O câncer de próstata é a segunda causa mais frequente de neoplasias malignas em homens, sendo responsável por aproximadamente 192.000 novos casos por ano nos Estados Unidos em 2009, 346.000 novos casos na Europa em 2009 e 52.350 novos casos no Brasil em 2010 (BRASIL, 2010; GALSKY; VOGELZANG, 2010; WOLF et al., 2010). Apesar das estratégias de prevenção e diagnóstico precoce, estima-se que 15% dos pacientes diagnosticados devem morrer em consequência do câncer de próstata (GALSKY; VOGELZANG, 2010). Desde a introdução do PSA como marcador no diagnóstico do câncer de próstata, há aproximadamente 20 anos observa-se um aumento no número de novos casos, principalmente em estágios iniciais e muitos dos pacientes com doença limitada e de baixo risco têm sido tratados com estratégias curativas por meio da cirurgia ou da radioterapia (FIZAZI et al., 2010; WOLF et al., 2010). Conhecer os dados epidemiológicos regionais é fundamental para estabelecer estratégias adequadas, visando ao enfrentamento dessa doença. Este foi o primeiro estudo de sobrevida na área de saúde pública e oncologia realizado na Fundação Hospitalar Regional em Erechim, no Rio Grande do Sul.
A idade mediana da amostra foi de 69,7 anos, sendo que a idade mínima foi de 47 anos e a máxima de 88 anos. Esta característica de a doença acometer homens após a 6ª e 7ª décadas de vida está bem estabelecida na literatura (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003; D’AMICO et al., 2002; HOFFMAN et al., 2010; QUINN; BABB, 2002; STATTIN et al., 2010). Em um estudo publicado recentemente, o câncer incidental na próstata foi observado em um 1 a cada 3 homens com idade entre 60 e 70 anos e nos pacientes com idade superior a 70 anos houve um acréscimo de 46% na incidência, demonstrando essa importante relação com a idade (GREENE et al., 2009).
Corroborando com a literatura, na coorte estudada ficou demonstrada uma associação prognóstica da variável idade em relação à sobrevida do câncer de próstata na coorte estudada, tendo permanecido estatisticamente significativa no modelo multivariado final. O grupo de indivíduos com idade entre 60 e 75 anos, que foi composto por 489 pacientes (61,8%), apresentou uma associação preditiva protetora em relação ao risco de morte por câncer de próstata. Estudos na literatura
relacionam a idade mais precoce com perfil biológico mais agressivo do câncer de próstata e consequente menor sobrevida (ANTUNES et al., 2006; BOSTWICK et al., 2004). Entretanto um recente estudo de coorte realizado no Rio de Janeiro não evidenciou associação prognóstica desfavorável em relação ao câncer de próstata em pacientes jovens (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010).
A variável raça não demonstrou significância estatística na estimativa de sobrevida. A raça branca foi predominante na população estudada com 632 pacientes (79,9%) e apenas 16 pacientes (2%) da raça negra. Classicamente, a literatura descreve maior agressividade no comportamento biológico do câncer de próstata em pacientes negros americanos, uma população demograficamente diferente da estudada nesta pesquisa (CRAWFORD, 2003; ROBBINS; WHITTEMORE; THOM, 2000).
A análise relacionada ao histórico familiar de câncer não demonstrou diferenças significativas entre os grupos estudados quanto à estimativa de sobrevida. A literatura apresenta algumas controvérsias em relação a menor ou maior agressividade dos cânceres familiares e esporádicos da próstata (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003; WOLF et al., 2010). Um estudo com pacientes portadores de câncer da próstata localizado tratados com cirurgia ou radioterapia externa evidenciou um prognóstico 23% pior para o grupo de pacientes com história familiar positiva para câncer de próstata (BOSTWICK et al., 2004).
