ANEXO I
NovoSeven ®
1. Nome do Produto NovoSeven®
2. Composição Qualitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante.
O Factor VII Humano foi clonado e retirado de células de rins de hamster bebé (células BHK). O factor VII recombinante retirado das células BHK é activado durante o processo de purificacção do Factor VIIa de coagulação Recombinante - NovoSeven - é estruturalmente muito similar ao Factor VII (Humano) activado derivado do plasma.
DCI proposto: eptacog alfa (activado)
Solvente: Água para injecções, F. Eur.
Composição Quantitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante (rFVIIa) 60 KUI/frasco-ampola (corresponde a 1,2 mg/frasco-ampola)
Água para injectável. F. Eur, 2,2 ml
As unidades acima mencionadas são unidades internacionais medidas em referência ao primeiro padrão internacional de FVIIa 89/688. Assim, estas unidades não devem ser confundidas com outros factores de coagulação incluindo FVII. 1 K UI é igual a 1000 UI (unidades internacionais). Depois de reconstituido com o volume de diluente, apropriado, cada ampola contém 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. Forma Farmacêutica
O Factor VIIa de coagulação recombinante é fornecido como um pó para injectável.
Após reconstituição com o diluente fornecido (água para injectável, F. Eur., 2,2 ml) NovoSeven é administrado intravenosamente como uma injecção, em bólus.
4. Informações Clínicas
4.1 Indicações Terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração 4.2.1 Posologia
Valores para a dose : Hemorragias graves e cirurgia
De 3-6 KUI (60-120 µg)/kg de peso corporal em dose única por injecção intravenosa em bolus. O tempo de administração é de 2-5 minutos.
Intervalos de dose : 2-3 horas, inicialmente, depois
para 4-12 horas.
Hemorragias graves: A dose varia de acordo com o tipo e gravidade das
hemorragias. Como orientação recomenda-se uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/ kg de peso corporal. A frequência das doses deve inicialmente ser de 2 em 2 h até se observar a melhoria clínica. Se está indicada a continuação da terapêutica o intervalo de dose pode ser aumentado de 3 h para 1-2 dias. Posteriormente o intervalo da dose pode ser sucessivamente aumentado para 4 em 4, 6 em 6, 8 em 8 ou 12 em 12 horas, durante o período de tratamento que se julgue ser o necessário. Uma hemorragia maior pode ser tratada durante 2-3 semanas, mas não pode ser prolongada para além disto mesmo que clinicamente seja pretendido.
Cirurgia
Uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/kg de peso corporal deve ser administrada imediatamente antes da cirurgia. A dose deve ser repetida 2 h depois e em seguida em intervalos de 2-3 horas nas primeiras 24-48 horas, dependendo da cirurgia realizada e do estado clínico do doente. Numa grande cirurgia a dose deve ser continuada em intervalos de 2-4 h, durante 6-7 dias. O intervalo da dose deve ser aumentado para 6-8 horas durante mais 2 semanas de tratamento. As grandes cirurgias devem ser tratadas para além de 2-3 semanas até ter ocorrido o restabelecimento.
Tem sido registado que os antifibrinolíticos reduzem a perda sanguínea em associação com a cirurgia em doentes hemofílicos, especialmente em regiões ricas em actividade fibrinolítica, tais como a cavidade oral.
A experiência preliminar também indica que o uso concomitante da terapêutica antifibrinolítica em grandes e pequenas cirurgias é clinicamente seguro. Em doentes com inibidores de Factor IX ou anticorpos adquiridos ao factor VIII, somente existe experiência de NovoSeven em cirurgias menores e outros episódios hemorrágicos.
Outros episódios hemorrágicos
Num estudo em que se investigou hemorragias articulares e musculares, usando doses de 35 a 70 µg/Kg de peso corporal (1.75 e 3.5 KUI/Kg de peso corporal), não existe uma diferença nitida na eficácia e segurança entre as 2 doses.
4.2.2. Administração
Dissolver a preparação como descrito no item 6.6 e administrar como uma injecção bólus via intravenosa.
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada gota a gota.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida a ratos, hamsters ou proteínas bovinas. Pode ser uma contra-indicação ao uso de NovoSeven.
4.4 Cuidados e precauções especiais na utilização
Nos doentes com coagulação intravascular disseminada, com ateroesclerose avançada, ferimento por esmagamento ou septicémia, em que o factor tissular pode estar aumentado no sangue circulante, existe uma possibilidade de potencial trombogénico ou indução de coagulação vascular disseminada em associação com o tratamento de NovoSeven.
Os doentes com deficiência de Factor VII hereditária deverão ajustar a dose. Nesta população a terapêutica de substituição com NovoSeven em doses de 10-30 µg/kg de peso corporal em intervalos de 4-6 horas mostrou normalizar o TP. Contudo, são necessários mais testes nesta população.
Os doentes com deficiência de factor VII inerente têm a possibilidade de já terem anticorpos ou desenvolverem anticorpos durante a terapêutica (risco de 15 a 20%). Estes doentes devem ser monitorizados para testes de anticorpos específicos de reacções alérgicas ou reacções anafiláticas.
Como o NovoSeven, Factor VIIa de coagulação recombinante contém pequenas quantidades de proteínas IgG de rato (máximo de 1.2 ng/mg de rFVIIa), IgG bovina (máximo 45 ng(proteína BHK)/mg de rFVIIa) e proteínas de hamster e outras proteínas bovinas (máximo de 23 ng/mg de rFVIIa) existe uma possibilidade remota de que os doentes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade a estas proteínas.
Somente centros especializados no tratamento de doentes com Factor VIII de coagulação ou inibidores IX podem administrar este produto.
4.5 Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Desconhece-se o risco de uma potencial interacção entre NovoSeven e os concentrados de factor de coagulação. Simultaneamente deve-se evitar o uso de concentrados e complexos protrombínicos activados ou não.
Testes Laboratoriais
A relação entre o tempo parcial de protrombina (PT) e o tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) e os níveis de Factor VII : C foram investigados num laboratório central.
A escala terapêutica não foi identificada por nenhum dos ensaios.
O FVII:C foi avaliado num passo do sistema de coagulação contendo plasma com deficiência de Factor VII (imunodepleted Novo Nordisk A/S) e tromboplastina de cérebros de coelhos (tipo C, Manchester Comparative Reagents Lda, Reino Unido). A coagulação foi iniciada por adição de tromboplastina e Ca++. Foi usada uma mistura de plasma citrado de indivíduos normais saudáveis como calibrador e foi designada uma potência arbitrária de 1 U/ml.
O tempo de protrombina (PT) diminui para 7 segundos e parece alcançar um patamar nos níveis plasmáticos de FVII:C de aproximadamente 5 U/ml. Dados preliminares indicam que uma melhoria clínica está associada à diminuição do PT de 3-4 segundos da linha base e que esta diminuição (para < 7 seg.) é mantida através do tratamento com doses terapêuticas. O PT não pode ser usado para diferenciar níveis plasmáticos de FVII:C > 5 U/ml. O doseamento de PT realizado de acordo com as instruções dadas no kit "IL TEST () PT-fibrinogénio: tromboplastina cálcica para a determinação em simultâneo do tempo de Protrombina (PT) e Fibrinogénio no plasma" do Laboratório Instrumental. As penicilinas causam uma redução no tempo de protrombina.
Embora a administração de NovoSeven diminua o aPTT, habitualmente não se observa a normalização em doses que mostrem a melhoria clínica. Experiências posteriores indicam que a diminuição de 15-20 segundos foi associada com a melhoria clínica. Não se sabe se aPTT é útil na monitorização do tratamento. O ensaio aPTT é realizado de acordo com as instrucções dadas
no kit "IL TEST () APTT-sílica Micronizada : cefalina com sílica micronizada para a determinação in vitro do tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) no plasma" do Laboratório Instrumental.
Para todos estes ensaios, tromboplastinas diferentes, podem dar resultados diferentes.
