UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
BIODISPONIBILIDADE DE EDTMP-
153SAMÁRIO EM RATOS TRATADOS COM DOCETAXEL
ARTHUR VILLARIM NETO
Natal – RN 2009
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ARTHUR VILLARIM NETO
BIODISPONIBILIDADE DE EDTMP-
153SAMÁRIO EM RATOS TRATADOS COM DOCETAXEL
Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte para a obtenção do título de Doutor
Orientador: Prof. Dr. Aldo da Cunha Medeiros Co-orientador: Prof. Dr. Mário Bernardo Filho
Natal – RN 2009
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ARTHUR VILLARIM NETO
BIODISPONIBILIDADE DE EDTMP-
153SAMÁRIO EM RATOS TRATADOS COM DOCETAXEL
Presidente da Banca Examinadora:
Prof. Dr. Aldo da Cunha Medeiros - UFRN
Banca Examinadora:
Prof. Dr. Adenilson de Souza da Fonseca (UERJ) Prof. Dr. Jael Soares Batista (UFERSA)
Prof. Dr. Artur da Silva Carriço (UFRN) Prof. Dr. Irami Araújo Filho (UFRN)
Aprovada em 02/07/2009
CATALOGAÇÃO NA FONTE V722b
Villarim Neto, Arthur.
Biodisponibilidade de EDTMP-153Samário em ratos tratados com docetaxel / Arthur Villarim Neto. – Natal, 2009.
58p.
Orientador: Prof. Dr. Aldo José da Cunha Medeiros.
Co-orientador: Prof. Dr. Mário Bernardo Filho.
Tese (Doutorado) – Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde. Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do Rio Grande do Norte.
1. Quimioterapia – Tese. 2. Metástase óssea – Tese. 3.
Radiofármacos – Tese. 4. EDTMP-153Samário – Tese. I. Bernardo Filho, Mário. II. Bernardo Filho, Mário. III. Título.
RN-UF/BS-CCS CDU: 615.28(043.2)
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CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE:
Profa. Dra. Tércia Maria de Oliveira Maranhão
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DEDICATÓRIA
A José Martins, meu querido pai, maior incentivador dos meus estudos, exemplo de superação pessoal, e a minha mãe, Rejane, pela dedicação à família, minha eterna gratidão.
A Rachel, esposa e Sol da minha vida.
A Camila e Pedro, frutos do nosso amor.
vi A Deus,
Ao Professor Dr. Aldo da Cunha Medeiros, meu orientador, pela amizade, apoio, inteligência e integridade exemplares.
Ao Professor Dr. Artur da Silva Carriço, pelo incentivo e pelas boas idéias.
A Rodrigo e Lídia, irmãos de sangue e companheiros de caminhada nesta vida.
A Gerôncio e Suely, amigos de todas as horas.
Ao Professor Dr. Irami Araújo Filho, pelo apoio prático e decisivo na execução deste projeto.
A Amália Rego, pela presença constante e atenciosa no laboratório.
A Ítalo Medeiros de Azevedo, pela boa vontade e pela inteligência na análise estatística.
A Dra. Marla Medeiros, médica nuclear e amiga, por ter trabalhado em dobro nas horas em que estive ausente.
A Kércia e Kadja, companheiras nesta jornada e colegas de trabalho.
Ao Dr. Maciel Matias, pelo estímulo e apoio institucional através da Liga Norteriograndense Contra o Câncer.