A sobrevida mediana global doença-específica estimada para o câncer de próstata neste estudo foi de 11,4 anos (IC 95% 9,05 a 13,79) e as estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 4). Em geral, a sobrevida média mundial estimada é de 58% em 5 anos, sendo que para países desenvolvidos chega a 76% e em países em desenvolvimento cerca de 45% (BRASIL, 2010). Na década de 80, antes da introdução do PSA para o rastreamento e o diagnóstico do câncer de próstata localizado, a sobrevida estimada em 5 anos era de 40% na Inglaterra, sendo que após a década de 90, já na era do PSA, a sobrevida global em 5 anos aumentou e foi estimada em torno de 56% na Europa (QUINN; BABB, 2002). No Canadá, a sobrevida em 5 anos para casos de câncer de próstata diagnosticado em 1992 a 1994 foi de 86% e de 95% para casos diagnosticados entre 2004 a 2006 (ELLISON; WILKINS, 2010). Embora haja controvérsias em relação ao rastreamento com PSA, observou-se uma redução de 20% na mortalidade por câncer de próstata nas últimas décadas (WOLF et al.,
2010). Recente estudo de coorte realizado em Córdoba, na Argentina, demonstrou uma redução de 1,6% nas taxas de mortalidade por câncer de próstata no período de 1986 a 2006, tendo sido atribuída essa redução às melhorias nas condições de tratamento no país (NICLIS et al., 2011).
O estágio clínico (TNM) demonstrou ser um bom marcador prognóstico na coorte estudada. Os pacientes portadores de câncer de próstata localizado (EC I e II) apresentaram sobrevida estimada de 91,2% em 5 anos e de 67,4 % em 10 anos. Os dados de sobrevida estimados neste estudo corroboram com dados da literatura, que estimam ótimo prognóstico e poucos eventos de recorrência ou progressão para o câncer de próstata localizado (FREEDLAND et al., 2005; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; YAO-LU et al., 2009). Um estudo de coorte hospitalar do Instituto Nacional do Câncer no Rio de Janeiro (RJ) com 258 pacientes estimou uma sobrevida para o câncer de próstata localizado de 88% em 5 anos e 71% em 10 anos (MIGOWSKI; AZEVEDO, 2010). Nos Estados Unidos, um estudo de sobrevida para pacientes portadores de carcinoma de próstata localizado submetidos à radioterapia apresentou sobrevida de 100% em 5 anos para tumores localizados de baixo grau (D’AMICO et al., 2002). Um estudo europeu estimou uma sobrevida doença-específica para câncer de próstata localizado de aproximadamente 80% em 10 anos e que declinou, entre 15 e 20 anos, de 78,7% para 54,4% (JOHANSSON et al., 2004).
Na coorte estudada, os pacientes com câncer de próstata no estágio clínico III (16,3%) e IV (15,4%) apresentaram uma estimativa de sobrevida global doença- específica em 5 e 10 anos de 87,5% e 58,5%, respectivamente, para os casos avançados (EC III) e de 57,1% e 27,4%, respectivamente, para os casos metastáticos (EC IV) (Figura 8). Esses achados também são semelhantes aos da literatura, que estimam em torno de 15% de pacientes com câncer de próstata metastático ao diagnóstico e menores estimativas de sobrevida (GALSKY; VOGELZANG, 2010). A estimativa de sobrevida para pacientes com doença metastática e hormônio-resistente varia de 6 a 22 meses segundo a literatura (KANTOFF et al., 2010; SMALETZ et al., 2002). Na análise univariada, o grupo de pacientes com estágio clínico IV (metastático) apresentou um risco de óbito por câncer de próstata quase cinco vezes maior para cada ano de seguimento, quando comparado ao grupo de pacientes com doença localizada (EC I e II). Esse risco de morte para o grupo de pacientes com estágio IV permaneceu elevado e quase
inalterado na análise multivariada do modelo final, mesmo controlando para as demais variáveis (Tabela 4).
