciado nos Estados Unidos (EUA) um aumento gradual durante as décadas de 1970 e 1980, e um expressivo aumento na década de 1990,
atribuídos aos programas de rastreamento. O Canadá e alguns países europeus apresentaram a mesma tendência norte-americana, em contraste com a Índia, que apresentou decréscimo de incidência (QUINN; BABB, 2002). Da mesma forma que a Índia, outros países asiáticos, como a China, apresentaram decréscimo nas taxas de incidência. Estas diferenças são atribuídas a suscetibilidades genéticas, diferentes exposições a agentes cancerígenos e as diferenças nos cuidados de saúde empregados nestes países, bem como a característica dos registros de câncer populacionais (CRAWFORD, 2003).
No Estado de São Paulo, um estudo epidemiológico verificou que a maior parte (69,4%) das neoplasias malignas prostáticas estão confinadas na glândula prostática (NARDI et al., 2005). Dados norte-americanos evidenciam que a maioria dos cânceres prostáticos localizados são diagnosticados em indivíduos maiores de 65 anos. Como consequência do aumento de diagnósticos precoces e, portanto, doença localizada, a sobrevida do câncer prostático aumentou da década de 1980 para a década de 90 (YAO-LU et al., 2009).
A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da década de 1980 para países do oeste Europeu, como a Inglaterra, País de Gales, França, era da ordem de 56%, enquanto que nos EUA era em torno de 84%. Considerando que não há diferença na terapêutica, acredita-se que os cânceres registrados nos EUA possam apresentar biologia tumoral diferente (QUINN; BABB, 2002). Nos Estados Unidos, a sobrevida para pacientes portadores de câncer de próstata com menos de 65 anos foi maior para pacientes submetidos à prostatectomia radical, quando comparados ao grupo de pacientes submetido à conduta expectante ou vigilante (YAO-LU et al., 2009). Na década de 1990, a sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a 94% para os casos de câncer de próstata localizado, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma modesta melhora (BOSTWICK et al., 2004).
Na metade da década de 1980, fim da era pré-PSA, o risco de um homem desenvolver câncer de próstata era da ordem de nove por cento, segundo dados norte-americanos. Com a introdução do PSA nas estratégias de rastreamento para detecção precoce do câncer de próstata, houve um aumento no número de novos casos. Estima-se um risco de câncer de próstata de dezesseis a dezessete por cento nos últimos anos, era do PSA (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010; YAO-LU et al., 2009). O risco de desenvolver câncer de próstata está relacionado a
muitas variáveis, dentre as quais estão fatores individuais e outros coletivos, como localização geográfica da população estudada, faixa etária, raça e antecedentes familiares. Já a sobrevida e a mortalidade por câncer de próstata estão associadas aos fatores de risco individuais e aos fatores não biológicos, como a disponibilidade e o acesso aos serviços de saúde (BOSTWICK et al., 2004; NOVAES; SCHOUT, 2009).
Assim, o câncer tem motivado no Brasil uma permanente discussão em Saúde Pública, exigindo planejamento e ações específicas por meio de políticas públicas e investimentos crescentes na área.
2.2 Clínica e diagnóstico
A maioria dos pacientes portadores de câncer de próstata encontram-se assintomáticos ao diagnóstico, pois é identificada nesses casos a doença em estágio inicial ou localizada (DINI; KOFF, 2006; STATTIN et al., 2010; YAO-LU et al., 2009). Nos EUA, estima-se que 85 % dos novos casos de câncer de próstata sejam decorrentes de doença localizada na glândula prostática e apenas de 4 a 6% dos pacientes apresentam doença metastática no momento do diagnóstico (YAO-LU et al., 2009).
Os pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata localmente avançado, ou seja, com neoplasia que acomete a glândula prostática e as estruturas anatômicas adjacentes, apresentam sintomatologia decorrente de manifestações obstrutivas intravesicais relacionadas à infiltração do tumor no trígono vesical. A hematúria e a dificuldade para urinar com obstrução miccional súbita são as manifestações mais comuns. Nos pacientes que apresentam um quadro inicial de hiperplasia prostática benigna, os sintomas urinários obstrutivos são progressivos, porém mais lentos (SROUGI, 2009).
O diagnóstico de câncer de próstata é confirmado por meio do exame anátomo-patológico. Na maioria dos casos, a biópsia prostática transretal, guiada por ultrassonografia, é solicitada a partir de sintomatologia como acima descrita ou alterações nos níveis do PSA (geralmente acima de 4,0 ng/ml), toque retal ou ambos (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Em alguns casos, o diagnóstico é feito
durante a análise patológica de fragmentos derivados de ressecção transuretral de próstata (RTU).
A Sociedade Americana do Câncer (ACS) recentemente publicou as recomendações para a detecção precoce do câncer, dentre eles para o câncer de próstata. Recomenda-se para homens com idade superior a 50 anos o exame prostático digital e a dosagem sérica do PSA, desde que tenham expectativa de vida superior a 10 anos e sejam orientados quanto aos benefícios do rastreamento, dos riscos e das controvérsias em relação ao rastreamento (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010).