4.6 Gravidez e lactação
De um estudo de reprodução animal conclui-se que a administração intravenosa de NovoSeven a ratos machos e fêmeas em doses acima de 3,0 mg/kg de peso corporal/dia (150
KUI /Kg/dia) não tem efeito no acasalamento, fertilidade e em respostas diminuídas. Desconhece-se se NovoSeven pode causar alterações fetais quando administrado a mulheres grávidas ou pode afectar a capacidade de reprodução. O NovoSeven só deve ser administrado a mulheres grávidas que necessitem claramente do produto.
Uso durante a lactação: desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano, mas dado que muitos medicamentos o são, deve-se estender esta precaução quando o NovoSeven é administrado a mulheres que estejam a amamentar.
4.7 Efeitos na capacidade de condução e uso de máquinas Desconhecido.
4.8 Reacções adversas
Durante a conclusão dos estudos clínicos em mais de 8.000 injecções houve apenas 7 reacções adversas menores relacionadas com a pele (por ex.: rubor e prurido) e 19 queixas sistémicas (náusea, febre, dôr de cabeça, mal-estar, diaforese e alterações na pressão sanguínea).
As principais reacções adversas possivelmente relacionadas com o tratamento foram registadas e 7 casos (por ex.: deficiência renal, ataxia, perturbações cerebrovasculares,angina de peito, arritmia arterial, choque circulatório).
Um doente com deficiência de FVII desenvolveu anticorpos contra o FVII depois do tratamento com NovoSeven.
4.9 Sobredosagem
Não se registaram complicações trombóticas devido a sobredosagem no homem, mesmo depois de administração acidental de 800 µg/kg de peso corporal (40 KUI/kg).
5. Propriedades Farmacológicas
5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico : Factores de coagulação código ATC B02BD05
NovoSeven contém factor VII de coagulação recombinante. O mecanismo de funcionamento do FVIIa na indução da hemostase inclui uma activação directa do FX em FXa o qual inicia a conversão da protrombina em trombina conduzindo a formação do tampão hemostático por conversão do fibrinogénio em fibrina. Adicionalmente, o FVIIa activa o FIX em FIXa. De acordo com o efeito farmacodinâmico do Factor VIIa deve alcançar um aumento de formação do FIXa, FXa assim como de trombina. Contudo, a actividade do FVIIa aumenta de sobremaneira quando ele forma um complexo com o factor tissular/fosfolipídico os quais são expostos localmente após uma lesão da parede vascular. Logo, a actividade do rFVIIa induzirá hemostase local.
A activação sistémica do sistema de coagulação pode surgir em doentes que sofram de doenças que predisponham a coagulação vascular disseminada.
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Utilizando um teste de coágulo para o factor VII, as propriedades farmacocinéticas foram investigadas em estudos com 25 casos de não hemorragia e com 5 episódios hemorrágicos. O NovoSeven foi administrado em dose única de 17,5 µg (0,875 KIU), de 35 µg (1,75 KUI) e 70 µg (3,5 KUI)/kg de peso corporal. A Farmacocinética da dose única de NovoSeven, 17,5, 35 e 70 µg/kg exibiu um comportamento linear.
As actividades de coagulação do FVII avaliadas no plasma retirado antes e durante um período de 24 horas, depois da administração do NovoSeven foram analisadas. Em episódios não hemorrágicos o volume médio aparente da distribuição no estado fixo e na eliminação foi de 106 e 122 ml/kg e nos episódios hemorrágicos os números foram 107 e 121 ml/kg, respectivamente. A clearance média foi de 31,0 ml/h x kg em episódios não hemorrágicos e de 32,6 ml/h x kg em episódios hemorrágicos. A eliminação da droga foi também descrita por meio do tempo de permanência e de semivida. O tempo de permanência médio nos episódios não hemorrágicos foi de 3,44 h e a semi-vida foi de 2,89 h (valores médios). Nos episódios hemorrágicos a eliminação pareceu mais rápida, o tempo médio de permanência foi de 2,97 h e a semi-vida de 2,30 h (valores médios).
A recuperação plasmática média in vivo foi de 45,6% em episódios não hemorrágicos e 43,5% em episódios hemorrágicos. Uma recuperação plasmática significativamente mais baixa foi encontrada em episódios hemorrágicos relativamente a episódios não hemorrágicos indicando um consumo de rFVIIa em conecção com o tecido danificado.
5.3 Dados de segurança de estudos pré-clínicos
Todos os dados nos programas de segurança pré-clínica foram relacionados com o efeito farmacológico do Factor VIIa de coagulação recombinante.
6. Informações particulares 6.1 Lista de excipientes
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio dihidratado Glicilglicina
Polisorbato 80 Manitol
Depois da reconstituição com o volume apropriado de diluente (água para injectável, F. Eur.) cada frasco-ampola contém NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml). Estão também presentes na preparação cloreto de sódio 3 mg/ml, cloreto de cálcio dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml. polisorbato 80-0,1 mg/ml e manitol 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilidades
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrado em gota.
6.3 Prazo de validade
O prazo de validade para o produto embalado na sua embalagem comercial é de 2 anos.
O produto reconstituído deve ser administrado dentro de 3 horas.
6.4 Precauções particulares de conservação
NovoSeven® deve ser armazenado sob refrigeração (2°-8°C). Não usar depois do prazo de validade expirar. Evitar o congelamento para evitar alterações. Evitar a exposição directa à luz do sol.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Ampolas para NovoSeven :
vidro tipo I F. Eur., fechadas com uma rolha de borracha bromobutil com uma cápsula de alumínio.
Os frascos-ampolas fechados estão equipados com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Ampolas para diluente :
Vidro tipo I F. Eur., fechadas com disco de borracha com telfon, coberto com uma cápsula de alumínio.
As ampolas fechadas são equipadas com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Seringas para reconstituição e administração:
A seringa descartável é feita de polipropileno e o tamanho é de 3 ml.
6.6 Instrucções de utilização/manuseamento
6.6.1 Reconstituição
Usar sempre uma técnica asséptica
1. Colocar NovoSeven (pó) e a água para injectável - F. Eur. - (diluente) à temperatura ambiente (não acima de 37°C)
2. Remover as cápsulas das ampolas do pó e do diluente de modo a expôr a parte central das tampas de borracha.
3. Limpar as tampas com as compressas com álcool e deixar secar antes de usar.
4. Retirar a agulha da embalagem, pressionando a extremidade da agulha. Remover a protecção da agulha e enroscar à seringa descartável fornecida com a embalagem.
6. Inserir a agulha no centro da rolha de borracha do frasco-ampola do diluente e injectar ar na ampola. Inverter a ampola e em seguida retirar o conteúdo total da ampola para a seringa.
7. Injectar o diluente da seringa para a ampola contendo o pó através do centro da tampa (a ampola de pó não contém vácuo).
8. Rodar lentamente até todo o material estar dissolvido.
NovoSeven é exclusivamente para injecção intravenosa em bolus e não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada em gotas. A administração deve preferencialmente efectuar-se imediatamente ou no máximo nas 3 horas após a reconstituição.
As seringas descartáveis incluídas são compatíveis com a preparação reconstituída, mas não armazenar NovoSeven reconstituído em seringas plásticas.
Os medicamentos parentéricos devem ser observados quanto a pequenas partículas e descoloração antes da administração quando a solução e o recipiente o permitir.
7. Nome e morada do titular da autorização de introdução no mercado Novo Nordisk A/S
Novo allé
DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca
8. Número de Autorização de introdução no mercado
NovoSeven ®
1. Nome do Produto NovoSeven®
2. Composição Qualitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante.
O Factor VII Humano foi clonado e retirado de células de rins de hamster bebé (células BHK). O factor VII recombinante retirado das células BHK é activado durante o processo de purificacção do Factor VIIa de coagulação Recombinante - NovoSeven - é estruturalmente muito similar ao Factor VII (Humano) activado derivado do plasma.
DCI proposto: eptacog alfa (activado)
Solvente: Água para injecções, F. Eur.
Composição Quantitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante 120 KUI/frasco-ampola (corresponde a 2,4 mg/frasco-ampola)
Água para injectável. F. Eur, 4,3 ml
As unidades acima mencionadas são unidades internacionais medidas em referência ao primeiro padrão internacional de FVIIa 89/688. Assim, estas unidades não devem ser confundidas com outros factores de coagulação incluindo FVII. 1 K UI é igual a 1000 UI (unidades internacionais). Depois de reconstituido com o volume de diluente, apropriado, cada ampola contém 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. Forma Farmacêutica
O Factor VIIa de coagulação recombinante é fornecido como um pó para injectável.
