U
NIVERSIDADE
N
OVA DE
L
ISBOA
F
ACULDADE DE
C
IÊNCIAS
M
ÉDICAS
RELATÓRIO FINAL
Mestrado Integrado em Medicina
Sara Duran Dehanov | nº 2008213
2
ÍNDICE
I. INTRODUÇÃO ... 3
II. OBJETIVOS ... 3
III. DESCRIÇÃO DAS ATIVIDADES DESENVOLVIDAS ... 4
A. CIRURGIA ... 4
B. MEDICINA ... 5
C. GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA ... 6
D. SAÚDE MENTAL ... 6
E. MEDICINA GERAL E FAMILIAR ... 7
F. PEDIATRIA ... 7
G. GASTRENTEROLOGIA – ESTÁGIO OPCIONAL ... 8
H. PREPARAÇÃO PARA A PRÁTICA CLÍNICA ... 8
IV. REFLEXÃO CRÍTICA ... 8
3
I. INTRODUÇÃO
O sexto ano do Mestrado Integrado em Medicina (MIM) da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Nova de Lisboa (FCM-UNL) organiza-se sob a forma de um
estágio profissionalizante composto por estágios parcelares relativos a diversas áreas
clínicas. Este ano curricular representa a integração dos ciclos básico, pré-clínico e clínico
que constituem o MIM, pretendendo-se que no final do mesmo, o aluno apresente uma série
de conhecimentos, aptidões e atitudes que representam as competências indispensáveis ao
exercício da carreira Médica.
O presente relatório visa apresentar, de um modo sintético, as atividades realizadas
ao longo do Sexto Ano Curricular do MIM, estando estruturado em
três partes
principais:
uma
primeira
parte na qual são referidos os objetivos pessoais e os principais objetivos
específicos dos estágios, estabelecidos no início do ano letivo; uma
segunda
parte
constituida por uma breve descrição dos estágios parcelares e das atividades desenvolvidas
nos mesmos; e uma
terceira
parte na qual realizo uma análise crítica acerca da globalidade
do ano letivo, assim como do cumprimento ou não dos objetivos propostos. É ainda parte
componente deste relatório uma secção final de Anexos, na qual apresento um esquema
organizativo da globalidade do ano letivo 2013/2014, incluindo os trabalhos realizados e
atividades extracurriculares desenvolvidas no presente ano.
II. OBJETIVOS
Os objetivos a ser cumpridos durante o estágio profissionalizante, os quais refletem
os principais objetivos dos estágios parcelares, devem ser divididos fundamentalmente em
dois grandes grupos: objetivos teórico-práticos e objetivos sociais.
Dentro do grupo de objetivos teórico-práticos estão incluidas necessidades como: o
aperfeiçoamento e treino na realização de história clínica e exame objetivo; a consolidação
de conhecimentos teóricos adquiridos durante os cinco anos prévios e a sua adaptação à
4
diagnósticas, aos meios complementares diagnósticos e à decisão terapêutica; a capacidade
de reconhecer as situações clínicas mais comuns; e a aquisição progressiva de maior
autonomia.
Relativamente ao grupo de objetivos sociais, fazem parte do mesmo o
desenvolvimento de capacidades comunicativas e de empatia com o doente e seus
familiares tendo em conta os seus receios e expetativas, a maior compreensão das
componentes social e psicológica do modelo biopsicossocial e a capacidade de trabalho e
comunicação em contexto multidisciplinar.
III. DESCRIÇÃO DAS ATIVIDADES DESENVOLVIDAS
A.
CIRURGIA
(16/09/2013 a 08/11/2013)
O estágio parcelar de Cirurgia, com a duração global de oito semanas, foi realizado
no
Hospital Beatriz Ângelo
. Sob a regência do
Prof. Doutor Rui Maio
, este estágio
divide-se em 6 divide-semanas de atividades na especialidade de Cirurgia Geral e 2 divide-semanas numa
especialidade opcional (no meu caso, Gastrenterologia). Sob a tutela do
Dr. Paulo Oliveira
,
as atividades realizadas no âmbito da especialidade de Cirurgia Geral, as quais foram
maioritariamente observacionais, distribuiram-se pelas áreas da Consulta Externa,
Enfermaria, Bloco Operatório (tendo tido a oportunidade de participar em cirurgias como
segundo ajudante), Serviço de Urgência (incluindo a Pequena Cirurgia) e Reuniões de
Serviço. Realizei ainda, no âmbito desta especialidade, a colheita de uma história clínica, a
qual, foi a base do caso clínico apresentado no Mini-Congresso. No que toca à
especialidade opcional de Gastrenterologia, tive a oportunidade, sob a orientação da Drª
Marília Cravo e restantes assistentes do serviço, de frequentar as áreas da Consulta
Externa, Consulta de Proctologia, Enfermaria e Técnicas Endoscópicas.