2.3 Patogenia e fatores de risco
Histologicamente, o tipo mais frequente de câncer de próstata é o adenocarcinoma na sua variante comum ou acinar, que representa 95% dos casos (FOSTER et al., 1999; KUMAR et al., 2005). Em 70% dos casos de adenocarcinoma, as lesões ocorrem na zona periférica da glândula, classicamente em topografia posterior, e frequentemente palpável pelo exame digital (BOSTWICK et al., 2004; NARDI et al., 2005). Outros tipos histológicos são o carcinoma epidermoide, sarcomas e carcinoma de células transicionais (MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993).
A etiologia do câncer prostático ainda é desconhecida, porém diversos fatores de risco, como idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influência ambiental estão implicados nesse processo. A idade avançada e a raça negra estão relacionadas à maior incidência. Embora não exista uma explicação muito clara, evidencia-se uma menor sobrevida em pacientes portadores de câncer de próstata da raça negra em relação aos da raça branca (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003).
Embora controversos, há muitos fatores ambientais e dietéticos candidatos ou especulados para a patogênese do câncer prostático, porém nenhum deles provou ter relação direta (GRIFFITHS et al., 1998). A exposição a pesticidas do tipo organoclorados demonstrou toxicidade celular com aumento da proliferação celular
prostática e desregulação molecular das células prostáticas em modelos animais (FLESHNER; ZIOTTA, 2007).
O consumo aumentado de gorduras na dieta tem sido relacionado como fator de risco para o câncer de próstata (MA; CHAPMAN, 2009). Outros produtos da dieta também têm sido relacionados como preventivos ou inibidores da carcinogênsese da próstata, como os licopenos (encontrados nos tomates), a vitamina A, a vitamina E, o selênio e os produtos da soja, mas requerem confirmação científica (BOSTWICK et al., 2004; FLESHNER; ZIOTTA, 2007).
A relação entre os hormônios androgênicos e a patogênese do câncer de próstata é matéria de alguma controvérsia. Os mecanismos relacionados com a modulação androgênica no tecido prostático normal e no tecido neoplásico são diferentes. Esta constatação pode ser observada clinicamente pela redução do carcinoma prostático na vigência de bloqueio androgênico na terapia antineoplásica. Da mesma forma pode ser observado crescimento tumoral prostático independente da estimulação androgênica. Esta complexa interação hormonal-molecular no epitélio prostático é responsável pela manutenção da homeostase celular prostática. Existem evidências que a relação entre o receptor do fator de crescimento epidérmico(EGFR) e o receptor de andrógenos(AR) se modifica na patogênese do carcinoma prostático, permitindo invasão, proliferação e maior agressividade neoplásica (TRAISH; MORGENTALER, 2009).
2.4 Genética
O câncer de próstata decorre do resultado de uma interação entre a genética e os fatores ambientais, sendo que a probabilidade de que a exposição ambiental cause a doença é dependente do conteúdo genético de cada indivíduo (DIANAT et al., 2009; FEBBO, 2009).
A relação da genética com a etiologia do câncer prostático ainda é controversa, mas fica evidenciada em algumas alterações ou instabilidades celulares, apesar de um polimorfismo de genes relacionados (DIANAT et al., 2009). Estudos com patogênese molecular evidenciaram e propuseram uma lógica na sequência da instabilidade genética que promove o aparecimento do câncer
prostático. Foram identificados vários genes e regiões cromossômicas implicadas na suscetibilidade do câncer prostático. Alguns genes estão relacionados com mutações no câncer de próstata familial, outros com mutações somáticas no câncer de próstata esporádico e uma série de genes relacionados com o câncer esporádico da próstata e/ou familial. Vários genes foram identificados, dentre eles: ELAC2 (HPC2), MSR1 e RNASEL (HPC1), relacionados ao câncer de próstata familial; AR, ATBF1, EPHB2 (ERK), KLF6, mitocôndria DNA, p53, PTEN e RÃS, relacionados às mutações somáticas do câncer esporádico da próstata; e AR, BRCA1, BRCA2, CHECK2 (RAD53), CYP17, CYP1B1, CYP3A4, GSTM1, GSTP1, GSTT1, PON1, SRD5A2 e VDR, que são relacionados com ambos os carcinomas de próstata (DIANAT et al., 2009; DONG, 2006; FEBBO, 2009).
A carcinogênese prostática decorre de múltiplas alterações moleculares quantitativas e estruturais que ocorrem durante a vida, sendo que, com o envelhecimento, possa surgir fragmentação dos cromossomos com perdas de genes supressores e ativação de oncogenes relacionados com a inflamação e a proliferação celular (DONG, 2006). A sequência de alterações genéticas propostas na carcinogênese do câncer prostático prevê uma série de eventos, que consistem na evolução do epitélio normal da glândula prostática para atrofia inflamatória proliferativa, na formação de neoplasia intraepitelial (PIN) e na formação do câncer invasivo (BOSTWICK et al., 2004).