Após reconstituição com o diluente fornecido (água para injectável, F. Eur., 4,3 ml) NovoSeven é administrado intravenosamente como uma injecção, em bólus.
4. Informações Clínicas
4.1 Indicações Terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração 4.2.1 Posologia
Valores para a dose : Hemorragias graves e cirurgia
De 3-6 KUI (60-120 µg)/kg de peso corporal em dose única por injecção intravenosa em bólus. O tempo de administração é de 2-5 minutos.
Intervalos de dose : 2-3 horas, inicialmente, depois
para 4-12 horas.
Hemorragias graves: A dose varia de acordo com o tipo e gravidade das
hemorragias. Como orientação recomenda-se uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/ kg de peso corporal. A frequência das doses deve inicialmente ser de 2 em 2 h até se observar a melhoria clínica. Se está indicada a continuação da terapêutica o intervalo de dose pode ser aumentado de 3 h para 1-2 dias. Posteriormente o intervalo da dose pode ser sucessivamente aumentado para 4 em 4, 6 em 6, 8 em 8 ou 12 em 12 horas, durante o período de tratamento que se julgue ser o necessário. Uma hemorragia maior pode ser tratada durante 2-3 semanas, mas não pode ser prolongada para além disto mesmo que clinicamente seja pretendido.
Cirurgia
Uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/kg de peso corporal deve ser administrada imediatamente antes da cirurgia. A dose deve ser repetida 2 h depois e em seguida em intervalos de 2-3 horas nas primeiras 24-48 horas, dependendo da cirurgia realizada e do estado clínico do doente. Numa grande cirurgia a dose deve ser continuada em intervalos de 2-4 h, durante 6-7 dias. O intervalo da dose deve ser aumentado para 6-8 horas durante mais 2 semanas de tratamento. As grandes cirurgias devem ser tratadas para além de 2-3 semanas até ter ocorrido o restabelecimento.
Tem sido registado que os antifibrinolíticos reduzem a perda sanguínea em associação com a cirurgia em doentes hemofílicos, especialmente em regiões ricas em actividade fibrinolítica, tais como a cavidade oral.
A experiência preliminar também indica que o uso concomitante da terapêutica antifibrinolítica em grandes e pequenas cirurgias é clinicamente seguro. Em doentes com inibidores de Factor IX ou anticorpos adquiridos ao factor VIII, somente existe experiência de NovoSeven em cirurgias menores e outros episódios hemorrágicos.
Outros episódios hemorrágicos
Num estudo em que se investigou hemorragias articulares e musculares, usando doses de 35 a 70 µg/Kg de peso corporal (1.75 e 3.5 KUI/Kg de peso corporal), não existe uma diferença nitida na eficácia e segurança entre as 2 doses.
4.2.2. Administração
Dissolver a preparação como descrito no item 6.6 e administrar como uma injecção bólus via intravenosa.
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada gota a gota.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida a ratos, hamsters ou proteínas bovinas. Pode ser uma contra-indicação ao uso de NovoSeven.
4.4 Cuidados e precauções especiais na utilização
Nos doentes com coagulação intravascular disseminada, com ateroesclerose avançada, ferimento por esmagamento ou septicémia, em que o factor tissular pode estar aumentado no sangue circulante, existe uma possibilidade de potencial trombogénico ou indução de coagulação vascular disseminada em associação com o tratamento de NovoSeven.
Os doentes com deficiência de Factor VII hereditária deverão ajustar a dose. Nesta população a terapêutica de substituição com NovoSeven em doses de 10-30 µg/kg de peso corporal em intervalos de 4-6 horas mostrou normalizar o TP. Contudo, são necessários mais testes nesta população.
Os doentes com deficiência de factor VII inerente têm a possibilidade de já terem anticorpos ou desenvolverem anticorpos durante a terapêutica (risco de 15 a 20%). Estes doentes devem ser monitorizados para testes de anticorpos específicos de reacções alérgicas ou reacções anafiláticas.
Como o NovoSeven, Factor VIIa de coagulação recombinante contém pequenas quantidades de proteínas IgG de rato (máximo de 1.2 ng/mg de rFVIIa), IgG bovina (máximo 45 ng(proteína BHK)/mg de rFVIIa) e proteínas de hamster e outras proteínas bovinas (máximo de 23 ng/mg de rFVIIa) existe uma possibilidade remota de que os doentes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade a estas proteínas.
Somente centros especializados no tratamento de doentes com Factor VIII de coagulação ou inibidores IX podem administrar este produto.
4.5 Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Desconhece-se o risco de uma potencial interacção entre NovoSeven e os concentrados de factor de coagulação. Simultaneamente deve-se evitar o uso de concentrados e complexos protrombínicos activados ou não.
Testes Laboratoriais
A relação entre o tempo parcial de protrombina (PT) e o tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) e os níveis de Factor VII : C foram investigados num laboratório central.
A escala terapêutica não foi identificada por nenhum dos ensaios.
O FVII:C foi avaliado num passo do sistema de coagulação contendo plasma com deficiência de Factor VII (imunodepleted Novo Nordisk A/S) e tromboplastina de cérebros de coelhos (tipo C, Manchester Comparative Reagents Lda, Reino Unido). A coagulação foi iniciada por adição de tromboplastina e Ca++. Foi usada uma mistura de plasma citrado de indivíduos normais saudáveis como calibrador e foi designada uma potência arbitrária de 1 U/ml.
O tempo de protrombina (PT) diminui para 7 segundos e parece alcançar um patamar nos níveis plasmáticos de FVII:C de aproximadamente 5 U/ml. Dados preliminares indicam que uma melhoria clínica está associada à diminuição do PT de 3-4 segundos da linha base e que esta diminuição (para < 7 seg.) é mantida através do tratamento com doses terapêuticas. O PT não pode ser usado para diferenciar níveis plasmáticos de FVII:C > 5 U/ml. O doseamento de PT realizado de acordo com as instruções dadas no kit "IL TEST () PT-fibrinogénio: tromboplastina cálcica para a determinação em simultâneo do tempo de Protrombina (PT) e Fibrinogénio no plasma" do Laboratório Instrumental. As penicilinas causam uma redução no tempo de protrombina.
Embora a administração de NovoSeven diminua o aPTT, habitualmente não se observa a normalização em doses que mostrem a melhoria clínica. Experiências posteriores indicam que a diminuição de 15-20 segundos foi associada com a melhoria clínica. Não se sabe se aPTT é útil na monitorização do tratamento. O ensaio aPTT é realizado de acordo com as instrucções dadas
no kit "IL TEST () APTT-sílica Micronizada : cefalina com sílica micronizada para a determinação in vitro do tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) no plasma" do Laboratório Instrumental.
Para todos estes ensaios, tromboplastinas diferentes, podem dar resultados diferentes.
4.6 Gravidez e lactação
De um estudo de reprodução animal conclui-se que a administração intravenosa de NovoSeven a ratos machos e fêmeas em doses acima de 3,0 mg/kg de peso corporal/dia (150
KUI /Kg/dia) não tem efeito no acasalamento, fertilidade e em respostas diminuídas. Desconhece-se se NovoSeven pode causar alterações fetais quando administrado a mulheres grávidas ou pode afectar a capacidade de reprodução. O NovoSeven só deve ser administrado a mulheres grávidas que necessitem claramente do produto.
Uso durante a lactação: desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano, mas dado que muitos medicamentos o são, deve-se estender esta precaução quando o NovoSeven é administrado a mulheres que estejam a amamentar.
4.7 Efeitos na capacidade de condução e uso de máquinas Desconhecido.
4.8 Reacções adversas
Durante a conclusão dos estudos clínicos em mais de 8.000 injecções houve apenas 7 reacções adversas menores relacionadas com a pele (por ex.: rubor e prurido) e 19 queixas sistémicas (náusea, febre, dôr de cabeça, mal-estar, diaforese e alterações na pressão sanguínea).