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SUMÁRIO
RESUMO...ix
1 INTRODUÇÃO ... 1
2 REVISÃO DE LITERATURA... 4
2.1. Mecanismo de formação das metástases ósseas ... 4
2.2. Tratamento da dor causada por metástases ósseas... 6
2.2.1. Medicações antiinflamatórias e opióides ... 6
2.2.2. Bifosfonatos e bloqueadores hormonais... 7
2.2.3. Tratamento cirúrgico... 7
2.2.4. Radioterapia externa ... 8
2.2.5. Radiofámacos utilizados no alívio da dor óssea... 8
2.2.6. Quimioterapia ... 14
3 ANEXAÇÃO DE ARTIGOS PUBLICADOS ... 17
3.1. Biodistribution of samarium-153-EDTMP in rats treated with docetaxel.18 3.2. Biodistribution of the Radiopharmaceutical Sodium Pertechnetate after Biliopancreatic Bypass with a Duodenal Switch. ... 27
3.3. Biodistribution of the radiophamarceutical sodium pertechnetate (Na99mTcO4) after massive small bowel resection in rats... 38
3.4. Influence of Splenectomy on the Biodistribition of Technetium-99m Dimercaptosuccinic Acid (99mTc-DMSA)... 51
3.5. Biodistribution of the Radiopharmaceutical Technetium-99m-Sodium Phytate in Rats After Splenectomy ... 58
4 COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES ... 65
5 REFERÊNCIAS ... 68 ABSTRACT
viii
MBq megabequerel
MBq/Kg megabequerel por kilograma
% ATI percentual de atividade injetada
% ATI/g percentual de atividade injetada por grama UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte
µCi micro Curie
153Sm 153Samário
EDTMP etilenodiamina-tetrametileno fosfonato
EDTMP-153Sm 153Samário complexado a etilenodiamina- tetrametileno fosfonato
Emax energia máxima de emissão
MeV Mega elétron-volt
keV quilo electron-volt
Gy Gray (unidade de dose absorvida)
Bcl-2 B-cell lymphoma 2 (linfoma 2 de célula B)
MDP-Tc 99m 99m Tecnécio complexado a metileno-disfofonato
IPEN Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares
USP Universidade de São Paulo
CNEN Comissão Nacional de Energia Nuclear
PSA Prostate-specific antigen (antígeno específico da próstata)
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RESUMO
A dor óssea decorrente das metástases é um sintoma comum nos tumores avançados de mama e próstata. Nenhuma opção terapêutica isolada é completamente eficaz, e uma série de modalidades costuma ser empregada, entre eles a terapia com radiofármacos, como o samário153-etilenodiamina- tetrametileno fosfonato (EDTMP-153Sm). O docetaxel, um taxano com ação sobre tumores avançados de mama e próstata, tem-se apresentado como uma nova opção de tratamento quimioterápico. Muitos pacientes fazem uso simultâneo de EDTMP-153Sm e docetaxel. Este estudo procurou avaliar a influência do docetaxel na biodisponibilidade de EDTMP-153Sm em ratos Wistar, aleatoriamente alocados em 2 grupos de 6 animais cada. O grupo DS (docetaxel/samário) recebeu docetaxel (15 mg/kg) intraperitoneal em dois ciclos com 11 dias de intervalo. Os ratos do grupo S (samário/controle) não foram tratados com docetaxel. Nove dias após a quimioterapia, todos os animais receberam 0.1ml de EDTMP-153Sm via plexo orbital (25µCi). Após 2 horas, os animais foram mortos, e realizaram-se análises de amostras de cérebro, tireóide, pulmão, coração, estômago, cólon, fígado, rim e fêmures. O percentual de radioatividade por grama (%ATI/g) de tecido de cada biópsia foi determinado em contador gama automático (Wizard-1470, Perkin-Elmer, Finland). No 9º dia após 2º ciclo de docetaxel, os ratos tiveram perda de peso significante, passando de 353.66± 22.8g (controle/pré-tratamento) para 314,50±22,09g (p<0.5). Os %ATI/g nos órgãos dos ratos tratados com EDTMP-
153Sm e docetaxel tiveram redução significante nos fêmures direito e esquerdo, rim, fígado e pulmão, quando comparados aos animais não tratados com docetaxel. Em conclusão, a combinação de docetaxel com EDTMP-153Sm foi associada à menor concentração do radiofármaco em órgãos alvo. Futuras investigações sobre o impacto do docetaxel na biodisponibilidade do EDTMP-
153Sm poderão complementar estes achados. Deve-se ressaltar o caráter multidisciplinar deste estudo, que contou com a participação ativa e com a troca constante de conhecimentos entre profissionais das áreas de Medicina Nuclear, Cirurgia, Oncologia, Biologia e Estatística.
70 % dos pacientes acometidos por tumores avançados da mama e da próstata(1).