Ao longo do estágio foram lecionadas aulas teóricas e teórico-práticas abordando
temas pouco referidos ao longo dos anos anteriores, tais como „consentimento informado‟ ou
5
No último dia do estágio, no âmbito do Mini-Congresso de Cirurgia, foram
apresentados diversos casos clínicos pelos alunos. Neste evento, apresentei, juntamente
com os colegas José Baião e Vânia Fernandes, o caso
‘Metástases hepáticas em
adenocarcinoma do cólon’
.
B.
MEDICINA
(11/11/2013 a 17/01/2014)
O estágio parcelar de Medicina, com a duração global de oito semanas e sob a
regência do
Prof. Doutor Fernando Nolasco
, foi realizado no
Hospital de São Francisco
Xavier
. Ao longo do estágio fui integrada na equipa da Drª Fátima Grenho, no
Serviço de
Medicina IV
, tendo tido como orientadora a
Drª Ana Lourenço
. A maior parte do estágio
decorreu na Enfermaria e na Unidade de AVC, onde participei ativamente e com maior
autonomia na observação diária de doentes e realização de diário clínico, tendo
aperfeiçoado a colheita de história clínica e realização de exame objetivo, particularmente o
exame neurológico, assim como participado na toma de decisões relativa aos doentes.
Pude, do mesmo modo, consolidar conhecimentos relativos à abordagem do doente com
AVC, tendo neste âmbito observado a administração de terapêutica fibrinolítica e seus
passos subsequêntes, e a realização de exames complementares como ecocardiograma
transtorácico e ecografia com Doppler dos vasos do pescoço. Tive também a oportunidade
de, acompanhando a minha tutora, frequentar as restantes áreas da especialidade como a
Consulta Externa, Serviço de Urgência e Hospital de Dia.
No âmbito da Consulta Externa, pude assitir a consultas específicas da
especialidade, assim como consultas de Diabetes, AVC e Doenças Autoimunes.
Durante o estágio assisti também a atividades de caráter mais pedagógico, como
Reuniões de Serviço, Sessões Clínicas,
Journal Club
e Seminários destinados aos alunos.
Nas últimas duas semanas de estágio foram apresentados pelos alunos do 6º ano
trabalhos de revisão de temas proposto pelo Dr. Luís Campos e votados pelos próprios
6
C.
GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA
(27/01/2014 a 21/02/2014)
O estágio parcelar de Ginecologia e Obstetrícia, com a duração global de quatro
semanas e sob a regência da
Prof. Doutora Fátima Serrano
, foi realizado no
Hospital CUF
Descobertas
. As atividades realizadas sob a tutela da
Drª Sílvia Roque
, as quais foram
maioritariamente observacionais, distribuiram-se pelas diversas áreas da especialidade. Tive
a oportunidade de frequentar as Consultas Externas de Ginecologia, Obstetrícia,
Uroginecologia, Trombofilias e Mama, assim como o Bloco Operatório, onde assisti à
realização de Histerectomias com Anexectomia, e a Cirurgia do Ambulatório. Realizei quatro
turnos no Serviço de Urgência, tendo participado em cesarianas e assistido a partos
eutócicos no Bloco de Partos. Assisti igualmente, à realização de Ecografias obstétricas e
ginecológicas e Exames Especiais (Colposcopias e Histeroscopias).
D.
SAÚDE MENTAL
(24/02/2014 a 21/03/2014)
O estágio parcelar de Saúde Mental, com a duração global de quatro semanas e sob
a regência do
Prof. Doutor Miguel Xavier
, foi realizado no
Hospital
Prof. Doutor
Fernando Fonseca
. Durante este estágio fui integrada na equipa do
Hospital de Dia (HD)
do Serviço de Psiquiatria, orientada pelo
Dr. João Carlos Melo
. O HD caracteriza-se
fundamentalmente pela realização de atividades psicoterapêuticas e de caráter mais lúdico e
criativo que pretendem o desenvolvimento ou restabelecimento das capacidades individuais
necessárias à autonomia do doente. Ao longo das quatro semanas, pude ainda frequentar o
Serviço de Urgência, onde assisti à abordagem inicial de um primeiro episódio psicótico.