Por ser complexa a interação da genética com os fatores carcinogênicos ambientais, hormonais e angiogênicos implicados na patogênese do carcinoma de próstata, são necessários estudos adicionais para melhor compreensão deste modelo.
2.5 Herança familiar
A história familiar está relacionada à fisiopatogenia do câncer de próstata e tem sido associada de forma consistente com o risco de câncer de próstata em estudos epidemiológicos. Apesar desta relação fisiopatogênica, o risco de câncer de próstata pode sofrer influência do viés da detecção que é dirigida a este grupo de homens com antecedente familiar de câncer. O risco de câncer de próstata é
proporcionalmente maior quanto maior for a ligação genética de um homem para uma parente afetado e com o maior número de parentes que ela tenha com o doença (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003). Homens com parente de primeiro grau com câncer de próstata apresentam um risco duas vezes maior; com dois parentes de primeiro grau apresentam um risco cinco vezes maior; e aqueles com três parentes de primeiro grau apresentam um risco onze vezes maior de desenvolver a doença do que homens sem história familiar (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008).
As características clínicas e patológicas do câncer familial são semelhantes ao câncer de próstata esporádico. Estudos que descrevem maior agressividade ao câncer familial são controversos, da mesma forma quanto a maior probabilidade de diagnósticos em fase mais avançada(BOSTWICK et al., 2004). Outra evidência que corrobora com a hereditariedade como fator de risco para câncer de próstata familiar é a identificação de uma série de genes relacionados e dentre eles o primeiro a ser descrito foi um proto-oncogene encontrado no braço longo do cromossomo 1, o cromossomo hereditário do câncer de próstata 1 (HPC1). Homens que herdam esse gene podem apresentar um risco de sessenta a noventa por cento para o desenvolvimento do câncer de próstata durante a vida (DIANAT et al., 2009; FEBBO, 2009).
A relação entre menor sobrevida e maior agressividade com progressão do câncer de próstata em pacientes com mutação do gene BRCA2, que comumente está descrito nos cânceres de mama e cólon, foi identificada em alguns indivíduos (TRYGGVADÓTTIR et al., 2007).
2.6 Escore de Gleason
A diferenciação glandular nos adenocarcinomas de próstata constitui um importante fator prognóstico que está relacionado com o comportamento biológico do tumor. Como os tumores histologicamente são muito heterogêneos, com áreas de maior e menor diferenciação, a classificação histológica é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia. O sistema de classificação e gradação histopatológica mais utilizado foi proposto por Dr. Donald Gleason (GLEASON, 1966).
No sistema de classificação ou Escore de Gleason (Figura 1), os cânceres prostáticos do tipo adenocarcinoma são estratificados em cinco graus, de acordo com o padrão glandular e o grau de diferenciação. O grau 01 representa os tumores mais bem diferenciados e, em contraste, o grau 05 representa os tumores sem diferenciação ou indiferenciados. Os outros graus situam-se entre estes. Como a maioria dos cânceres contém mais que um padrão, foi designado um grau primário para o padrão dominante e um grau secundário para o padrão subdominante. Os dois graus então são somados para se obter um Escore de Gleason. Tumores com um padrão único são tratados como se o seu grau primário e o seu grau secundário fossem iguais, portanto, o número é duplicado. Assim, sob este esquema, os tumores mais bem diferenciados apresentam um Escore de Gleason de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados, Escore de Gleason 10 (5 + 5). Escores de Gleason são combinados em grupos com comportamento biológico semelhantes: escore 2 a 4 representa o câncer bem diferenciado, escore 5 a 7 representa o câncer de grau intermediário e o escore 8 a 10 representa o câncer menos diferenciado ou de alto grau (GLEASON et al., 1977; MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993).
Figura 1: Classificação de Gleason Fonte: O`Dowd et al. (2001)
Vários estudos relacionam o grau ou Escore de Gleason com o comportamento biológico do câncer de próstata e sua relação a partir da neoplasia
prostática intraepitelial de alto grau, que tem sido o achado histopatológico mais frequente na sequência precursora do carcinoma invasivo da próstata (KARAN et al., 2003).
2.7 Estadiamento (TNM)
O sistema de estadiamento neoplásico mais empregado na prática clínica é o TNM, desenvolvido por Pierre Denoix entre 1943 e 1952. A primeira publicação ocorreu em 1958 e posteriormente inúmeras revisões foram realizadas, sendo adotado por diversas instituições internacionais de controle e de combate ao câncer (SOBIN, 2001). O sistema TNM para câncer de próstata foi atualizado pela American Joint Committee on Cancer (AJCC) e publicado em 1992, com revisões subsequentes em 1997 e 2002. Existem outros sistemas clínicos de estadiamento para o câncer de próstata, como o Jewett-Withmore, que utiliza na nomenclatura letras e números (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008).