Os pacientes que apresentaram um escore de Gleason baixo (2, 3 e 4) apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 97,3% e 78,6%, respectivamente, demonstrando que este critério histopatológico estimou melhor sobrevida quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason alto (8,9 e 10), que apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 71,3% e 31,8%, respectivamente. Na análise univariada, o grupo de pacientes com escore de Gleason alto apresentou um risco quase seis vezes maior de morrer por câncer, quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason baixo. Já na análise multivariada, o escore de Gleason não manteve significância estatística, sendo retirado do modelo preditivo final. Estudos na literatura demonstram que o escore de Gleason alto é um fator de risco associado a comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico no câncer de próstata (ANDRÉN et al., 2006; D’AMICO et al., 2002; DIBLASIO et al., 2009; HOFFMAN et al., 2010; KANTOFF et al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STATTIN et al., 2010; STERNBERG et al., 2006). Para pacientes com câncer prostático localizado e escore de Gleason baixo, existem evidências na literatura para recomendar primariamente a vigilância ativa, pois a mortalidade por câncer estimada em 10 anos neste grupo é inferior a 3% (DALL’ERA et al., 2008; STATTIN et al., 2010).
O PSA demonstrou ser um importante fator preditivo do prognóstico na coorte estudada. A mediana dos valores de PSA observados neste estudo foi de 11,68 ng/ml, sendo que a estimativa de sobrevida global doença-específica foi analisada após estratificação dos níveis do PSA em três grupos. Na análise univariada, os três grupos apresentaram uma boa distinção entre si (Tabela 17). Os pacientes com PSA entre 10,01 e 20 ng/ml (Grupo 2) e com PSA ≥ 20,01 ng/ml (Grupo 3) apresentaram, respectivamente, um risco de morte cinco e 27 vezes maior quando comparados ao grupo de pacientes com PSA ≤ 10 ng/ml (Grupo 1 – base). Na análise multivariada, controlando as demais variáveis, o PSA manteve-se significativo no modelo final, sendo que os pacientes com PSA ≥ 20,01 ng/ml apresentaram um risco de morte 2,5 vezes maior. Classicamente, o valor do PSA pré-tratamento tem sido relacionado com o volume do câncer da próstata e é considerado como uma das variáveis prognósticas da doença (KATJA et al., 2007; MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em pacientes com câncer de próstata
localizado, o PSA demonstrou grande poder preditivo para estratificação de risco (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). O valor prognóstico do PSA pré-tratamento, quando analisado isoladamente, permanece ainda controverso na literatura quanto à sua capacidade preditiva em relação à agressividade biológica do câncer de próstata, porém, quando associado a outras variáveis prognósticas, como o escore de Gleason e o estagiamento clínico TNM, pode estratificar melhor os grupos de risco (CRAWFORD, 2003; FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; ISBARN et al., 2009; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STERNBERG et al., 2006).
A estimativa de sobrevida global doença-específica, de acordo com o tratamento primário realizado, apresentou um melhor prognóstico na análise das curvas de Kaplan–Meier e no modelo univariado para os pacientes submetidos à cirurgia, quando comparados aos grupos que realizaram radioterapia externa ou hormonioterapia antiandrogênica como terapêutica inicial. No modelo univariado de Cox, os pacientes submetidos à radioterapia externa e à hormonioterapia antiandrogênica apresentaram um risco de morte em torno de duas vezes maior que os pacientes submetidos à cirurgia (Tabela 3). Entretanto, quando foi incluído no modelo multivariado, com ajuste de outras variáveis preditoras, o tratamento primário não apresentou diferenças estatisticamente significativas. A estimativa de sobrevida maior para os pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico primário encontrado neste estudo, bem como a associação de pior prognóstico observado para os pacientes submetidos à radioterapia externa, também tem sido relatada em outros estudos (D’AMICO et al., 2007; MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em 2001, a Sociedade Americana do Câncer (ACS) estimou a sobrevida em 10 anos para pacientes submetidos à prostatectomia radical em 86% e em 67% para os pacientes submetidos à radioterapia externa (BARRY et al., 2001). Um estudo alemão analisou a sobrevida de pacientes submetidos à prostatectomia radical retropúbica para pacientes portadores de câncer de próstata e encontrou uma sobrevida global câncer-específica de 86% em 10 anos (ISBARN et al., 2009). Porém é consensual na literatura que a sobrevida doença-específica é equilibrada entre as duas modalidades terapêuticas (YAO-LU et al., 2009).