Fizeram, igualmente, parte do estágio atividades de caráter pedagógico, como Sessões
Clínicas e a apresentação de um trabalho pelos alunos do 6º ano sobre a relação
7
E.
MEDICINA GERAL E FAMILIAR
(24/03/2014 a 24/04/2014)
O estágio parcelar de Medicina Geral e Familiar, com a duração global de quatro
semanas e sob a regência da
Prof. Doutora Isabel Santos
, dividiu-se, no meu caso, em
duas primeiras semanas de estágio rural e duas semanas subsequentes de estágio urbano.
O estágio rural foi realizado na
USF Vale de Sorraia
, sob a orientação da
Drª Sofia Norte
,
sendo que o estágio urbano, foi realizado na
USF Conde de Oeiras
, sob a orientação da
Drª
Ana Ribeiro
. Em ambos os estágios, tive a oportunidade de assistir a consultas de saúde do
adulto, consultas de diabetes e de hipertensão, consultas do dia, saúde infantil/juvenil, saúde
materna e consultas de planeamento familiar. No USF Conde de Oeiras foi-me dada
autonomia para dirigir consultas, sempre com o apoio da minha tutora. Na USF Vale de
Sorraia, pude ainda frequentar o Serviço de Urgência Básica por duas ocasiões, tendo
realizado procedimentos técnicos como algaliação e injeções intramusculares.
No final do estágio realizei o „Diário de Exercício Orientado‟, que foi objeto de
avaliação oral.
F.
PEDIATRIA
(28/04/2014 a 23/05/2014)
O estágio parcelar de Pediatria, com a duração global de quatro semanas e sob a
regência do
Prof. Doutor Luís Varandas
, foi realizado no
Hospital de Dona Estefânia
. Ao
longo do estágio estive sob a tutela do
Dr. António Bessa de Almeida
, no
Serviço de
Pediatria Médica 5.1
, tendo frequentado as áreas da Enfermaria, Consulta Externa e
Serviço de Urgência. Pude ainda, numa ocasião, frequentar a Consulta de Imunoalergologia
com a Drª. Sónia Rosa.
Aliada a esta componente prática, tive também uma componente mais teórica e
pedagógica refletida na assistência de Sessões Clínicas e Reuniões de passagem dos
doentes, assim como nas aulas teórico-práticas de Imunoalergologia e nos Seminários de
8
o colega Gonçalo Costa, uma revisão teórica sumária sobre tumores sólidos malignos na
idade pediátrica.
G.
GASTRENTEROLOGIA
–
ESTÁGIO OPCIONAL
(26/05/2014 a 06/06/2014)
A unidade curricular opcional, com a duração global de duas semanas e sob a
regência do
Prof. Doutor Fernando Nolasco
, foi realizada no Serviço de Gastrenterologia
no
Hospital de Santo António dos Capuchos
. Durante o estágio, orientado pelo
Dr. David
Marques
, pude frequentar as diversas áreas da especialidade, tendo a liberdade de dar
primazia às áreas que me despertam um maior interesse. Deste modo, realizei atividades na
Enfermaria, Consulta de Gastrenterologia, Consulta de Hepatologia e Técnicas de
Gastrenterologia. Dentro da área das técnicas pude assistir à realização de Endoscopias
digestivas altas e baixas, CPRE, colocações de próteses, laqueação de varizes esofágicas e
eco-endoscopias. A minha escolha recaiu nesta especialidade devido a esta ser uma área
de que gosto particularmente e sobre a qual tivemos uma reduzida componente prática ao
longo do MIM.
H.
PREPARAÇÃO PARA A PRÁTICA CLÍNICA
(1º Semestre)
A unidade curricular de Preparação para a Prática Clínica, uma cadeira
exclusivamente teórica, foi lecionada quinzenalmente na Faculdade de Ciências Médicas.
Sob a regência do
Prof. Doutor Roberto Palma dos Reis
, foram lecionadas sete aulas
organizadas sob a forma de um sintoma frequente, abordadas de um modo multidisciplinar,
sob o ponto de vista de diferentes especialidades. A avaliação final foi dividida entre os
critérios de assiduidade e um exame escrito de escolha múltipla.