O estadiamento no câncer de próstata é indispensável para o planejamento terapêutico e para a avaliação prognóstica. O sistema TNM é baseado na extensão anatômica da neoplasia e designa separadamente a avaliação do tumor primário (T), linfonodos regionais (N) e a presença de metástases (M). O estágio T1 refere-se aos achados encontrados incidentalmente em cirurgias de ressecção transuretral da próstata (RTU) ou em biópsias dirigidas geralmente por PSA elevado. O estágio T2 refere-se a um câncer confinado ao órgão. O estágio T3 refere-se ao câncer com invasão extraprostática, e o estágio T4 ao câncer com invasão direta de órgãos contíguos. A avaliação dos linfonodos regionais caracteriza o comprometimento dos linfonodos pélvicos (N1) ou não comprometimento (N0). A avaliação de disseminação metastática para osso e vísceras caracteriza o estádio mais avançado (M1). As informações obtidas separadamente durante o processo de estagiamento permitem que seja realizado agrupamento e a partir destes critérios caracteriza-se o estagiamento em grupos, designados de I a IV (ANEXO C) (BRASIL, 2004; SOBIN, 2001).
Os dados regionais referentes ao estagiamento do câncer são importantes para o planejamento terapêutico. No Hospital de Clínicas em Porto Alegre, RS, um
estudo epidemiológico realizado em 2006 demonstrou num programa de rastreamento voluntário que 51,3% dos pacientes portadores de câncer de próstata apresentavam estágio clínico T1c, ou seja, pacientes assintomáticos cujo diagnóstico foi decorrente de biópsia dirigida devido à elevação do PSA, e 83,75% apresentavam estágios clínicos I e II, no caso, doença confinada à próstata (DINI; KOFF, 2006).
2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico)
O antígeno prostático específico (PSA) é uma proteína sérica da família das Kalicreínas produzida pelo tecido prostático normal e pelas células cancerígenas da próstata, sendo secretado no sêmen. O PSA normalmente está confinado à próstata, porém uma pequena porção chega à circulação, onde pode estar na sua forma livre (5-35%) ou complexa (65-95%). A elevação do PSA sérico pode ocorrer em algumas situações, como na prostatite, na hiperplasia benigna prostática e no câncer de próstata (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009). Apesar de o PSA ser órgão-específico e não câncer-órgão-específico, ele tem sido usado como marcador sérico no diagnóstico do câncer de próstata, no planejamento terapêutico e na avaliação prognóstica da doença (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009; WOLF et al., 2010).
Desde 1986, o PSA foi aprovado nos Estados Unidos pela Food and Drug Admnistration (FDA) para a monitorização ou para o seguimento de pacientes portadores de câncer prostático e desde 1994 para a detecção e para o diagnóstico da doença. Os valores séricos do PSA variam de acordo com a idade, a raça e o índice de massa corporal. No homem adulto sadio, a concentração sérica do PSA aumenta conforme a idade: 40-49 anos= até 2,5 ng/ml, 50-59 anos= até 3,5 ng/ml, 60-69 anos= até 4,5 ng/ml e 70-79 anos= até 6,5 ng/ml (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009).
A capacidade preditiva do PSA para o diagnóstico do câncer prostático não é absoluta, pois cerca de 33% dos homens com câncer prostático palpável apresentam um PSA abaixo de 4 ng/ml. O PSA é um bom fator preditivo de falha ao tratamento (recidiva bioquímica), mas nem tanto para a estimativa de cura, pois
pacientes com PSA elevado podem apresentar falha local e ter longa sobrevida (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Algumas razões são atribuídas à baixa especificidade e sensibilidade do PSA como marcador sérico do câncer de próstata, dentre eles estão as variáveis relacionadas à biologia do PSA, como a densidade do PSA (PSAD), que está relacionada com o volume da próstata, a velocidade de elevação do PSA (PSAV) e o tempo de duplicação do PSA (PSADT), que pode ser utilizado para monitorar a progressão da doença após tratamentos radicais (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009).
A elevação nos níveis do PSA para diagnóstico do câncer de próstata e a sua elevação do PSA após tratamento do câncer de próstata, seja cirúrgico ou radioterápico, que caracteriza a recidiva bioquímica e a sua relação com mortalidade por câncer de próstata, ainda necessitam de estudos confirmatórios (GREENE et al., 2009). Assim, o valor basal do PSA e a sua taxa de elevação são pobres preditores de mortalidade por câncer de próstata (FREEDLAND et al., 2005).
Novos biomarcadores sanguíneos são estudados para serem utilizados de forma isolada ou como um painel de marcadores úteis ao diagnóstico, ao estagiamento e ao prognóstico do câncer de próstata. Dentre os mais estudados, citam-se: Kalicreína glandular humana, Fator de Crescimento insulina-like, Urokinase plasminogênio ativado, Fator de crescimento beta, Interleucina-6, Cromogranina A e Proteína secretora prostática (SHARIAT et al., 2007).