A dor óssea decorrente das metástases é um sintoma comum nestes casos e freqüentemente determina a qualidade de vida nos últimos estágios da doença(2). O principal mecanismo de dor óssea nas metástases é a distensão e o aumento da pressão mecânica sobre as terminações nervosas locais(3). Tal sintoma interfere na qualidade de vida do paciente e requer tratamento efetivo. Infelizmente, várias modalidades terapêuticas, como analgésicos, terapia hormonal, orquiectomia, quimioterápicos, bifosfonatos e tratamento cirúrgico não são eficazes em todos os casos, especialmente no estágio final da doença(1). Radioterapia pode ser realizada apenas em lesões ósseas bem definidas. A extensão do campo irradiado pode ser útil, mas geralmente é acompanhada por graves efeitos colaterais(4).
Desta forma, a terapia sistêmica com radioisótopos, utilizando radiofármacos com afinidade pelo tecido ósseo, torna-se uma opção valiosa e eficaz no tratamento da dor óssea em pacientes com metástases difusas, especialmente no câncer de mama e de próstata.
Os principais radiofármacos com eficácia estabelecida no tratamento da dor óssea metastática são: 32Fósforo, 89Estrôncio, 186Rênio, 188Rênio e 153Samário. No Brasil, a produção nacional restringe-se ao 153Samário (153Sm). O 153Samário possui meia vida física de 46,3h e decai por emissão de fótons gama e de partícula beta (Emax 0,81 Mev). Este isótopo forma um complexo estável com etilinodiaminotetrametiletilenodifosfonato (EDTMP)(5). EDTMP-153Sm fixa-se à hidroxiapatita nos locais de atividade osteoblástica aumentada, na proporção de 4:1 a
7:1 entre a metástase óssea e o osso normal(6). Após a administração de EDTMP-
153Sm, 65 a 80% dos pacientes apresentam alívio da dor óssea(7). A resposta é tipicamente rápida, ocorrendo dentro de uma semana, com duração média de 8 semanas (variação de 4 a 35 semanas)(8).
Estudos randomizados, duplos cegos e controlados demonstraram alta eficácia clínica e estabeleceram a atividade ótima administrada de 37 MBq/Kg (8-10). A toxicidade para esta atividade é limitada, com discreta mielossupressão com um nadir de quatro semanas. O tratamento pode ser repetido com segurança(8). Portanto, com eficácia já estabelecida e com disponibilidade regular em nosso meio, o EDTMP-153Sm torna-se uma ferramenta importante no manejo dos pacientes com dor óssea metastática.
Novas opções terapêuticas têm surgido no tratamento do carcinoma de próstata avançado. Entre os novos quimioterápicos disponíveis, destaca-se o docetaxel, um taxano que inativa a proteína Bcl-2, presente em células metastáticas, causando inativação e morte das células tumorais(9).
Alguns protocolos têm empregado docetaxel nos pacientes com carcinoma prostático avançado que se tornam refratários ao bloqueio hormonal, com resultados superiores àqueles obtidos com os esquemas quimioterápicos tradicionais (mitoxantrona associada a prednisona ou hidrocortisona)(12-14).
O crescente emprego de docetaxel, neste grupo de pacientes, que normalmente apresenta dor óssea significativa e é elegível para terapia com EDTMP-153Sm, conduz a situações clínicas em que ocorre o emprego simultâneo das duas terapêuticas. Faz- se necessário avaliar se a biodisponibilidade do EDTMP-153Sm, especialmente nos ossos, é alterada pela administração de docetaxel, uma vez que, nesta situação, pode
ser necessária uma correção da atividade radioativa administrada aos pacientes, visando à otimização terapêutica.
Uma eventual alteração da concentração óssea de EDTMP-153Sm, em pacientes em tratamento com docetaxel, poderia levar a uma redução da eficácia terapêutica do radiofármaco. Adicionalmente, é necessário esclarecer se ocorre alguma modificação na sua biodistribuição, pois uma eventual redistribuição do EDTMP-153Sm poderia gerar um aumento indesejável da sua concentração em outros tecidos além do tecido ósseo, com aumento indesejável dos níveis dosimétricos. Considerando que o efeito terapêutico deste radiofármaco baseia-se em sua ação no tecido ósseo, sua fixação extra-óssea é contraproducente e pode estar associada a um aumento de reações adversas e da toxicidade do tratamento. A busca de respostas para essas questões constitui a base de partida deste experimento.