IV. REFLEXÃO CRÍTICA
Após o término do sexto ano do MIM posso concluir que os objetivos traçados foram
alcançados. Reconheço que ao longo da totalidade do ano letivo consegui integrar os meus
9
mesmo tempo adquirido novos conhecimentos e desenvolvido novas capacidades técnicas
na realização de procedimentos da prática clínica diária.
Olhando para o estágio profissionalizante do sexto ano como uma „ponte‟ que
pretende estabelecer a ligação entre a formação académica e o futuro profissional iminente,
considero que esse objetivo é maioritariamente cumprido. Ao longo dos diferentes estágios
parcelares pude praticar e melhorar pontos fulcrais para o exercício da carreira médica tais
como a realização de história clínica e exame objetivo, o reconhecimento das situações
clínicas mais comuns de cada área, o desenvolvimento de raciocínio crítico no momento de
estabelecer as hipóteses diagnósticas, o sentido crítico quanto à necessidade de exames
complementares diagnósticos em cada situação particular e a interpretação dos mesmo, e a
decisão terapêutica. Do mesmo modo, melhorei substancialmente a minha capacidade
comunicativa, sendo que neste ponto gostaria de destacar os estágios de Medicina e de
Medicina Geral e Familiar, os quais me permitiram um contacto mais próximo com doentes e
familiares e a compreensão do verdadeiro significado de empatia. Relativamente ao contexto
multidisciplinar da Medicina, compreendi a sua importância em, fundamentalmente, todos os
estágios, mas destaco os estágios de Medicina, Cirurgia e de Saúde Mental, sendo que este
último, em conjunto com o estágio de Medicina Geral e Familiar, me fez compreender melhor
o conceito biopsicossocial do homem.
Um dos principais objetivos do estágio professionalizante é a aquisição de
autonomia. Considero, quiçá, este ponto como tendo sido o menos bem conseguido. No
entanto, compreendo que esta competência tem uma serie de limitações inerentes à própria,
sendo uma delas o simples facto do sexto ano ser ainda um ano académico, no qual se
exige uma formação tutorada, sendo, por esse motivo, impossível a aquisição de completa
autonomia. Outras limitações prendem-se com o facto de certos estágios parcelares serem
áreas demasiado especializadas, nas quais dificilmente um aluno de sexto ano teria as
10
próprias. Apesar de todas as limitações existentes, acredito que existe margem para
melhorar este aspecto. O estágio no qual senti que verdadeiramente tive mais autonomia,
sempre com o apoio de um tutor, foi o estágio parcelar de Medicina, no qual desempenhei
muitas das atividades diárias da prática da especialidade tais como a observação diária de
doentes da enfermaria, a realização dos seus diários clínicos ou a apresentação dos
doentes observados nas reuniões de equipa.
Relativamente às duas unidades curriculares não pertencentes ao estágio
profissionalizante
–
o Estágio Opcional e a unidade curricular de Preparação para a Prática
Clínica (PPC)
–
gostaria de ressalvar que considero a sua inclusão no plano curricular do
sexo ano como sendo positiva. O estágio opcional confere a oportunidade de ter uma visão
prática sobre áreas da Medicina que são menos abordadas ao longo do MIM, assim como
permite ao aluno reforçar a sua opinião acerca de uma futura escolha de carreira. A cadeira
de PPC, a qual aborda temas que considero pertinentes, oferece uma revião teórica
benéfica para os alunos, mas apresenta grande margem para melhoria, nomeadamente, a
necessidade de uma maior uniformização na forma de exposição dos temas.
Por fim, queria apenas referir um ponto que me parece importante na formação de
um aluno de Medicina, e que, na minha opinião, ainda não recebeu a atenção necessária
–
a
investigação. Considero uma lacuna na nossa formação a falta de incentivo para a
participação em projetos de investigação, sendo, por vezes, dificil consegui-los mesmo
quando o aluno se propõe por iniciativa própria a realiza-los.
A modo de conclusão, faço um balanço positivo deste ano letivo assim como do meu
restante percurso académico na FCM-UNL. Acredito que criei uma base firme de
conhecimentos e aptidões para a minha restante evolução ao longo da vida profissional.