As principais reacções adversas possivelmente relacionadas com o tratamento foram registadas e 7 casos (por ex.: deficiência renal, ataxia, perturbações cerebrovasculares,angina de peito, arritmia arterial, choque circulatório).
Um doente com deficiência de FVII desenvolveu anticorpos contra o FVII depois do tratamento com NovoSeven.
4.9 Sobredosagem
Não se registaram complicações trombóticas devido a sobredosagem no homem, mesmo depois de administração acidental de 800 µg/kg de peso corporal (40 KUI/kg).
5. Propriedades Farmacológicas
5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico : Factores de coagulação código ATC B02BD05
NovoSeven contém factor VII de coagulação recombinante. O mecanismo de funcionamento do FVIIa na indução da hemostase inclui uma activação directa do FX em FXa o qual inicia a conversão da protrombina em trombina conduzindo a formação do tampão hemostático por conversão do fibrinogénio em fibrina. Adicionalmente, o FVIIa activa o FIX em FIXa. De acordo com o efeito farmacodinâmico do Factor VIIa deve alcançar um aumento de formação do FIXa, FXa assim como de trombina. Contudo, a actividade do FVIIa aumenta de sobremaneira quando ele forma um complexo com o factor tissular/fosfolipídico os quais são expostos localmente após uma lesão da parede vascular. Logo, a actividade do rFVIIa induzirá hemostase local.
A activação sistémica do sistema de coagulação pode surgir em doentes que sofram de doenças que predisponham a coagulação vascular disseminada.
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Utilizando um teste de coágulo para o factor VII, as propriedades farmacocinéticas foram investigadas em estudos com 25 casos de não hemorragia e com 5 episódios hemorrágicos. O NovoSeven foi administrado em dose única de 17,5 µg (0,875 KIU), de 35 µg (1,75 KUI) e 70 µg (3,5 KUI)/kg de peso corporal. A Farmacocinética da dose única de NovoSeven, 17,5, 35 e 70 µg/kg exibiu um comportamento linear.
As actividades de coagulação do FVII avaliadas no plasma retirado antes e durante um período de 24 horas, depois da administração do NovoSeven foram analisadas. Em episódios não hemorrágicos o volume médio aparente da distribuição no estado fixo e na eliminação foi de 106 e 122 ml/kg e nos episódios hemorrágicos os números foram 107 e 121 ml/kg, respectivamente. A clearance média foi de 31,0 ml/h x kg em episódios não hemorrágicos e de 32,6 ml/h x kg em episódios hemorrágicos. A eliminação da droga foi também descrita por meio do tempo de permanência e de semivida. O tempo de permanência médio nos episódios não hemorrágicos foi de 3,44 h e a semi-vida foi de 2,89 h (valores médios). Nos episódios hemorrágicos a eliminação pareceu mais rápida, o tempo médio de permanência foi de 2,97 h e a semi-vida de 2,30 h (valores médios).
A recuperação plasmática média in vivo foi de 45,6% em episódios não hemorrágicos e 43,5% em episódios hemorrágicos. Uma recuperação plasmática significativamente mais baixa foi encontrada em episódios hemorrágicos relativamente a episódios não hemorrágicos indicando um consumo de rFVIIa em conecção com o tecido danificado.
5.3 Dados de segurança de estudos pré-clínicos
Todos os dados nos programas de segurança pré-clínica foram relacionados com o efeito farmacológico do Factor VIIa de coagulação recombinante.
6. Informações particulares 6.1 Lista de excipientes
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio dihidratado Glicilglicina
Polisorbato 80 Manitol
Depois da reconstituição com o volume apropriado de diluente (água para injectável, F. Eur.) cada frasco-ampola contém NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml). Estão também presentes na preparação cloreto de sódio 3 mg/ml, cloreto de cálcio dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml. polisorbato 80-0,1 mg/ml e manitol 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilidades
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrado em gota.
6.3 Prazo de validade
O prazo de validade para o produto embalado na sua embalagem comercial é de 2 anos.
O produto reconstituído deve ser administrado dentro de 3 horas.
6.4 Precauções particulares de conservação
NovoSeven® deve ser armazenado sob refrigeração (2°-8°C). Não usar depois do prazo de validade expirar. Evitar o congelamento para evitar alterações. Evitar a exposição directa à luz do sol.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Ampolas para NovoSeven :
vidro tipo I F. Eur., fechadas com uma rolha de borracha bromobutil com uma cápsula de alumínio.
Os frascos-ampolas fechados estão equipados com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Ampolas para diluente :
Vidro tipo I F. Eur., fechadas com disco de borracha com telfon, coberto com uma cápsula de alumínio.
As ampolas fechadas são equipadas com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Seringas para reconstituição e administração:
A seringa descartável é feita de polipropileno e o tamanho é de 6 ml.
6.6 Instrucções de utilização/manuseamento
6.6.1 Reconstituição
Usar sempre uma técnica asséptica
1. Colocar NovoSeven (pó) e a água para injectável - F. Eur. - (diluente) à temperatura ambiente (não acima de 37°C)
2. Remover as cápsulas das ampolas do pó e do diluente de modo a expôr a parte central das tampas de borracha.
3. Limpar as tampas com as compressas com álcool e deixar secar antes de usar.
4. Retirar a agulha da embalagem, pressionando a extremidade da agulha. Remover a protecção da agulha e enroscar à seringa descartável fornecida com a embalagem.
6. Inserir a agulha no centro da rolha de borracha do frasco-ampola do diluente e injectar ar na ampola. Inverter a ampola e em seguida retirar o conteúdo total da ampola para a seringa.
7. Injectar o diluente da seringa para a ampola contendo o pó através do centro da tampa (a ampola de pó não contém vácuo).
8. Rodar lentamente até todo o material estar dissolvido.
NovoSeven é exclusivamente para injecção intravenosa em bolus e não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada em gotas. A administração deve preferencialmente efectuar-se imediatamente ou no máximo nas 3 horas após a reconstituição.
As seringas descartáveis incluídas são compatíveis com a preparação reconstituída, mas não armazenar NovoSeven reconstituído em seringas plásticas.
Os medicamentos parentéricos devem ser observados quanto a pequenas partículas e descoloração antes da administração quando a solução e o recipiente o permitir.
7. Nome e morada do titular da autorização de introdução no mercado Novo Nordisk A/S
Novo allé
DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca
8. Número de Autorização de introdução no mercado
NovoSeven ®
1. Nome do Produto NovoSeven®
2. Composição Qualitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante.
O Factor VII Humano foi clonado e retirado de células de rins de hamster bebé (células BHK). O factor VII recombinante retirado das células BHK é activado durante o processo de purificacção do Factor VIIa de coagulação Recombinante - NovoSeven - é estruturalmente muito similar ao Factor VII (Humano) activado derivado do plasma.
DCI proposto: eptacog alfa (activado)
Solvente: Água para injecções, F. Eur.
Composição Quantitativa
Factor VIIa de coagulação recombinante 240 KUI/frasco-ampola (corresponde a 4,8 mg/frasco-ampola)
Água para injectável. F. Eur, 8,5 ml
As unidades acima mencionadas são unidades internacionais medidas em referência ao primeiro padrão internacional de FVIIa 89/688. Assim, estas unidades não devem ser confundidas com outros factores de coagulação incluindo FVII. 1 K UI é igual a 1000 UI (unidades internacionais). Depois de reconstituido com o volume de diluente, apropriado, cada ampola contém 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
3. Forma Farmacêutica
O Factor VIIa de coagulação recombinante é fornecido como um pó para injectável.
Após reconstituição com o diluente fornecido (água para injectável, F. Eur., 8,5 ml) NovoSeven é administrado intravenosamente como uma injecção, em bólus.
4. Infarmações Clínicas
4.1 Indicações Terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração 4.2.1 Posologia
Valores para a dose : Hemorragias graves e cirurgia
De 3-6 KUI (60-120 µg)/kg de peso corporal em dose única por injecção intravenosa em bólus. O tempo de administração é de 2-5 minutos.
Intervalos de dose : 2-3 horas, inicialmente, depois
para 4-12 horas.