A pesquisa foi realizada no Núcleo de Cirurgia Experimental do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Os experimentos foram possíveis através de convênio firmado entre a Universidade Federal do Rio Grande do Norte e a Liga Norteriograndense Contra o Câncer, Serviço de Medicina Nuclear.
Deve-se ressaltar o seu caráter interdisciplinar, uma vez que contou com a participação ativa e com a troca constante de conhecimentos entre profissionais das áreas de Medicina Nuclear, Cirurgia, Oncologia, Biologia e Estatística.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1. Mecanismo de formação das metástases ósseas
Aproximadamente 70% dos pacientes com câncer avançado apresentam dor decorrente de metástases ósseas especialmente nos tumores de mama, próstata e pulmão (1;3;3;10;11). As células tumorais podem atingir o tecido ósseo por extensão direta ou, mais freqüentemente, por via hematogênica, atingindo, em primeira instância, a medula óssea(3).
Entre os pacientes com doença óssea metastática, 70% apresentam envolvimento da coluna vertebral e arcos costais, 40% da pelve, 25% dos fêmures e 15% da calota craniana. Fraturas patológicas ocorrem em 10% das lesões metastáticas, especialmente no câncer de mama(3). Outras complicações da doença óssea metastática são: hipercalcemia e déficit neurológico ocasionado por compressão de raízes nervosas(12).
A metástase de células tumorais para o tecido ósseo altera a sua arquitetura e a homeostase mineral, possibilitando um meio propício para a multiplicação das células tumorais(13). As lesões ósseas são classificadas através da radiografia, como osteolíticas ou osteoblásticas. Nas lesões osteolíticas, a destruição ocorre pela ação dos osteoclastos, como visto em pacientes portadoras de câncer de mama. As lesões osteoblásticas predominam no câncer de próstata e caracterizam-se pelo aspecto de esclerose na análise radiográfica(14). Uma complexa interação entre as células tumorais e o tecido ósseo leva à formação de lesões osteolíticas, com reabsorção
óssea, ou lesões osteoblásticas, onde ocorre formação óssea(12;13). Contudo, um padrão misto é comum em muitas lesões, com reabsorção e formação óssea ocorrendo simultaneamente(14).
A matriz óssea é um rico depósito de fatores de crescimento, que são liberados durante a reabsorção óssea. Análise histológica das metástases ósseas osteolíticas indica que a destruição óssea é mediada pelos osteoclastos e não diretamente pelas células tumorais(12;15;16). Essas observações sugerem um ciclo vicioso, levando à formação de metástases osteolíticas: células tumorais secretam fatores de estímulo aos osteoclastos dentro da medula óssea, causando reabsorção de osso e liberação de fatores de crescimento a partir da matriz óssea. Esses fatores de crescimento são essenciais para a colonização e subseqüente invasão do microambiente ósseo pelas células tumorais(12;13;15;17).
No câncer de próstata, o comportamento osteolítico é, em parte, determinado pela ativação dos osteoclastos, com elevação de marcadores séricos associados à sua formação, entre eles o fator de diferenciação de osteoclastos (18). No câncer de pulmão, estudo in vitro da colonização tumoral do tecido ósseo identificou moléculas sinalizadoras e proteínas capazes de modular o fator de crescimento beta a estimular a formação de novos osteoclastos (19). No câncer de mama, o fator de diferenciação de osteoclastos foi identificado como um pré-requisito para a formação e manutenção de osteoclastos a partir de precursores hematopoéticos(20).
2.2. Tratamento da dor causada por metástases ósseas
O mecanismo exato da dor óssea metastática não é conhecido(14). A distensão e o aumento da pressão mecânica sobre as terminações nervosas locais estão entre os principais desencadeadores da dor(3).