2.9 Tratamento primário
Para orientar as decisões na conduta terapêutica do câncer de próstata, vários modelos prognósticos ou nomogramas foram criados com base nos principais fatores prognósticos. Geralmente os nomogramas são esquematizados levando em consideração parâmetros relacionados ao estagiamento (TNM), ao nível de PSA sérico e ao Escore de Gleason. Alguns nomogramas associam outras variáveis, como: idade, hemoglobina sérica, fosfatase alcalina sérica, Albumina sérica, desidrogenase sérica (LDH) e capacidade funcional do paciente estratificada pela Escala de Karnofsky (KPS) (KATTAN et al., 1998; KATTAN et al., 2003; SMALETZ et al., 2002; WALZ et al., 2007). Os modelos utilizados na prática clínica são
normalmente esquematizados em três faixas de risco para a falha terapêutica: baixo, médio (intermediário) e alto risco. Recentemente um estudo de coorte com 10.627 pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a diversas modalidades terapêuticas primárias (radioterapia externa, braquiterapia, prostatectomia, hormonioterapia ou vigilância assistida) analisou o valor preditivo do Escore CAPRA (Cancer Prostate Risk Assessment) para metástases ósseas, mortalidade por câncer e mortalidade em geral, tendo demonstrado uma boa acurácia e sendo recomendado para estudos científicos e para a prática clínica (COOPERBERG; BROERING; CARROL, 2009).
Existem algumas opções para o tratamento do câncer de próstata visando, além do controle oncológico da doença, a manutenção da qualidade de vida. Para definir a melhor opção terapêutica, devem ser avaliados, além dos fatores prognósticos, no caso idade, estadiamento da doença (TNM), Escore de Gleason, grupo de risco, também as comorbidades associadas e a expectativa de vida do paciente. Na terapêutica do câncer de próstata, pode-se observar que, para um mesmo estadiamento, existe mais de uma opção tratamento com resultados clínicos oncológicos semelhantes. Assim, a melhor terapêutica será aquela encontrada ao expor ao paciente suas opções, riscos e benefícios de uma maneira geral (FERREIRA et al., 2007; WALZ et al., 2007). Estudo recente avaliou o desempenho de dois instrumentos clássicos validados para cálculo de risco em câncer de próstata, o Sunnybrook nomogram (SRC) e o Prostate Cancer Prevention Trial – PCPT (PRC), demonstrando pouco benefício em ambos para a prática clínica (NAM et al., 2011).
Para os pacientes que se apresentam nos grupos de risco baixo e intermediário, que normalmente apresentam a doença limitada à próstata, a primeira opção de tratamento é a prostatectomia radical. Este procedimento cirúrgico tem sido o mais utilizado para o tratamento do câncer de próstata localizado e geralmente se obtém excelente controle local (FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009). A cirurgia radical, seja por via retropúbica, perineal, laparoscópica ou robótica, apresenta possibilidade de complicações perioperatórias ou, a longo prazo, principalmente efeitos urinários ou sexuais como a incontinência urinária (9-41%) e a disfunção sexual (10-60%) (WOLF et al., 2010).
No caso de qualquer contraindicação à cirurgia, seja absoluta ou relativa, ou escolha do paciente pela radioterapia é uma boa opção de tratamento (D’AMICO et
al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). As complicações mais frequentes são as lesões actínicas sobre a pelve (bexiga, uretra), as quais podem aparecer na fase aguda do tratamento ou até tardiamente. A radioterapia tem sido uma grande aliada na terapêutica dos pacientes portadores de câncer de próstata nos últimos anos, desde os estágios iniciais da doença até estágios mais avançados ou metastáticos. Nos últimos anos, várias estratégias radioterápicas são estudadas para diminuir os índices de falha desta modalidade do tratamento, desde novos planejamentos conformacionais tridimensionais, intensidades moduladas, fracionamento com doses alteradas e combinação com quimioterapia ou hormonioterapia (D’AMICO et al., 2007; FERREIRA et al., 2007; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008).
Outras opções que podem ser empregadas nos pacientes do grupo de baixo risco são a hormonioterapia e a vigilância ativa. A hormonioterapia tem sido empregada em casos selecionados e pode ser realizada por meio da utilização de medicamentos que privam a ação dos hormônios androgênicos. Os mais utilizados são os análogos do hormônio gonadotrófico (GnRH) e os antiandrogênicos (BOUSTEAD; EDWARDS, 2007; DIBLASIO et al., 2009; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009). A vigilância ativa tem sido empregada em alguns casos de baixo risco e baixo volume tumoral ou casos em que os pacientes não sejam candidatos ao emprego de alguma das opções terapêuticas já mencionadas acima (DALL’ERA et al., 2008).
Os pacientes que apresentam alto risco de recidiva bioquímica ou de desenvolver metástases devem ser tratados com terapias mais agressivas. De uma maneira geral, devem-se seguir os mesmos princípios: o controle oncológico e a manutenção da melhor qualidade de vida possível. Em pacientes que apresentam boa capacidade funcional, as opções terapêuticas podem ser desde a prostatectomia radical associada à hormonioterapia antiandrogênica e à radioterapia adjuvante, ou radioterapia associada à hormonioterapia antiandrogênica (BABAIAN et al., 2001; D’AMICO et al., 2007; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006). Na literatura, encontram-se divergências entre o tempo de hormonioterapia antiandrogênica pós-radioterapia, se curto ou extendido (D’AMICO et al., 2007). Também não há consenso sobre a indicação de tratamentos adjuvantes após prostatectomia radical, porém nos casos em que se evidenciam no exame de anatomia-patológica margens cirúrgicas comprometidas, a radioterapia
deve ser considerada (VAN DER KWAST et al., 2007). Um estudo recente, o SWOG S9921, recomendou a hormonioterapia antiandrogênica adjuvante por 2 anos com goserelina e bicalutamida para pacientes de alto risco pós-prostatectomia radical (DORFF et al., 2011).