Hemorragias graves: A dose varia de acordo com o tipo e gravidade das
hemorragias. Como orientação recomenda-se uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/ kg de peso corporal. A frequência das doses deve inicialmente ser de 2 em 2 h até se observar a melhoria clínica. Se está indicada a continuação da terapêutica o intervalo de dose pode ser aumentado de 3 h para 1-2 dias. Posteriormente o intervalo da dose pode ser sucessivamente aumentado para 4 em 4, 6 em 6, 8 em 8 ou 12 em 12 horas, durante o período de tratamento que se julgue ser o necessário. Uma hemorragia maior pode ser tratada durante 2-3 semanas, mas não pode ser prolongada para além disto mesmo que clinicamente seja pretendido.
Cirurgia
Uma dose inicial de 4,5 KUI (90 µg)/kg de peso corporal deve ser administrada imediatamente antes da cirurgia. A dose deve ser repetida 2 h depois e em seguida em intervalos de 2-3 horas nas primeiras 24-48 horas, dependendo da cirurgia realizada e do estado clínico do doente. Numa grande cirurgia a dose deve ser continuada em intervalos de 2-4 h, durante 6-7 dias. O intervalo da dose deve ser aumentado para 6-8 horas durante mais 2 semanas de tratamento. As grandes cirurgias devem ser tratadas para além de 2-3 semanas até ter ocorrido o restabelecimento.
Tem sido registado que os antifibrinolíticos reduzem a perda sanguínea em associação com a cirurgia em doentes hemofílicos, especialmente em regiões ricas em actividade fibrinolítica, tais como a cavidade oral.
A experiência preliminar também indica que o uso concomitante da terapêutica antifibrinolítica em grandes e pequenas cirurgias é clinicamente seguro. Em doentes com inibidores de Factor IX ou anticorpos adquiridos ao factor VIII, somente existe experiência de NovoSeven em cirurgias menores e outros episódios hemorrágicos.
Outros episódios hemorrágicos
Num estudo em que se investigou hemorragias articulares e musculares, usando doses de 35 a 70 µg/Kg de peso corporal (1.75 e 3.5 KUI/Kg de peso corporal), não existe uma diferença nitida na eficácia e segurança entre as 2 doses.
4.2.2. Administração
Dissolver a preparação como descrito no item 6.6 e administrar como uma injecção bólus via intravenosa.
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada gota a gota.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida a ratos, hamsters ou proteínas bovinas. Pode ser uma contra-indicação ao uso de NovoSeven.
4.4 Cuidados e precauções especiais na utilização
Nos doentes com coagulação intravascular disseminada, com ateroesclerose avançada, ferimento por esmagamento ou septicémia, em que o factor tissular pode estar aumentado no sangue circulante, existe uma possibilidade de potencial trombogénico ou indução de coagulação vascular disseminada em associação com o tratamento de NovoSeven.
Os doentes com deficiência de Factor VII hereditária deverão ajustar a dose. Nesta população a terapêutica de substituição com NovoSeven em doses de 10-30 µg/kg de peso corporal em intervalos de 4-6 horas mostrou normalizar o TP. Contudo, são necessários mais testes nesta população.
Os doentes com deficiência de factor VII inerente têm a possibilidade de já terem anticorpos ou desenvolverem anticorpos durante a terapêutica (risco de 15 a 20%). Estes doentes devem ser monitorizados para testes de anticorpos específicos de reacções alérgicas ou reacções anafiláticas.
Como o NovoSeven, Factor VIIa de coagulação recombinante contém pequenas quantidades de proteínas IgG de rato (máximo de 1.2 ng/mg de rFVIIa) IgG bovina (máximo 45 ng(proteína BHK)/mg de rFVIIa) e proteínas de hamster e outras proteínas bovinas (máximo de 23 ng/mg de rFVIIa) existe uma possibilidade remota de que os doentes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade a estas proteínas.
Somente centros especializados no tratamento de doentes com Factor VIII de coagulação ou inibidores IX podem administrar este produto.
4.5 Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Desconhece-se o risco de uma potencial interacção entre NovoSeven e os concentrados de factor de coagulação. Simultaneamente deve-se evitar o uso de concentrados e complexos protrombínicos activados ou não.
Testes Laboratoriais
A relação entre o tempo parcial de protrombina (PT) e o tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) e os níveis de Factor VII : C foram investigados num laboratório central.
A escala terapêutica não foi identificada por nenhum dos ensaios.
O FVII:C foi avaliado num passo do sistema de coagulação contendo plasma com deficiência de Factor VII (imunodepleted Novo Nordisk A/S) e tromboplastina de cérebros de coelhos (tipo C, Manchester Comparative Reagents Lda, Reino Unido). A coagulação foi iniciada por adição de tromboplastina e Ca++. Foi usada uma mistura de plasma citrado de indivíduos normais saudáveis como calibrador e foi designada uma potência arbitrária de 1 U/ml.
O tempo de protrombina (PT) diminui para 7 segundos e parece alcançar um patamar nos níveis plasmáticos de FVII:C de aproximadamente 5 U/ml. Dados preliminares indicam que uma melhoria clínica está associada à diminuição do PT de 3-4 segundos da linha base e que esta diminuição (para < 7 seg.) é mantida através do tratamento com doses terapêuticas. O PT não pode ser usado para diferenciar níveis plasmáticos de FVII:C > 5 U/ml. O doseamento de PT realizado de acordo com as instruções dadas no kit "IL TEST () PT-fibrinogénio: tromboplastina cálcica para a determinação em simultâneo do tempo de Protrombina (PT) e Fibrinogénio no plasma" do Laboratório Instrumental. As penicilinas causam uma redução no tempo de protrombina.
Embora a administração de NovoSeven diminua o aPTT, habitualmente não se observa a normalização em doses que mostrem a melhoria clínica. Experiências posteriores indicam que a diminuição de 15-20 segundos foi associada com a melhoria clínica. Não se sabe se aPTT é útil na monitorização do tratamento. O ensaio aPTT é realizado de acordo com as instrucções dadas
no kit "IL TEST () APTT-sílica Micronizada : cefalina com sílica micronizada para a determinação in vitro do tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) no plasma" do Laboratório Instrumental.
Para todos estes ensaios, tromboplastinas diferentes, podem dar resultados diferentes.
4.6 Gravidez e lactação
De um estudo de reprodução animal conclui-se que a administração intravenosa de NovoSeven a ratos machos e fêmeas em doses acima de 3,0 mg/kg de peso corporal/dia (150
KUI /Kg/dia) não tem efeito no acasalamento, fertilidade e em respostas diminuídas. Desconhece-se se NovoSeven pode causar alterações fetais quando administrado a mulheres grávidas ou pode afectar a capacidade de reprodução. O NovoSeven só deve ser administrado a mulheres grávidas que necessitem claramente do produto.
Uso durante a lactação: desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano, mas dado que muitos medicamentos o são, deve-se estender esta precaução quando o NovoSeven é administrado a mulheres que estejam a amamentar.
4.7 Efeitos na capacidade de condução e uso de máquinas Desconhecido.
4.8 Reacções adversas
Durante a conclusão dos estudos clínicos em mais de 8.000 injecções houve apenas 7 reacções adversas menores relacionadas com a pele (por ex.: rubor e prurido) e 19 queixas sistémicas (náusea, febre, dôr de cabeça, mal-estar, diaforese e alterações na pressão sanguínea).
As principais reacções adversas possivelmente relacionadas com o tratamento foram registadas e 7 casos (por ex.: deficiência renal, ataxia, perturbações cerebrovasculares,angina de peito, arritmia arterial, choque circulatório).
Um doente com deficiência de FVII desenvolveu anticorpos contra o FVII depois do tratamento com NovoSeven.
4.9 Sobredosagem
Não se registaram complicações trombóticas devido a sobredosagem no homem, mesmo depois de administração acidental de 800 µg/kg de peso corporal (40 KUI/kg).
5. Propriedades Farmacológicas
5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico : Factores de coagulação código ATC B02BD05
NovoSeven contém factor VII de coagulação recombinante. O mecanismo de funcionamento do FVIIa na indução da hemostase inclui uma activação directa do FX em FXa o qual inicia a conversão da protrombina em trombina conduzindo a formação do tampão hemostático por conversão do fibrinogénio em fibrina. Adicionalmente, o FVIIa activa o FIX em FIXa. De acordo com o efeito farmacodinâmico do Factor VIIa deve alcançar um aumento de formação do FIXa, FXa assim como de trombina. Contudo, a actividade do FVIIa aumenta de sobremaneira quando ele forma um complexo com o factor tissular/fosfolipídico os quais são expostos localmente após uma lesão da parede vascular. Logo, a actividade do rFVIIa induzirá hemostase local.