Resta-me agradecer a todos os Professores, Assistentes e Tutores pela fundamental
contribuição que tiveram na minha formação, e que tornaram esta experiência de
11
V. ANEXOS
ANEXO I
: Cronograma do ano letivo 2013/2014
ANEXO II
: Trabalhos realizados no âmbito do estágio professionalizante
ANEXO III
: Atividades extracurriculares
o
Anexo A: Certificado de participação na Conferência iMed 5.0
o
Anexo B: Certificado de participação na Reunião da Imunoalergologia do
Hospital de Dona Estefânia
o
Anexo C: Certificado de participação no Programa de Integração de
Alunos em Trabalhos de Investigação (PIATI) 2013
o
Anexo D
: Poster do projeto científico „Why do we treat lung cancer
patients with chemotherapy until the en
d of life?‟
o
Anexo E:
Artigo de revisão „Obesity: the importance of genetics‟ realizado
12
ANEXO I
Cronograma do Ano Letivo 2013/2014
Unidade Curricular Regente Duração Local e Tutor
Cirurgia Prof. Dr. Rui Maio 8 Semanas Hospital Beatriz Ângelo Dr. Paulo Oliveira
Medicina Prof Dr. Fernando Nolasco 8 Semanas
Hospital São Francisco Xavier Serviço de Medicina IV
Drª Ana Lourenço
Ginecologia e
Obstetrícia Prof. Drª Fátima Serrano 4 Semanas
Hospital CUF Descobertas Drª Sílvia Roque
Saúde Mental Prof. Dr. Miguel Xavier 4 Semanas
Hospital Fernando Fonseca Hospital de Dia Dr. João Carlos Melo
Medicina Geral e
Familiar Prof. Drª Isabel Santos 4 Semanas (2+2)
USF Vale de Sorraia Drª Sofia Norte USF Conde de Oeiras
Drª Ana Ribeiro
Pediatria Prof. Dr. Luís Varandas 4 Semanas
Hospital Dona Estefânia S. de Pediatria Médica 5.1 Dr. António Bessa de Almeida
Gastrenterologia Prof. Dr. Fernando Nolasco 2 Semanas H. Santo António dos Capuchos Dr. David Marques
Preparação para a
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ANEXO II
Trabalhos realizados no âmbito do estágio professionalizante
Estágio Tema e autores
Cirurgia “Metástases Hepáticas em Adenocarcinoma do Cólon”José Baião, Sara Dehanov e Vânia Fernandes
Medicina
“Doutor, dê-me alguma coisa para... As mãos suadas” (Revisão de Hiperidrose)
Sara Dehanov
Saúde Mental
“Relação Médico Doente”
António Alho, Ana Castro, Filipe Correia, Jorge Prazeres, Ricardo Correia, Rute Branco, Sara Dehanov e Tatiana Louro
14
ANEXO III
Atividades Extracurriculares
15
16
17
Anexo D
–
Poster do Artigo C
ientífico “Why do we treat lung cancer patients with
chemotherapy until the end of life?”
Devido à dificil leitura, o Poster está incluído no CD a ser entregue à divisão académica.
O poster foi desenvolvido a partir do correspondente Artigo Científico, que ainda aguarda
publicação. Ambos os projetos foram desenvolvidos em conjunto com a Drª Sofia Braga,
Especialista de Oncologia do Hospital CUF Infante Santo, o Dr. Fábio Cassiano, Interno de
Oncologia do Hospital Fernando Fonseca, o Dr. Carlos Carvalho, Especialista de Oncologia
do Hospital Fernando Fonseca, a Drª Maria Brilhante, Especialista de Oncologia do Hospital
Fernando Fonseca, Nuno Guerra, Manuel Machado e Igor Gloria, alunos do Departamento
de Ciências Biomédicas e Medicina da Universidade do Algarve, e Sofia Durão, aluna do 6º
ano da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa.
18
Anexo E
–
Artigo de revisão „Obesity: the importance of genetics‟ realizado no
âmbito da iniciativa PIATI 2014
O presente Artigo de Revisão foi desenvolvido graças à iniciativa PIATI da Associação de
Estudantes da FCM-UNL. Sob a tutela da Drª Ana Domingos, investigadora principal do
Obesity Laboratory no Instituto Gulbenkian de Ciência, foi me dada a oportunidade de
contactar com o mundo da investigação, assim como de escrever o presente Artigo.