As metástases ósseas costumam levar a um quadro de dor progressiva, exigindo o emprego de diversas modalidades terapêuticas, incluindo medicamentos (ex: antiinflamatórios, opióides, bloqueadores hormonais, bifosfonatos e quimioterápicos), intervenções cirúrgicas e uso de radiações ionizantes, através de radioterapia externa ou do tratamento com radiofármacos(3;21;22). O seu manejo apresenta, portanto, um caráter interdisciplinar, visando ao controle da dor e à melhora na qualidade de vida do paciente.
2.2.1. Medicações antiinflamatórias e opióides
Analgesia com medicamentos antiinflamatórios não esteróides é a primeira opção na maioria dos pacientes, com progressão para opióides mais potentes à medida que ocorre piora no quadro doloroso(14).
Aproximadamente dois terços dos pacientes com doença óssea metastática necessitam de medicação analgésica, em geral um opióide, e podem ser afetados pelos efeitos colaterais desses medicamentos, como letargia e constipação(23;24).
2.2.2. Bifosfonatos e bloqueadores hormonais
Os bifosfonatos são análogos do pirofosfato, um componente normal da matriz óssea. Estes agentes ligam-se aos cristais de hidroxiapatita, tornando-os menos suscetíveis à reabsorção pelos osteoclastos. Adicionalmente, os bifosfonatos inibem o recrutamento de precursores dos osteoclastos, previnem a sua migração para o tecido ósseo e inibem a produção de prostaglandina-E2, interleucina 1 e enzimas proteolíticas(25).
Estudos clínicos controlados e randomizados comprovaram sua eficácia no tratamento de pacientes com metástases ósseas decorrentes do câncer de próstata, reduzindo as complicações esqueléticas relacionadas a esta patologia(25-27).
Os bloqueadores hormonais são utilizados no câncer de próstata e no câncer de mama, tumores cujo crescimento é estimulado pela presença dos hormônios sexuais, respectivamente testosterona e estrógeno. O bloqueio desses hormônios é realizado com o emprego de análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante(25;28-32).
Entretanto, durante a evolução natural da doença, as células tumorais freqüentemente desenvolvem mecanismos que permitem a sua sobrevivência e proliferação em um ambiente com mínima quantidade de estrógeno e, portanto, tornam-se refratárias ao bloqueio hormonal(28;33-36).
2.2.3. Tratamento cirúrgico
Pouco utilizado, restringe-se à correção de fraturas patológicas e a casos onde há compressão da medula espinhal pelo tumor(37).
2.2.4. Radioterapia externa
A radioterapia local apresenta resposta em cerca de 80% dos casos, com resposta completa em 30 a 60% das situações. Seu efeito analgésico tem duração média de quatro meses, restringindo-se, entretanto, ao sítio irradiado.(21;22;38). A radioterapia de hemicorpo isolado ou seqüencial, com doses de 6 a 8 Gy, pode ser empregada em pacientes com metástases disseminadas, apresentando resposta completa em aproximadamente 20% e parcial em 50-60% dos casos.
A irradiação de grandes áreas é limitada pela toxicidade hematopoética, pulmonar e gastrointestinal, decorrentes da alta dose de radiação absorvida, com mielossupressão em 10 a 30% dos pacientes(21;38;39).
2.2.5. Radiofámacos utilizados no alívio da dor óssea
Em pacientes com múltiplas metástases ósseas, onde o emprego da radioterapia externa torna-se proibitivo, em virtude dos seus efeitos colaterais, radiofármacos de uso sistêmico podem ser utilizados no alívio da dor óssea com bons resultados(1;3;10;11;14;22;25;25;40;41). Esses agentes terapêuticos são emissores de partículas beta negativas e possuem afinidade química por sítios de neoformação óssea. Desta forma, sua captação é maior nas áreas onde há formação de osso novo,
devido ao aumento do fluxo sanguíneo nessas áreas e a maior presença de superfície de contato com os cristais de hidroxiapatita recém formados(3).
Os principais radiofármacos utilizados são compostos fosfonados marcados com
153Samário, 188Rênio, 186Rênio, 89Estrôncio e 32Fósforo. Os dois mais empregados mundialmente são 89Estrôncio e 153Samário(42;43).