Já os pacientes que se apresentam no momento do diagnóstico com metástases ósseas devem receber tratamento de acordo com a sintomatologia apresentada. Podem receber hormonioterapia antiandrogênica ou castração cirúrgica (orquiectomia) ou quimioterapia em casos de falhar a terapia antiandrogênica. As metástases ósseas sintomáticas podem ser tratadas com radioterapia e terapias com inibidores de osteólise para alívio da dor e melhorar a densidade óssea (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006).
Assim, os desafios terapêuticos são permanentes na área da oncologia e são fundamentais os estudos epidemiológicos de base populacional ou hospitalar, para conhecer a realidade local ou regional da população atendida.
2.10 Recidiva bioquímica
A recidiva bioquímica é esperada em torno de vinte e cinco a quarenta por cento dos pacientes submetidos a tratamento primário para a doença localizada (ISBARN et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007). As estimativas de recidiva bioquímica para os pacientes submetidos ao tratamento radioterápico exclusivo são variáveis, porém se situa entre trinta e sessenta por cento, dependendo de fatores de risco e da extensão da doença (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005). A definição dos critérios para recidiva bioquímica após radioterapia não apresenta consenso na literatura, pois a história natural do tecido prostático irradiado ainda não é bem conhecida. Em geral, o tempo mínimo para que o PSA atinja o nadir é de aproximadamente dezoito meses pós-tratamento. Segundo a Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica (ASTRO), a recidiva bioquímica deve caracterizar-se por elevações progressivas do PSA após o tratamento radioterápico verificado em três oportunidades consecutivas. Como esse critério sofre críticas devido ao tempo de acompanhamento, dificuldades de
seguimento, entre outras, alguns autores sugerem a adoção do Critério de Houston (2002), o qual define recidiva bioquímica quando o nível de PSA for 2 ng/ml superior ao nadir verificado no paciente (FERREIRA et al., 2007; LOBLAW et al., 2007). Após constatada a recidiva, são realizados exames de imagem para avaliação local (ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética); avaliação pulmonar (raio X do tórax, tomografia computadorizada); e avaliação do esqueleto (cintilografia óssea, raio X), para detecção de doença sistêmica ou metástases. Nas recidivas bioquímicas com PSA abaixo de 10 ng/ml, a possibilidade de encontrar manifestações clínicas da doença é baixa.
O momento ideal de indicar o tratamento da recidiva bioquímica em pacientes assintomáticos submetidos à radioterapia primária não é consensual na literatura, porém a terapêutica mais utilizada consiste na hormonioterapia, com objetivo da castração ou da deprivação androgênica. Existem diversas formas de realizar ablação androgênica que apresentam características próprias, toxicidade e inconvenientes, como mutilação e impotência, que devem ser discutidas individualmente com cada paciente. Os métodos mais utilizados são: a orquiectomia bilateral; a supressão da liberação hipotalâmica ou hipofisária do hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) por meio de medicamentos estrógenos ou análogos dos hormônios gonadotróficos; bloqueio da ação periférica da testosterona por meio dos antiandrogênicos; e bloqueio da síntese de testosterona pela ciproterona (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; SROUGI, 2009; STERNBERG et al., 2006).
Outras formas de salvamento terapêutico para pacientes que apresentam recidiva bioquímica após radioterapia são a cirurgia (prostatectomia radical de salvamento) e a braquiterapia de baixa dose. As duas opções de tratamento são menos frequentes e requerem uma cuidadosa seleção dos pacientes devido à maior morbidade de tais procedimentos.
Nos pacientes submetidos à prostatectomia radical, a recorrência bioquímica deve ser considerada quando níveis de PSA ultrapassam o valor de 0,4 ng/ml. Estima-se que em torno de trinta a trinta e cinco por cento dos pacientes deverão desenvolver a recidiva bioquímica após 10 anos do procedimento cirúrgico (FREEDLAND et al., 2005; RESNICK et al., 2009). A opção terapêutica para esses pacientes dependerá de avaliação do local de recidiva clínica. Caso os exames complementares realizados após a constatação da recidiva bioquímica não
evidenciem a presença de metástases sistêmicas, os pacientes poderão ser submetidos à radioterapia externa. A radioterapia é dita de adjuvante quando ocorre já no primeiro mês após a prostatectomia radical, e de salvamento quando ocorre em momentos mais tardios à cirurgia. Os pacientes que apresentam recidiva local clinicamente detectável podem receber, além do tratamento radioterápico, a combinação com hormonioterapia (RESNICK et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007).