A melhor sobrevida encontrada neste estudo favorável à realização do procedimento cirúrgico como tratamento inicial do câncer de próstata pode ser explicada pelo viés de seleção de pacientes que foram submetidos a este procedimento. Os pacientes elegíveis à cirurgia são avaliados pelo médico
urologista, com finalidade de selecionar os pacientes que apresentam melhor estado nutricional, boa capacidade funcional e ausência de comorbidades para o procedimento. Portanto estes pacientes submetidos à cirurgia podem ter um risco basal menor do que os pacientes submetidos à radioterapia externa (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Recentemente, um estudo observacional em 14.302 pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos à prostatectomia radical ou ao tratamento conservador observou que os pacientes excluídos do tratamento cirúrgico foram os mais velhos, negros e com doença prostática mais avançada, comprometendo assim as análises estatísticas (HADLEY et al., 2010). Assim, neste estudo de coorte, as comorbidades e os riscos competitivos não foram analisados e podem ter sido importantes para a tomada de decisão do tratamento primário e na análise do desfecho sobrevida (ALBERTSEN et al., 1998; ALBERTSEN et al., 2011).
Além do possível viés de seleção de pacientes acima descrito, essa diferença na análise univariada favorável ao grupo de pacientes submetidos à cirurgia pode ser explicada pelo tipo de radioterapia externa empregada aos pacientes submetidos a esta modalidade de tratamento. Em 1999, quando foi implantado o centro de radioterapia da Fundação Hospitalar Santa Terezinha, a técnica de radioterapia externa ou a teleterapia utilizada era a bidimensional (2D), ou seja, a convencional. Reconhecidamente, a técnica de radioterapia tridimensional (3D) é a mais recomendada, pois permite realizar o planejamento a partir de imagens digitais de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética. Esta técnica permite maior dose terapêutica de radiações ionizantes no tumor (alvo), com campo de irradiação conformado, permitindo doses fracionadas com intensidade uniforme e menor toxicidade aos órgãos próximos à glândula prostática, como a bexiga e o reto (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). Esta técnica de radioterapia tridimensional (3D), conformacional, já foi adotada pelo centro de radioterapia do UNACON da FHSTE e implantada a partir de 2006.
A recidiva bioquímica pós-tratamento foi identificada em 212 pacientes (28,8%) da coorte estudada. Este dado é consistente com a literatura, que estima em torno de 25% a 40% de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical retropúbica ou radioterapia externa (BABAIAN et al., 2001; D’AMICO et al., 2002; D’AMICO et al., 2007; FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009; NICHOL;
WARDE; BRISTOW, 2005; STEPHENSON et al., 2007; VAN DER KWAST et al., 2007). O tempo mediano para a ocorrência do desfecho foi de 5,66 anos e a sobrevida livre de recidiva bioquímica em 5 e 10 anos foi de 54,1% e 28%, respectivamente (Figura 15). Na literatura, evidencia-se que a recidiva bioquímica após cirurgia (prostatectomia radical) pode ocorrer precocemente em pacientes que apresentam escore de Gleason alto e níveis de PSA elevado pré-tratamento (FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009). Na ausência de tratamento de salvamento para a recidiva bioquímica, estima-se em média de 5 a 8 anos para desenvolvimento de metástases sistêmicas (STEPHENSON et al., 2007). Pacientes que apresentam recidiva bioquímica precoce, ou seja, menos de 3 meses após o tratamento primário, têm sobrevida menor e mortalidade estimada em 5 anos, de 31% pós-recidiva (STERNBERG et al., 2006). Vários instrumentos pré-tratamento (nomogramas) foram desenvolvidos e validados para predizer os riscos de recidiva bioquímica, recidiva patológica, metástases ósseas, mortalidade específica e mortalidade geral após tratamento primário do câncer de próstata, porém nenhum deles é consensual para aplicação na prática clínica (COOPERBERG; BROERING; CARROL, 2009; CRIPPA et al., 2006; NAM et al., 2011; RESNICK et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007; STERNBERG et al., 2006).