A activação sistémica do sistema de coagulação pode surgir em doentes que sofram de doenças que predisponham a coagulação vascular disseminada.
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Utilizando um teste de coágulo para o factor VII, as propriedades farmacocinéticas foram investigadas em estudos com 25 casos de não hemorragia e com 5 episódios hemorrágicos. O NovoSeven foi administrado em dose única de 17,5 µg (0,875 KIU), de 35 µg (1,75 KUI) e 70 µg (3,5 KUI)/kg de peso corporal. A Farmacocinética da dose única de NovoSeven, 17,5, 35 e 70 µg/kg exibiu um comportamento linear.
As actividades de coagulação do FVII avaliadas no plasma retirado antes e durante um período de 24 horas, depois da administração do NovoSeven foram analisadas. Em episódios não hemorrágicos o volume médio aparente da distribuição no estado fixo e na eliminação foi de 106 e 122 ml/kg e nos episódios hemorrágicos os números foram 107 e 121 ml/kg, respectivamente. A clearance média foi de 31,0 ml/h x kg em episódios não hemorrágicos e de 32,6 ml/h x kg em episódios hemorrágicos. A eliminação da droga foi também descrita por meio do tempo de permanência e de semivida. O tempo de permanência médio nos episódios não hemorrágicos foi de 3,44 h e a semi-vida foi de 2,89 h (valores médios). Nos episódios hemorrágicos a eliminação pareceu mais rápida, o tempo médio de permanência foi de 2,97 h e a semi-vida de 2,30 h (valores médios).
A recuperação plasmática média in vivo foi de 45,6% em episódios não hemorrágicos e 43,5% em episódios hemorrágicos. Uma recuperação plasmática significativamente mais baixa foi encontrada em episódios hemorrágicos relativamente a episódios não hemorrágicos indicando um consumo de rFVIIa em conecção com o tecido danificado.
5.3 Dados de segurança de estudos pré-clínicos
Todos os dados nos programas de segurança pré-clínica foram relacionados com o efeito farmacológico do Factor VIIa de coagulação recombinante.
6. Informações particulares 6.1 Lista de excipientes
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio dihidratado Glicilglicina
Polisorbato 80 Manitol
Depois da reconstituição com o volume apropriado de diluente (água para injectável, F. Eur.) cada frasco-ampola contém NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml). Estão também presentes na preparação cloreto de sódio 3 mg/ml, cloreto de cálcio dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml. polisorbato 80-0,1 mg/ml e manitol 30 mg/ml.
6.2 Incompatibilidades
NovoSeven não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrado em gota.
6.3 Prazo de validade
O prazo de validade para o produto embalado na sua embalagem comercial é de 2 anos.
O produto reconstituído deve ser administrado dentro de 3 horas.
6.4 Precauções particulares de conservação
NovoSeven® deve ser armazenado sob refrigeração (2°-8°C). Não usar depois do prazo de validade expirar. Evitar o congelamento para evitar alterações. Evitar a exposição directa à luz do sol.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Ampolas para NovoSeven :
vidro tipo I F. Eur., fechadas com uma rolha de borracha bromobutil com uma cápsula de alumínio.
Os frascos-ampolas fechados estão equipados com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Ampolas para diluente :
Vidro tipo I F. Eur., fechadas com disco de borracha com telfon, coberto com uma cápsula de alumínio.
As ampolas fechadas são equipadas com uma cápsula snap-off feita de polipropileno para selar.
Seringas para reconstituição e administração:
A seringa descartável é feita de polipropileno e o tamanho é de 12 ml.
6.6 Instrucções de utilização/manuseamento
6.6.1 Reconstituição
Usar sempre uma técnica asséptica
1. Colocar NovoSeven (pó) e a água para injectável - F. Eur. - (diluente) à temperatura ambiente (não acima de 37°C)
2. Remover as cápsulas das ampolas do pó e do diluente de modo a expôr a parte central das tampas de borracha.
3. Limpar as tampas com as compressas com álcool e deixar secar antes de usar.
4. Retirar a agulha da embalagem, pressionando a extremidade da agulha. Remover a protecção da agulha e enroscar à seringa descartável fornecida com a embalagem.
6. Inserir a agulha no centro da rolha de borracha do frasco-ampola do diluente e injectar ar na ampola. Inverter a ampola e em seguida retirar o conteúdo total da ampola para a seringa.
7. Injectar o diluente da seringa para a ampola contendo o pó através do centro da tampa (a ampola de pó não contém vácuo).
8. Rodar lentamente até todo o material estar dissolvido.
NovoSeven é exclusivamente para injecção intravenosa em bolus e não deve ser misturado com soluções de perfusão ou administrada em gotas. A administração deve preferencialmente efectuar-se imediatamente ou no máximo nas 3 horas após a reconstituição.
As seringas descartáveis incluídas são compatíveis com a preparação reconstituída, mas não armazenar NovoSeven reconstituído em seringas plásticas.
Os medicamentos parentéricos devem ser observados quanto a pequenas partículas e descoloração antes da administração quando a solução e o recipiente o permitir.
7. Nome e morada do titular da autorização de introdução no mercado Novo Nordisk A/S
Novo allé
DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca
8. Número de Autorização de introdução no mercado
ANEXO II
AUTORIZAÇÃO DE FABRICO E CONDIÇÕES DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
A - TITULAR(ES) DA(S) AUTORIZAÇÃO(ÕES) DE FABRICO (Artigo 16º da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção) Fabricante do princípio activo:
Novo-Nordisk A/S Hallas Alle, DK-4400 Kalundborg, Dinamarca
Fabricante e responsável pelo armazenamento do produto final: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca
Fabricante do produto final e responsável pela distribuição na UE: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca
A autorização de fabrico foi concedida a Novo-Nordisk A/S Dinamarca para estes três locais pelo SUNDHEDSSTYRELSEN Lægemiddelafdeling (Conselho Nacional da Saúde dinamarquês) em 21 de Novembro de 1994.
B - CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES DE FORNECIMENTO E USO
(Artigos 2ºe 3º da Directiva 92/26/CEE e artigo 13º, nº 3, do Regulamento (CEE) nº 2309 do Conselho)
C - OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
As respostas às questões que se seguem devem ser apresentadas à EMEA no prazo para tal definido.
1. Parte II.C1
1.1. Com base numa avaliação das análises de lotes, as especificações da matéria-prima baseadas em ± 3DP devem ser reconsideradas e os dados apresentados em 1 de Julho de 1996.
1.2. Potência/actividade específica: aplicação de limites fiduciais (o intervalo de confiança de 95% forneceu resultados bastante constantes em relação a cada ensaio, ou seja aprox. 87-114%). Não foram, no entanto, estabelecidos limites de aceitabilidade claros para este intervalo. Tais limites devem ser fixados de modo a garantir que apenas os resultados de ensaios estatisticamente válidos sejam aceites, ou seja, "os limites fiduciais de erro (p=0.95) devem situar-se entre 80-120% da potência estimada. Estas informações serão apresentadas em 1 de Julho de 1996.
1.3. É aguardado um relatório sobre o desenvolvimento e a aplicação de um ensaio de
cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa e os dados serão apresentados em 1 de Julho de 1996.
1.4. As especificações actualizadas de BHK-ADN relativas à matéria-prima devem ser
fornecidas. Os resultados de outros estudos de desenvolvimento e validação do novo ensaio relativo ao ADN residual na matéria-prima devem ser apresentados em 1 de Julho de 1996.
1.5. ELISA na proteína BHK: os resultados do estudo de validação relativo aos anti-soros e padrões de proteínas BHK devem ser apresentados e os dados submetidos em 1 de Julho de 1996. Posteriormente, devem ser apresentados anualmente.