Obesity: the importance of genetics
Sara Dehanov
Introduction:
Nowadays obesity (Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m²) is a global health problem responsible for an increased risk of serious diseases like coronary heart disease, hypertension, diabetes and some forms of cancer (1,2). According to the World Health Organization (WHO), obesity and overweight are responsible for the annual death of at least 2.8 million people, and are the cause of an estimated 35.8 million (2.3%) of global DALYs (Disability-Adjusted Life Year). The increment in mortality rates is directly associated with increasing degrees of overweight, therefore, the risk of co-morbidities increases for a BMI between 25.0 and 29.9, and this risk becomes moderate to severe for a body mass index greater than 30.
The WHO statistics indicate that in 2008, 35% of adults aged 20 or more were overweight and that the worldwide prevalence of obesity nearly doubled between the years of 1980 and 2008. There is also evidence that in 2008, 10% of men and 14% of women in the world were obese, and that in all WHO regions, women were more likely to be obese than men. Obesity seems to be a critical health problem in developed countries and a growing problem in low income countries.
Obesity in childhood is also a serious, growing problem. There has been a rise in childhood obesity rates in the past 30 years (3), which is leading to the diagnose of typical adult-onset diseases in children, such as type 2 diabetes and heart disease (3). Additionally, obesity in childhood confers an increased risk of obesity and severe health impairment later in adulthood (3).
19
In favor of a strong genetic contribution, there is evidence that the weight degree of adopted children is more similar to the BMI of their biological parents, than to the BMI of their adoptive parents, with whom they lived, sharing the same environment (6). Also, studies of monozygotic twins demonstrate a high intra-pair association in BMI, something that is not observed in studies with dizygotic twins, which have lower intra-pair BMI correlation (7, 8). Other studies demonstrate that this intra-pair concordance in BMI remains stable over time whether the twins were raised together or apart (9, 10). Furthermore, according to Bouchard et al (11), the controlled overfeeding of identical twins led to intra-pair concordance in weight gain and in regional adipose distribution.
The latter studies seem to give irrevocable information about the genetic contribution in adiposity, and to alienate the sole idea that obesity is simply a behavioral problem. Nonetheless, although all of us share the same genes, not everyone will become obese, which evidences the necessity of a specific environment associated with a genetic susceptibility, in order to become obese.
Genes and obesity: lessons from mice
The physiological goal of weight maintenance results from a complex balance of calorie intake and energy expenditure, which is able to maintain weight within a narrow range. This complex mechanism is regulated by a number of genes that have been identified over the years. In this way, when a perturbation of this balance happens, obesity occurs.
The hypothalamus is the neural center that regulates this system. Through the information provided by neural and hormonal signals, this center receives the status of energy balance to numerous nuclei within its structure (ventro-medial, paraventricular and arcuate nuclei) and to the lateral hypothalamic area. The arcuate nucleus has two types of neurons which have key roles in the maintenance of energy balance; one type, produces agouti-related protein (AGRP) and neuropeptide Y (NPY) ant the other type produces pro-opiomelanocortin (POMC) and cocaine-amphetamine-related transcript (CART). The first type are responsible for the promotion of food intake and reduction of energy expenditure, having an orexigenic function, the second type, have the opposite function, providing an anorexigenic effect (12).
Depending on the information provided by several peripheral hormones, this system will function in different directions. In this way, some of these hormones, like insulin, have an anorexigenic effect. Insulin exerts its action through the stimulation of POMC/CART neurons and the inhibition of AGRP/NPY neurons (13). Another hormone with a role similar to insulin is the peptide YY (PYY) which is secreted from the distal gastrointestinal tract and binds to Y2 receptors in the NPY neurons having an inhibitory effect, and decreasing food intake. Leptin, a 142-amino-acid peptide secreted by the adipose tissue, has also an anorexigenic effect. On the other hand, hormones like ghrelin, a peptide hormone produced by the stomach and duodenum, have an orexigenic effect. Ghreling stimulates the NPY/AGRP neurons through growth hormone secretagogue receptors (GHSR).
20
which are activated by the different inputs received by the arcuate nucleus. This group of hypothalamic effector neurons express anorexigenic neuropeptides such as the corticotropin-releasing hormone (CRH), tryrotrophin-corticotropin-releasing hormone (TRH) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF); and orexigenic neuropeptides such as the orexin (ORX) and melanin-concentrating hormone (MCH) (14). The dopamine, serotonin and endocannabinoid signals constitute another important input to this system.