O tratamento adjuvante após terapia primária cirúrgica ou radioterápica foi analisado neste estudo. Embora importante, não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos que realizaram ou não o tratamento adjuvante, e quanto ao tipo de tratamento realizado. Nesta pesquisa não foi analisado o tratamento adjuvante de acordo com a estratificação de variáveis prognósticas, como o escore de Gleason, os níveis de PSA e as margens cirúrgicas pós-prostatectomia radical, podendo ter prejudicado esta análise. A seleção de variáveis preditoras pré- tratamento para a recidiva bioquímica e para necessidade de radioterapia adjuvante pós-cirurgia (prostatectomia) para pacientes com tumores limitados e de alto risco ainda não está definida na literatura. A presença de margens cirúrgicas positivas pós-prostatectomia radical identificada no exame de anatomia patológica parece ser o principal fator prognóstico para recomendar a radioterapia externa complementar e beneficiar este grupo de pacientes que apresentam risco aumentado para recorrência (RESNICK et al., 2009; VAN DER KWAST et al., 2007; STERNBERG et al., 2006; MAZHAR, NGAN, WAXMAN, 2006). Na literatura, o tratamento sistêmico por meio de hormonioterapia antiandrogênica tem sido recomendado a pacientes
com tumores avançados e de alto risco, porém os efeitos colaterais decorrentes dessa intervenção têm sido muito questionados (BOUSTEAD; EDWARDS, 2007; DIBLASIO et al., 2009; DORFF et al., 2011; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2007; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006).
A identificação de grupo de pacientes que possam se beneficiar de tratamento adjuvante pós-radioterapia primária também tem sido investigada por pesquisadores nos últimos anos. Embora não seja consensual, há uma tendência na literatura e adotada na prática clínica indicar hormonioterapia sistêmica antiandrogênica adjuvante aos pacientes com alto risco de recidiva bioquímica, ou seja, àqueles que apresentam PSA maior que 20ng/ml, escore de Gleason maior ou igual a 8 e tumor que compromete os dois lobos da próstata (T2c – TNM). O tempo de utilização deste tratamento, se curto ou estendido, também tem sido um tópico de muito debate na área da uro-oncologia (BOUSTEAD; EDWARDS; 2007; D’AMICO et al., 2002; D’AMICO et al., 2007; HOFFMAN et al., 2010; LOBLAW et al., 2007; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006). Novas estratégias têm sido investigadas, com o objetivo de aumentar a sobrevida e reduzir a mortalidade no câncer de próstata. Recentemente, um estudo de prevalência avaliou a associação entre as drogas: as estatinas e os anti-inflamatórios não hormonais e o câncer de próstata, tendo verificado redução no risco de mortalidade geral, ou seja, por todas as causas nessa população de câncer de próstata tratada previamente com cirurgia (prostatectomia) ou radioterapia (KATZ et al., 2010).
As variáveis não médico-biológicas estudadas não apresentaram significância estatística nesta análise. São escassos os estudos na literatura que avaliam variáveis não médico-biológicas para o desfecho de sobrevida. Entretanto está bem estabelecida a necessidade de programas de acompanhamento psicológico para pacientes submetidos a tratamento para o câncer de próstata e para suas companheiras, visando à melhora do status psicológico, social e da qualidade de vida em decorrência dos efeitos colaterais provocados pelo tratamentos primário (NORTHOUSE et al., 2007).