2.11 Recidiva sistêmica
A sobrevida média dos pacientes com doença avançada mestastática antes da era do PSA era em torno de dezoito meses e meio e pós-PSA em torno de trinta meses (SMALETZ et al., 2002). Os pacientes que apresentam evidências clínicas de doença sistêmica após terapêutica primária, seja cirurgia ou radioterapia, devem ser tratados com intenção paliativa e não curativa. A abordagem empregada dependerá do local de recidiva. No caso de ocorrer a presença de metástases ósseas, o tratamento deve priorizar estratégias para controle da dor óssea. São usadas as medidas de deprivação androgênica, normalmente a hormonioterapia, associadas ao uso de bifosfonados, que são compostos que bloqueiam a osteólise induzida por osteoclastos, melhorando a condição óssea local, dificultando então a progressão da doença óssea e diminuindo o risco de fratura, além de alívio da dor. A radioterapia em pontos de doença óssea metastática que apresenta sintomatologia importante ou fratura patológica pode ser empregada (LOBLAW et al., 2007). Outras formas alternativas de tratamento paliativo no caso da doença óssea metastática sintomática são o uso de glicocorticoides e do estrôncio-89 ou samário-153, que são radioisótopos sistêmicos aplicados por via endovenosa com ação analgésica (GALSKY; VOGELZANG, 2010).
2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos
Os pacientes que apresentam progressão do câncer de próstata pós- terapêutica de deprivação ou castração androgênica ou na vigência de hormonioterapia são considerados refratários a manipulações hormonais (câncer de próstata hormônio-resistente ou refratário). Esta constatação deve ser feita quando há progressão da doença na vigência de bloqueio dos níveis de testosterona abaixo de 50 ng/ ml (GALSKY; VOGELZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010).
A quimioterapia para o câncer de próstata não modificou significativamente a sobrevida global dos pacientes portadores de câncer de próstata hormônio-resistentes, mas pode ser utilizada com intuito de controlar a dor, oferecendo melhora na qualidade de vida dos pacientes. Diversos agentes podem ser utilizados no tratamento, entre eles a mitoxantrona, a gemcitabina, a cisplatina, o etoposide e o docetaxel. Essas medicações podem ser utilizadas combinadas à prednisona ou à estramustina. Os melhores resultados com quimioterapia em câncer de próstata foram publicados em um estudo multi-institucional conhecido como TAX 327, obtidos com o agente quimioterápico docetaxel, que foi aplicado por via endovenosa a cada vinte e um dias (GALSKY; VOGELZANG, 2010).
Novas abordagens terapêuticas têm sido estudadas, visando à melhora da qualidade de vida aos pacientes portadores de câncer de próstata metastático ou hormônio-refratários. Dentre as principais estratégias, estão: a aplicação de novas drogas, como o acetato de abiraterona, que atua sinalizando a mediação do receptor androgênico; a combinação de quimioterapia tradicional com agentes biológicos, como o bevacuzimab, um potente antiangiogênico; o uso de imunoterapia e vacinas; e a utilização de drogas que atuam nos receptores tirosina kinase, modulando respostas antitumorais, como o gefitinib e lapatinib (FIZAZI et al., 2010; GALSKY; VOGLEZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010). Recentemente um grupo de pesquisadores publicou um estudo multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de próstata (IMPACT), cujo objetivo primário foi verificar a sobrevida global para o Sipuleucel-T em pacientes com câncer hormônio-resistentes. O resultado publicado no The New England Journal of Medicine
constatou prolongamento da sobrevida dos pacientes submetidos ao tratamento e redução no risco relativo de morte em vinte e dois por cento (KANTOFF et al., 2010).
2.13 Prevenção
A quantidade de recursos empregada no tratamento dos pacientes portadores de câncer de próstata é muito grande, não só custos diretos relacionados ao tratamento e às suas complicações, mas também relacionados aos custos indiretos conferidos pela doença. Enquanto muitos estudos buscam identificar a melhor forma terapêutica e abordagens para otimizar o diagnóstico precoce, muita ênfase tem sido dada à prevenção. Com a esperança de reduzir a incidência do câncer de próstata, algumas recomendações dietéticas e o uso de suplementos, tais como a Vitamina E, o licopeno e o selênio, foram utilizados por profissionais em todo o mundo, porém estudos emergentes demonstraram ineficácia na prevenção (FLESHNER; ZIOTTA, 2007; GRIFFITHS et al., 1998; MA; CHAPMAN, 2009).
Os estudos que procuram validar estratégias para a prevenção da doença enfrentam alguns desafios, como o tempo prolongado do estudo; os custos elevados; a necessidade de grande número de indivíduos; e o da escolha da droga ou agente ideal, que dever ser barata, acessível e isenta de toxicidade, pois indivíduos sadios receberão estes medicamentos ou drogas.