1.6. Os resultados da experiência realizada para demonstrar os efeitos do armazenamento da colheita sobre os parâmetros relacionados com a degradação proteolítica do rFVIIa devem ser apresentados em 1 de Abril de 1996.
1.7. Os resultados do estudo relativo à estabilidade durante a fermentação prolongada devem ser apresentados. Devem ser incluídas as experiências sucessivas com o método
southern blot em sondas já isoladas e os dados apresentados em 1 de Abril de 1996.
1.8. A empresa deve igualmente fornecer garantias adicionais sobre a inexistência de vírus nos materiais de partida apresentando informação suplementar sobre os resultados dos testes de triagem no soro de vitelo recém-nascido recentemente estabelecidos, incluindo o nível de sensibilidade. A empresa deve fornecer essas informações em 1 de Dezembro de 1995.
1.9. A empresa deve apresentar um relatório intercalar em 1 de Julho de 1996 sobre o desenvolvimento e a possível aplicação de uma etapa de inactivação viral ao soro de vitelo recém-nascido, nomeadamente tratamento térmico de curta duração, tratamento com UV, etc.
1.10. Caso se detecte algum novo vírus adventício, a empresa deve informar imediatamente o relator antes de o produto passar por qualquer outra fase de processamento e/ou ser distribuído.
1.11. A empresa deverá transmitir, de forma contínua, os resultados da monitorização viral e microbiana da fermentação dos lotes e submeter os dados em 1 de Julho de 1996. Posteriormente, devem ser apresentados anualmente.
1.12. Os testes de placas para as amostras de TC parecem adequados para a detecção de Reovirus; aparentemente, estes testes são sensíveis à detecção de enterovirus bovino. Este vírus deve ser utilizado como controlo positivo em análises de rotina, devendo os dados da validação ser apresentados em 1 de Julho de 1996.
1.13. Se um ciclo de produção for contaminado por um vírus, a coluna de imunoafinidade deve ser desprezada e não deve ser utilizada para purificação de lotes posteriores. Deve ser implantado um sistema que também tenha em conta os resultados dos testes de confirmação. As traduções relativas aos procedimentos utilizados devem ser apresentadas até 1 de Dezembro de 1995.
1.14. Os estudos de validação demonstram que a recuperação do rFVIIa e o nível de impurezas estão de dentro dos limites especificados; os parâmetros críticos durante o processo de fabrico (por exemplo, carga da coluna nas fases 3 e 4) não devem ultrapassar os limites máximos de tolerância definidos nestes estudos de validação, devendo os dados ser apresentados em 1 de Julho de 1996. Posteriormente, devem ser apresentados anualmente.
1.15. Aguardam-se os resultados do estudo realizado para clarificar a magnitude da gama-carboxilação de Gla35 em relação a condições de cultura, devendo os dados ser apresentados em 1 de Julho de 1996.
2. Parte II.C3
2.1. A esterilização das seringas tal como vem referenciada no pedido é efectuada através de radiação gama. A empresa deverá contactar o fornecedor de forma a garantir a validação do processo de esterilização através de indicadores físicos e biológicos, devendo os dados ser apresentados em 1 de Janeiro de 1996.
3. Parte II.E
3.1. Com base numa avaliação das análises de lotes e nos dados sobre a estabilidade, as
especificações para a distribuição do produto final baseadas em ± 3DP e as
especificações no fim do prazo de validade (nomeadamente: formas oxidadas) devem ser reapreciadas, devendo os dados ser apresentados em 1 de Julho de 1996.
4. Parte II.F
4.1. O prazo de validade proposto de 24 meses à temperatura de 2-8 ºC é aceitável.
Aguardam-se os resultados de estudos em curso sobre a estabilidade em tempo real do produto final. Devem ser incluídos os resultados dos estudos de estabilidade dos lotes de 2,4mg e 4,8mg produzidos em Gentofte. Os dados devem ser apresentados em 1 de Maio de 1996. Posteriormente, devem ser apresentados relatórios anuais.
ANEXO III
1. CARTONAGEM
Por favor leia as instruções de utilização inclusas. Manter fora do alcance das crianças
Só pode ser vendido mediante receita médica
60 KUI (1.2 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado) pó para injectável
Dose única, somente para administração i.v.
A administração deverá ser efectuada imediatamente ou no máximo 3 h após a reconstituição.
Armazenar entre 2 e 8°C.
Evitar o congelamento.
Evitar a exposição directa à luz solar.
Conteúdo:
1 amp. de eptacog alfa (activado) liofilizado 60 KUI e excipientes 1 amp. de 2,2 ml de água para injecção (F.Eur.)
1 seringa para injecção (3cc = 3 ml) 1 agulha
2 compressas
O produto reconstituído contém:
Eptacog alfa (activado) 30 KUI (0.6 mg/ml)
(Factor VIIa de coagulação recombinante)
Cloreto de sódio 3 mg/ml
Cloreto de cálcio dihidratado 1.5 mg/ml
Glicilglicina 1.3 mg/ml
Polisorbato 80 0.1 mg/ml
Manitol 30 mg/ml
Registo nº
Produzido por: Novo Nordisk A/S
DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
60 KUI (1,2 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado)
Prod. Val.: Lote:
2. RÓTULOS 60 KUI (1.2 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado)
Dose única, somente para administração i.v.
Reconstituir com 2.2 ml Água para injecção
(F. Eur.)
Armazenar a 2°-8°C
Evitar a exposição directa à luz solar
Prod. Val.: Lote:
Novo Nordisk A/S
2.2ml Água para Injecção F.Eur. Para reconstituição do produto Prod. Val.: Lote:
1. CARTONAGEM
Por favor leia as instruções de utilização inclusas Manter fora do alcance das crianças
Só pode ser vendido mediante receita médica
120 KUI (2.4 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado) pó para injectável
Dose única, somente para administração i.v.
A administração deverá ser efectuada imediatamente ou no máximo 3 h após a reconstituição.
Armazenar entre 2 e 8°C.
Evitar o congelamento.
Evitar a exposição directa à luz solar.
Conteúdo:
1 amp. de Eptacog alfa (activado) liofilizado 120 KUI e excipientes 1 amp. de 4,3 ml de água para injecção (F.Eur.)
1 seringa para injecção (6cc = 6 ml) 1 agulha
2 compressas
Folheto informativo com intrucções de utilização.
O produto reconstituído contém:
Eptacog alfa (activado) 30 KUI (0.6 mg/ml)
(Factor VIIa de coagulação recombinante)
Cloreto de sódio 3 mg/ml
Cloreto de cálcio dihidratado 1.5 mg/ml
Glicilglicina 1.3 mg/ml
Polisorbato 80 0.1 mg/ml
Manitol 30 mg/ml
Registo nº
Produzido por: Novo Nordisk A/S
DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
120 KUI ( 2,4 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado)
Prod. Val.: Lote:
120 KUI ( 2,4 mg)
NovoSeven®
2. RÓTULOS
120 KUI (2.4 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado)
Dose única, somente para administração i.v.
Reconstituir com 4.3 ml Água para injecção
(F. Eur.)
Armazenar a 2°-8°C
Evitar a exposição directa à luz solar
Prod. Val.: Lote:
Novo Nordisk A/S
4.3 ml Água para Injecção F.Eur. Para reconstituição do produto Prod. Val.: Lote:
1. CARTONAGEM
Por favor leia as instruções de utilização inclusas Manter fora do alcance das crianças
Só pode ser vendido mediante receita médica
240 KUI (4.8 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado) pó para injectável
Dose única, somente para administração i.v.
A administração deverá ser efectuada imediatamente ou no máximo 3 h após a reconstituição.
Armazenar entre 2 e 8°C.
Evitar o congelamento.
Evitar a exposição directa à luz solar.
Conteúdo:
1 amp. de Eptacog alfa (activado) liofilizado 240 KUI e excipientes 1 amp. de 8,5 ml de água para injecção (F.Eur.)
1 seringa para injecção (12cc = 12 ml) 1 agulha
2 compressas
Folheto informativo com intrucções de utilização.