Embora apresentem eficácia analgésica similar(44), esses radiofármacos apresentam diferenças significativas na meia-vida física e na emissão de partículas, o que resulta em diferentes efeitos colaterais, principalmente na supressão medular(25).
O 89Estrôncio possui longa meia-vida física no osso (quase 60 dias), e pode levar à queda substancial no número de leucócitos e especialmente de plaquetas. Isto torna difícil a sua indicação em um grupo de pacientes que, muitas vezes, possui indicação de realizar quimioterapia simultaneamente(25).
O EDTMP-153Sm, em contraste, pode ser administrado com baixa toxicidade medular(45;46). A dose 37 MBq/Kg demonstrou ser mais efetiva que placebo no controle da dor(47). No Brasil, a disponibilidade e o custo do EDTMP-153Sm o tornaram o agente de escolha nesta modalidade de tratamento(22;48-51).
2.2.5.1. EDTMP-153Sm
O 153Samário é ligado à molécula de etilenodiamina-tetrametileno fosfonato, formando o complexo EDTMP-153Sm, que é captado na matriz mineral óssea por
adsorção aos cristais de hidroxiapatita(22). O complexo EDTMP-153Sm demonstra captação altamente seletiva pelo tecido ósseo, de forma similar aos radiofármacos utilizados na cintilografia óssea(10). Seu efeito terapêutico deve-se à radiação beta negativa de curto alcance emitida pelo radionuclídeo. Sua produção nacional é realizada pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN), autarquia estadual associada à Universidade de São Paulo (USP) e gerenciada pela Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN).
153Samário é um metal terra rara, produzido em reator. Possui um esquema de decaimento complexo, incluindo raios-x e raios gama, além do decaimento principal por partículas beta. Sua meia-vida física é de 46,3h. A energia das emissões beta é relativamente baixa, resultando em penetração média de 0,83 mm na água e máxima de 1,7 mm no osso e 3,1 mm em tecido mole. A emissão gama média de 103,2 keV é satisfatória para aquisição de imagens em gama-câmara(10).
Do ponto de vista prático, essas características físicas significam que o
153Samário tem seu efeito terapêutico limitado ao tecido alvo, evitando a irradiação desnecessária das áreas circunjacentes. Além disso, o fato de ser também um emissor gama possibilita a realização de uma cintilografia óssea após a sua aplicação, servindo de controle e eventual comparação com tratamentos posteriores. O 153Samário é facilmente complexado ao EDTMP. A preparação é quimicamente estável e não apresenta decomposição apreciável por mais de 48h(11). A dose sugerida para tratamento da dor óssea é de 37 MBq/Kg, administrada lentamente em um acesso endovenoso anteriormente preparado, evitando extravasamento.
2.2.5.2 EDTMP-153Sm : biodistribuição e dosimetria
EDTMP-153Sm liga-se ao tecido ósseo normal e ao patológico, a uma razão lesão-osso normal de 4,04±2,62 e lesão-tecido mole de 6,87±3,18(5). Esses valores são bastante similares aos encontrados nos radiofármacos utilizados para realização da cintilografia óssea, como o metileno-disfofonato marcado com 99mTecnécio (MDP-
Tc 99m)(52). EDTMP-153Sm compartilha com MDP-Tc 99m a mesma qualidade de imagem e sensibilidade na identificação de lesões ósseas(52).
Em estudo realizado em ratos normais, sem doença óssea, EDTMP-153Sm demonstrou elevada captação óssea (>55% da dose injetada), com baixa concentração no sangue 2h após a injeção(11). A porcentagem total que se liga ao osso é geralmente 50% ou mais da atividade injetada, dependendo da extensão da doença óssea metastática. O restante da dose é rapidamente excretada por filtração glomerular. A excreção urinária é virtualmente completada após 6 horas(52), o que é de interesse prático, pois possibilita o tratamento ambulatorial, com liberação do paciente para casa após este período.
Após a administração, EDTMP-153Sm é rapidamente clareado do espaço intravascular, fixando-se ao tecido ósseo. A excreção urinária e a captação óssea identificam a bexiga e a medula óssea como os órgãos críticos em relação à radiação.