An important peptide which has a significant role in this weight maintenance mechanism is the Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 is an incretine hormone derived from the cleavage of the preproglucagon gene product, which is synthesized by enteroendocrine I cells in the ileum and proximal colon (15). GLP-1 is secreted subsequent to food intake and is responsible for crucial functions such as an increase in insulin secretion, a decrease in glucagon secretion and increased satiety and decreased food intake. In light of this, studies have demonstrated that the administration of GLP-1 led to satiety and weight loss (16, 17, 18).
Leptin seems to be a key hormone in the regulation of this complex system and its plasma levels strongly correlate with adiposity (19, 20). Mutations on the leptin gene or the leptin receptor gene result in obesity, insatiable appetite and multiple clinical abnormalities and all of these are corrected by the administration of exogenous leptin (21). Studies demonstrate that in humans or animals with normal weight, the use of exogenous leptin leads to the loss of adipose tissue, weight loss and increased insulin sensitivity (22, 23). Nonetheless, the majority of obese humans do not respond in the same way as the latter to leptin treatment, as only a fraction of these subjects lose weight with this treatment (22,23), which seems to suggest leptin resistance as a cause for obesity.
Various mechanisms have been proposed as the cause of leptin resistance. In this way, mutations in the gene encoding the leptin receptor can be responsible for leptin resistance. Also, studies demonstrate that the absence of melanocortin-4 receptor (MC4R) leads to leptin resistance (24, 25). Mutations in the MC4 receptor are a common cause of severe child obesity (26, 27), and humans with MC4R mutations show hyperphagia, increased fat mass and hyperinsulinemia (26, 27). Also, mutations in the POMC gene have been described to lead to severe obesity and to exhibit the same phenotype as obese humans with MC4R mutations (28,29)
Another hypothesis postulates leptin resistance as a consequence of the hedonic value of the diet. This hypothesis is sustained by the known effect of leptin on reward pathways (30, 31, 32). To fully comprehend leptin resistance it is crucial to identify all of its cellular sites of action in order to understand the cellular responses that are altered in the existence of leptin resistance.
Epigenetics
21
time is likely to influence the subject‟s genotype. In light of this, research is following the path of comprehending the epigenome, which is the interface of this relationship between genes and environment.
Epigenetics is the study of heritable changes in gene expression that are not caused by changes in the DNA sequence (33). These changes are the consequence of mechanisms such as DNA methylation and histone tail modifications. Epigenetic variation among humans can be determined by genetic or environmental influence (34).
The hypothesis that adverse conditions early in life have a direct impact upon the individual‟s metabolic health later in life (35, 36) has been largely studied, nonetheless, to the present day, only a limited number of studies have documented this association. In this context, studies have demonstrated that maternal exposure to specific chemical substances during pregnancy is associated with increased BMI in the offspring (37, 38, 39).
A possible target in the prevention of obesity is the brown adipose tissue (BAT). The BAT has the particularity of rapidly generate heat and increase energy expenditure due to the presence of the uncoupling protein 1 (UCP1) (40, 41) and its function appears to be significantly suppressed in obese individuals (42). According to Inagaki et al (43) the knockout of the histone H3k9-specific demethylase Jhdma2a results in increased BMI after 8 weeks of age, and this effect seems to be mediated by a reduced amount of BAT (44). Furthermore, the obesogenic result of knocking out this histone demethylase is specific to BAT and muscle, having no association with increased food intake or disruption of metabolic hormones (44).
The epigenetic influence in diseases like obesity is still an area of study with enormous growth potential. Nowadays, there is limited direct evidence that correlates specific environmental exposures to metabolic disease.
Microbiome in obesity
Recent studies suggest the existence of a connection between the intestinal microbial flora and obesity. The intestinal microflora or microbiota consists of approximately bacteria and archaea which are encompassed in four phyla: the Gram-negative Bacteroidetes and Proteobacteria and the Gram-positive Actinobacteria and Firmicutes. Studies about the relationship between the gut microbiota and obesity have enlightened the existence of changes in the composition and function of the microbiota in obese humans (45-48) and have demonstrated that these changes permit the extraction of higher amounts of energy from the diet (49).
22
Several pathways have shown to be part in the effects of microbiota on metabolism. Some of these pathways include factors like Fasting-induced adipose factor (Fiaf), Ampk, Gpr41, Gpr43, Glp2 and the endocannabinoid system which are important components of the pathways that lead the gut microbiota to affect the host energy balance and its metabolic, immune and inflammatory functions (45, 52-56).
