Métodos estatísticos

Os critérios para elegibilidade do modelo ou da técnica estatística mais adequada para a análise de sobrevida dependerão do tipo de desenho ou do delineamento do estudo epidemiológico, das variáveis de interesse estudadas e do modo pelo qual foram coletados e categorizados os dados. As principais técnicas que fornecem as probabilidades de sobrevida acumuladas (taxas de sobrevida), quando há censura, são o método atuarial ou tábua de vida e o método do produto- limite de Kaplan-Meier.

3.5.1 Método atuarial ou tábua de vida

O método atuarial pressupõe que os eventos e as censuras ocorram uniformemente durante cada intervalo de tempo. Assim, esta técnica calcula as probabilidades de sobrevida em intervalos fixados previamente, e o número de expostos a risco corresponde aos indivíduos vivos no início de cada intervalo x. O número de indivíduos expostos (Ix) é ajustado de acordo com o número de censuras que ocorrerau neste período, pressupondo novamente que as censuras ocorreram uniformemente durante o período x e que a experiência subsequente dos casos censurados é a mesma dos que permanecem em observação (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Quando ocorrer censura, deve ser feito um ajuste no número de indivíduos expostos ao risco no início do período x. Assim, deve-se subtrair a metade das censuras do total de expostos ao risco no início do período, pressupondo que estes indivíduos estiveram expostos, em média, ao risco apenas metade do intervalo de seguimento.

No método atuarial, o tempo também é dividido em intervalos fixos e a probabilidade de óbito (qx) e a de sobrevida (px) são calculadas para cada um dos intervalos.

3.5.2 Método ou estimador produto-limite de Kaplan-Meier

Em 1958, Kaplan e Meier descreveram uma técnica para estimar a função de sobrevida quando ocorrer censura nas observações epidemiológicas. Trata-se de um método não paramétrico, ou seja, a estimação é feita sem que se faça suposição sobre a disposição de probabilidade do tempo de sobrevida. O termo ‘estimador produto’ significa que a probabilidade de sobrevida até a data estabelecida é estimada considerando-se que a sobrevivência até cada tempo é independente até outros tempos (BASTOS; ROCHA, 2007; CARVALHO et al., 2005).

No método de Kaplan-Meier, os intervalos de tempo não são fixos, mas determinados pelo surgimento de uma falha. Assim, o número de falhas em cada intervalo deve ser 1. Para calcular os estimadores, devem-se ordenar os tempos de sobrevida em ordem crescente, ou seja: t1≤ t2≤t3 ≤...≤tn. Os sobreviventes ao tempo

t são ajustados pela censura, fazendo parte do cálculo da função de sobrevida

acumulada até o momento que serem considerados como perda (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).

A probabilidade de sobrevida, função S(t), estimada pelo estimador produto de Kaplan-Meier é descrita da seguinte forma:

, onde

i = 1 se for falha; i = 0 se for censura;

Ij = número de expostos ao risco no início do período.

A principal diferença entre o método atuarial e o método de Kaplan-Meier refere-se ao fato de que no estimador produto-limite de Kaplan-Meier não há

necessidade de assumir que as censuras das observações ocorram uniformemente durante esse intervalo, sendo que se assume que as observações censuradas teriam a mesma experiência futura das que continuam sendo observadas. Nos dois métodos descritos, assume-se como pressuposto básico que as observações censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que permanecem em observação, ou seja, as censuras são independentes da sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). As estimativas obtidas em estudos pelo método de Kaplan-Meier sofrem menos influências dos intervalos censurados por perdas do que no método atuarial ou tábua de vida (INDRAYAN; BANSAL, 2010).

Para comparar as curvas de sobrevida estratificada de acordo com as covaríaveis de interesse, como sexo, idade, características genéticas, sociais, hábitos, etc., deve-se recorrer aos testes de hipóteses.

3.5.3 Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank

É o teste mais simples para comparar a distribuição dos eventos observados na curva de sobrevida após estratificação por variável de interesse. Este teste permite comparar as curvas de sobrevida das diversas categorias de uma variável independente sobre a curva de sobrevida geral. O teste baseia-se na comparação da distribuição dos eventos observados para aquela covariável com a distribuição dos eventos esperados na curva de sobrevida. Se a distribuição dos eventos relativos à covariável for equivalente à distribuição dos eventos na curva de sobrevida geral, esta covariável de interesse não exerce influência ou efeito sobre a sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010).

O teste é calculado a partir de duas etapas. Na primeira etapa, calcula-se a distribuição esperada de eventos para cada categoria de variável (Ek(t)), no tempo t e proporcional ao número de indivíduos de cada categoria. A fórmula para o cálculo é:

, sendo que:

∆N(t) = é o número total de eventos observados;

Rk(t) = é o número de indivíduos em risco para aquela categoria de variável;

R(t) = é o número total de indivíduos em risco no estudo, tudo no tempo t.

Quando apenas duas categorias de variáveis são comparadas, o teste de log-rank é calculado a partir da diferença entre o número total de eventos observados e o número total de eventos esperados ao quadrado sobre a variância da mesma diferença (CARVALHO et al., 2005). Assim, tem-se a seguinte fórmula:

, sendo que:

O1 = total de eventos esperados, e

E1 = total de eventos observados, seguindo uma distribuição X² com um grau de liberdade.

A fórmula da variância que serve para padronizar o cálculo anterior segue abaixo:

3.5.4 Teste de Peto

O Teste de Peto é outra forma de calcular as observações entre as curvas, sendo que nele atribui-se mais importância aos eventos ocorridos nos períodos iniciais da observação, ou seja, no início da curva na qual se concentra a maior parte dos dados. É um teste caracterizado pela inclusão de um fator de ponderação igual ao valor estimado da sobrevida (S(t)) no teste de log-rank. Assim, tem-se a seguinte fórmula:

, sendo que:

A variância no Teste de Peto é igual ao teste log-rank, sendo que a cada tempo se pondera pelo quadrado da função de sobrevida, S(ti)² (CARVALHO et al.,

2005).