A base ou o argumento para utilização de vitaminas ou micronutrientes antioxidantes como as vitaminas C e E na prevenção do câncer são oriundos de estudos que demonstraram retardo na carcinogênese. Dois grandes estudos clássicos e conflitantes são encontrados na literatura em relação à prevenção do câncer pelo uso de vitaminas. Um estudo finlandês randomizado, duplo-cego e controlado com mais de vinte e nove mil pacientes, denominado ATBC (alpha-tocoferol, beta-carotene) Cancer Prevention Trial, publicado em 1994, foi desenhado para testar o efeito da vitamina E e do betacaroteno no risco de desenvolvimento de câncer de pulmão em indivíduos fumantes e não fumantes. Embora não tenha ocorrido redução no risco de câncer de pulmão, houve uma redução de trinta e quatro por cento no risco de câncer de próstata nos indivíduos submetidos à dose de 50mg de alfa-tocoferol. Posteriormente, outros estudos menores que sucederam
este não confirmaram os achados do estudo finlandês (FLESHNER; ZIOTTA, 2007). Em 2009, foi publicado no Journal American Medical Association (JAMA) um estudo randomizado, duplo-cego e controlado, denominado PHS II (Physicians Health Study II Randomized Controlled Trial), que incluiu mais de quatorze mil médicos com idade superior a cinquenta anos seguidos por oito anos. O objetivo do estudo foi de analisar o papel das vitaminas C e E na redução do risco de câncer de próstata e outros cânceres em geral, bem como a mortalidade geral e câncer-específica. O resultado demonstrou ausência de efeito das vitaminas C e E na redução da incidência de câncer de próstata e de outros cânceres, bem como não teve nenhum impacto na mortalidade (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010).
A estratégia da quimioprevenção no câncer de próstata tem sido estudada a partir da utilização de drogas inibidoras da 5-alfa-redutase, como a finasterida e a dutasteride. Essas drogas inibem seletivamente enzimas catalisadoras da conversão da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), que é a forma ativa do hormônio. Esse bloqueio seletivo das drogas promoveria uma redução da di-hidrotestosterona e consequente redução no risco de câncer de próstata. Um estudo randomizado, duplo-cego, conhecido como PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), iniciado ainda em 1993, foi desenhado para testar a hipótese de que a finasterida era capaz de reduzir o risco de câncer de próstata. Em 2003, na primeira publicação do estudo foi descrita uma redução no risco de câncer de próstata para os indivíduos que fizeram uso da finasterida em 24,4%. Os resultados foram convincentes, até que uma nova publicação evidenciou que os pacientes que utilizaram finasterida e tiveram câncer de próstata apresentavam um maior risco de câncer agressivo, com grau de Gleason elevado. Após essa publicação, poucos centros adotaram a finasterida como droga preventiva para o câncer de próstata (THOMPSON et al., 2007).
Um novo estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego e placebo controlado, publicado em 2010 e conhecido como REDUCE (Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events), investigou a dutasteride como droga preventiva para o câncer de próstata. Após 4 anos de seguimento do estudo, verificou-se uma redução de 22,8% no risco relativo de câncer de próstata em homens no grupo da dutasteride em relação ao placebo (ANDRIOLE et al., 2010).
Assim, apesar do grande interesse mundial na investigação de componentes dietéticos, vitaminas, micronutrientes ou drogas para a prevenção do câncer de
próstata, ainda não se dispõe de estudos consensuais validados na literatura mundial.
2.14 Atenção integral
No cuidado integral do paciente portador de câncer, é fundamental a intervenção profissional multidisciplinar e, dentre estas, a atuação da psicologia ao paciente e aos seus familiares torna-se prioritária. Tradicionalmente, a intervenção pode ser realizada individualmente, geralmente em unidades hospitalares ou ambulatoriais privadas, ou, como ocorre em algumas instituições públicas, na forma de grupos de autoajuda, que são criados com a intenção de oferecer suporte emocional ao paciente e aos seus familiares por meio da participação dos próprios sujeitos, através de trocas de suas vivências e experiências relativas ao seu diagnóstico e ao tratamento realizado.
Durante o tratamento do câncer de próstata, são várias as alterações que podem ocorrer com o paciente no período da cirurgia, radioterapia, hormonioterapia ou quimioterapia. Dentre estas, as mais importantes são: fadiga, náuseas, mucosite, anorexia, alterações urinárias, diarreia, impotência sexual, incontinência urinária e fecal, alopécia, anemia, leucopenia e dor. Após o diagnóstico do câncer e pelas próprias características da doença, o paciente pode sentir-se fisicamente frágil e sem controle, que ocasiona alterações emocionais na sua vida e em sua identidade, possibilitando quadros depressivos. Essas alterações têm sido relacionadas com perda da autoestima e da masculinidade, que podem acarretar problemas na aderência dos pacientes ao tratamento, prejudicando o resultado ou a eficiência do mesmo (GOMES et al., 2008).
A qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento oncológico pode ser prejudicada nas diversas fases ou etapas do tratamento, devido a um quadro de stress físico ou mental. Várias estratégias têm sido empregadas para melhorar a qualidade de vida durante as etapas do tratamento e no período posterior de seguimento do paciente oncológico, sendo recomendados programas específicos de apoio psicossocial para cada etapa