The evolution of obesity drugs
It has been proven that lifestyle changes, dieting and exercise alone do not generally achieve sustained weight loss (57). This evidence increased the demand to search for the ideal anti-obesity drug, which led to a series of failures in clinical development and to the commercialization of drugs with serious health risks that were later withdrew from the pharmaceutical market. It is undisputed that the ideal drug should be characterized by accomplishing sustained weight loss with minimal side effects.
The option of bariatric surgery has demonstrated efficacy in achieving sustained weight loss, as well as reducing blood pressure and improving glycemic control and weight loss (58). Nonetheless, this option still entails serious risks of surgical and metabolic complications, and does not correspond to the characteristics of an ideal treatment.
In the past years, there have been many disappointing results with drugs that seemed to be the answer to the obesity burden. In this group of withdrew drugs are included the sympathomimetics, such as the amphetamine derivatives desoxyephedrine, phentermine and diethylpropion. These agents were among the first drugs used for weight loss (59) and were substantially popular in the 1950‟s. Nonetheless, the documented risk of cardiovascular disease and the abuse potential led to their abandonment and to the increased use of the serotonin-releasing agents fenfluramine and dexfenfluramine, which became popular in the 1970s. The evidence of superior efficacy of the combination between phentermine and fenfluramine (Fen-Phen) led to the widespread use of this drug in the 1990s (60). However, evidence of high cardiovascular risk, especially valvular heart disease, forced its withdrawal from the market (61).
Other anti-obesity drugs that were removed from the market were sibutramine and rimonabant. Sibutramine, a noradrenaline and serotonin reuptake inhibitor which showed evidence of modest weight loss, was suspended in 2010 due to cardiovascular risk (62). In the same way, rimonabant, a cannabinoid CB1 receptor antagonist, was suspended in Europe in 2008 after reports of serious psychiatric impairment (63). Rimonabant was never approved in the United States.
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Although orlistat has remained approved there is evidence of important health risks which include severe liver damage, acute pancreatitis, acute renal failure and precancerous colon lesions (67).
In 2010, the FDA rejected two new anti-obesity agents, lorcaserin and phentermine/topiramate due to safety issues. Nonetheless, in 2012, the FDA changed its previous decision and approved both agents under the guarantee that postmarketing safety studies would be undertaken. The EMA has rejected both lorcaserin and phentermine/topiramate due to the belief that the drug‟s benefits did not outweight its risks.
Locarserin is a selective 5-HT2c receptor agonist which has been proven to achieve significant reduction of body weight and food intake (68). Its selectivity, limits the risk of cardiovascular effects, such as valvulopathy and pulmonary hypertension (68). However, this drug has a potential risk for tumors (69), cognitive impairment and psychiatric disorders (68).
The combined agent phentermine/topiramate has shown to be effective in inducing and maintaining weight-loss, as well as improving the lipid profile and blood pressure (70-72). The potential risk of cardiovascular events is unclear and is being monitored in post marketing studies (70-72).
Nowadays, there are many agents in the anti-obesity drug development pipeline. Included in this group are drugs targeting the CB1 receptor. Evidence suggests that neutral antagonists of the CB1 receptor might lead to the weight-loss results of rimonabant, but without its adverse effects (73). Another area of interest is the weight-loss potential of the GLP-1 receptor agonists. These agents are already licensed for the treatment of type 2 diabetes, and have showed consistent weight-loss in individuals treated for diabetes (74). Studies show that a higher dose of the GLP-1 receptor agonist liraglutide can produce greater weight-loss (75). The signaling pathways of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) are being recently studied as potential targets for weight-loss. It is known that cAMP plays a role in the regulation of energy homeostasis through AMP-activated protein kinase (AMPK), which regulates energy balance both at cellular and whole-body level (76), suggesting a possible pharmacological target. On the other hand, there is emerging evidence that increased cGMP levels enhanced BAT differentiation (77), this tissue is known to increase energy expenditure and as said before, could be a possible future target for weight-loss achievement.
The growing knowledge about obesity neurobiology has been able to identify many potential pharmacological targets. As other complex conditions such as hypertension or hypercholesterolemia, obesity has a multiplicity of mechanisms and interacting factors that evidences the possible need to polytherapies instead of monotherapies.
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