O produto reconstituído contém:
Eptacog alfa (activado) 30 KUI (0.6 mg/ml)
(Factor VIIa de coagulação recombinante)
Cloreto de sódio 3 mg/ml
Cloreto de cálcio dihidratado 1.5 mg/ml
Glicilglicina 1.3 mg/ml
Polisorbato 80 0.1 mg/ml
Manitol 30 mg/ml
Registo nº
Produzido por: Novo Nordisk A/S
DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
240 KUI (4,8 mg)
NovoSeven®
Eptacog alfa (activado)
Prod. Val.: Lote:
240 KUI (4,8 mg)
NovoSeven®
2. RÓTULOS
240 KUI (4.8 mg) NovoSeven
Eptacog alfa (activado)
Dose única, somente para administração i.v.
Reconstituir com 8.5 ml Água para injecção
(F. Eur.)
Armazenar a 2°-8°C
Evitar a exposição directa à luz solar
Prod. Val.: Lote:
Novo Nordisk A/S
8.5 ml Água para Injecção F.Eur. Para reconstituição do produto Prod. Val.: Lote:
Novo Nordisk A/S
F.Eur. Para reconstituição do produto Prod. Val.: Lote:
A. Composição
Princípio Activo : Factor FVIIa de coagulação recombinante
Excepientes : Cloreto de sódio, cloreto de cálcio dihidratado, glicilglicina, polisorbato 80, manitol, água para injectável, F.Eur.
Forma Farmacêutica Pó para injectável.
Concentração de Princípio Activo
Pó para injectável contém 60 KUI/ampola correspondendo a 1,2 mg/ampola. O produto reconstituído contém 30 KUI correspondendo a 0,6 mg/ml.
1 KUI è igual a 1000 UI (Unidades internacionais).
Descrição de Embalagem
1 ampola com pó branco para injectável
1 ampola com diluente (água para injectável) para reconstituição 1 agulha estéril para reconstituição (agulha de transferência)
1 seringa descartável estéril e compressas com álcool para limpeza das tampas de borracha das ampolas.
Grupo Farmacoterapêutico
Factores de coagulação, ATC código B02BD05
Fabricante - Titular da autorização de introdução no mercado Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880, Bagsvaerd Denmark
O que deve saber sobre o produto que o seu médico lhe prescreveu.
B. Informação Geral
NovoSeven® é um medicamento que funciona por activação do sistema de coagulação sanguínea no local de hemorragia nos doentes com complicações
hemorrágicas devido ao desenvolvimento de inibidores contra os factores de coagulação de Factor VIII ou IX.
* Tratamento de hemorragias graves.
* Evitar hemorragias excessivas relacionadas com cirurgia.
C. Contra-indicações
Informe o seu médico antes de administrar o produto se
- acabou de ser submetido a uma cirurgia
- sofre de ferida por esmagamento
- sofre de complicações trombóticas ou doença ateroesclerótica avançada
- sofre de envenenamento sanguíneo
- é alérgico a ratos, hamsters ou gado bovino.
Cuidados especiais e precauções durante o uso Gravidez e lactação
Se está a amamentar, o seu médico deve avisá-la para interromper o tratamento com NovoSeven, ou parar de amamentar.
NovoSeven deve ser administrado a mulheres grávidas só quando realmente necessário.
NovoSeven® deve ser administrado num centro especializado. Consulte o seu médico se a hemorragia não parar.
Informar o seu médico se tiver hipersensibilidade a proteínas estranhas.
Interacções com outros medicamentos
Antes de administrar este medicamento deve consultar o seu médico relativamente ao uso de qualquer outro medicamento.
D. Instruções de utilização
Após a reconstituição deverá injectar o medicamento intravenosamente, em 2-5 minutos (injecção bolus).
Dosagem: 3-6 KUI (60-120 ìg)/kg de peso corporal por dose única. A dose
inicial é habitualmente 4,5 KUI (90 ìg)/kg de peso corporal. O seu médico pode alterar a dose.
Intervalos de Dose: Consulte o seu médico relativamente ao esquema de dose e a duração do tratamento.
O tratamento deve ser prolongado durante 2-3 semanas. A omissão de dose e a descontinuação o tratamento deve ser feito pelo seu médico.
Reconstituição
1. Pôr NovoSeven® (pó) Factor VIIa de coagulação recombinante e a água para
injectável, F. Eur., (diluente) à temperatura ambiente (não acima de 37oC), por ex: por aquecimento do produto nas suas mãos.
2. Remover as cápsulas plásticas das ampolas do pó e do diluente de modo a ficarem expostas as partes de borracha das tampas.
3. Limpar as tampas com as compressas com álcool e deixar secar antes de usar.
4. Retirar a agulha da embalagem, pressionando a extremidade da agulha. Remover a protecção da agulha e enroscar à seringa descartável fornecida com a embalagem. Retirar a protecção da outra extremidade da agulha.
5. Fazer descer o êmbolo (para o mesmo volume como na ampola de diluente) para entrar ar na seringa.
6. Inserir a agulha no centro da rolha de borracha do frasco-ampola do diluente e injectar o ar na ampola. Inverter a ampola e em seguida retirar o conteúdo total da ampola para a seringa (cc=ml).
7. Injectar o diluente da seringa para a ampola contendo o pó, a partir do centro da borracha (a ampola de pó não contém vácuo).
8. Rodar lentamente até todo o material estar dissolvido.
Administração
1. Descer o êmbolo (para o mesmo volume que vai injectar) para entrar ar na seringa.
2. Inserir a agulha de transferência na ampola contendo NovoSeven® reconstituído. 3. Injectar ar na ampola e em seguida retitrar o produto reconstituído NovoSeven® para a
seringa.
4. Remover e inutilizar a agulha de transferência da seringa.
5. Enroscar uma agulha própria para injecção intravenosa e administrar.
6. Retirar a agulha de administração.
Sobredosagem
Se injectar demasiado NovoSeven®, consulte o seu médico imediatamente.
E. Efeitos secundários
Raramente se observam efeitos secundários graves com NovoSeven®, mas no caso de acontecer qualquer coisa não habitual consulte o seu médico.
Raramente pode ocorrer reacções como: rubor, prurido, febre, náuseas, dôr de cabeça, desconforto geral, transpiração ou alterações na pressão sanguínea.
Registaram-se em sete casos, efeitos secundários graves possivelmente relacionados com o tratamento com NovoSeven (insuficiência renal, ataxia, pertubações cerebro vasculares, angina de peito, arritmia auricular e choque cardiovascular).
F. Prazo de validade
O prazo de validade encontra-se inscrito nos rótulos e cartonagens exteriores. No caso do prazo de validade expirar não utilizar o produto.
Cuidados especiais
* Mantenha o NovoSeven® no frigorífico (2o-8oC). * Não congelar para evitar alterações.
* Use imediatamente ou no máximo nas 3 horas seguintes à reconstituição. * Não armazenar o NovoSeven® reconstituido em seringas plásticas. * Não expôr directamente à luz solar.
* Não administrar o produto após o prazo de validade expirar. * Manter os medicamentos fora do alcance das crianças.
A. Composição
Princípio Activo : Factor FVIIa de coagulação recombinante
Excepientes : Cloreto de sódio, cloreto de cálcio dihidratado, glicilglicina, polisorbato 80, manitol, água para injectável, F.Eur.
Forma Farmacêutica Pó para injectável.
Concentração de Princípio Activo
Pó para injectável contém 120 KUI/ampola correspondendo a 2,4 mg/ampola. O produto reconstituído contém 30 KUI correspondendo a 0,6 mg/ml.
1 KUI è igual a 1000 UI (Unidades internacionais).
Descrição de Embalagem
1 ampola com pó branco para injectável
1 ampola com diluente (água para injectável) para reconstituição 1 agulha estéril para reconstituição (agulha de transferência)
1 seringa descartável estéril e compressas com álcool para limpeza das tampas de borracha das ampolas.
Grupo Farmacoterapêutico
Factores de coagulação, ATC código B02BD05
Fabricante - Titular da autorização de introdução no mercado Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880, Bagsvaerd Denmark
O que deve saber sobre o produto que o seu médico lhe prescreveu.
B. Informação Geral
NovoSeven® é um medicamento que funciona por activação do sistema de coagulação sanguínea no local de hemorragia nos doentes com complicações
hemorrágicas devido ao desenvolvimento de inibidores contra os factores de coagulação de Factor VIII ou IX.