A real exposição da bexiga à radiação é inversamente proporcional à extensão da
doença metastática e depende da freqüência miccional do paciente, que deve ser orientado a ingerir líquidos em abundância e urinar regularmente. A taxa de exposição da medula óssea à radiação é um ponto crítico, uma vez que a toxicidade da medula óssea é o fator dose-limitante na prática clínica(10). Para o propósito clínico, é necessário manter a dose administrada em torno de 37MBq/Kg, com avaliação prévia da contagem de plaquetas e leucócitos. Admitindo-se uma queda de até 50% nessas contagens, é contra-indicada a administração de EDTMP-153Sm em pacientes com contagens de plaquetas inferiores a 100 x 109/litro e número de leucócitos inferiores a
3.5 x 109/litro. Quimioterapia e radioterapia externa realizadas recentemente também devem ser consideradas. Tomadas essas precauções, a supressão medular costuma ser transitória e de grau leve a moderado e constitui o único efeito adverso da administração de EDTMP-153Sm. A queda no número de plaquetas e leucócitos apresenta nadir (ponto mais baixo, onde ocorre a maior depressão) entre a 3ª e 4ª semanas após a administração, com recuperação aos níveis anteriores em 8 semanas(25;47;53). A repetição do tratamento pode ser feita após esse período, com resultados semelhantes(54). Estes dados atestam a segurança do emprego de EDTMP-153Sm no tratamento da dor óssea metastática e sugerem que o seu uso pode ser realizado em conjunto com a quimioterapia(25).
2.2.5.3 EDTMP-153Sm : eficácia clínica
Após administração de EDTMP-153Sm, 65 a 80% dos pacientes apresentam alívio da dor óssea(7;8;47;55-63). A resposta é tipicamente rápida, ocorrendo dentro de 5 a 10 dias(14). A duração média da resposta é de 8 semanas (variação de 4 a 35 semanas)(41). Apesar da resposta clínica eficaz no alívio da dor, não há melhora da sobrevida destes pacientes(14;47).
Homens com câncer de pulmão, lesões nas vértebras ou na pelve e metástases adicionais nos ossos dos membros inferiores apresentam pior resposta ao EDTMP- 153Sm(14;64).
Em estudo que comparou a eficácia de duas doses de EDTMP-153Sm no alívio da dor óssea metastática, empregando-se uma dose menor (18,5 MBq/Kg) e uma dose maior (37MBq/kg), verificou-se um redução global no nível de dor em todos os pacientes, mas aqueles que receberam a dose maior apresentavam melhora mais significativa na 4ª semana após a avaliação (p=0,04). A proporção de pacientes que conseguia dormir à noite aumentou de 33% para 45% naqueles que receberam a dose mais baixa e para 59% para os que receberam a dose mais alta(14;65). Achados semelhantes foram encontrados em outro estudo duplo cego controlado, com melhor eficácia ao se utilizar a dose maior (37MBq/kg): melhora da dor em 67% dos pacientes, em relação àqueles que utilizaram dose menor (18,5 MBq/Kg), com alívio da dor em 42% dos casos. Neste trabalho, verificou-se aumento progressivo no consumo de analgésicos pelo grupo placebo em relação aos níveis anteriores ao tratamento,
enquanto nos grupos tratados com EDTMP-153Sm houve redução no uso de analgésicos(8;14).
Em outro estudo clínico, randomizado e controlado, a eficácia de EDTMP-153Sm foi avaliada em 152 homens com câncer de próstata e diversas lesões ósseas dolorosas(14;47). Os pacientes foram selecionados para receber EDTMP-153Sm na dose de 37MBq/kg ou o mesmo produto, na sua forma não radioativa. Os diários dos pacientes foram utilizados para registrar o uso de analgésicos e o nível de dor, que foi avaliado através de uma escala visual e de uma escala de palavras. Entre 3 e 4 semanas, o consumo de analgésico decresceu significativamente no grupo tratado em relação ao grupo placebo (p<0,05). Além disso, tanto a escala visual de dor quanto a escala de palavras demonstrou significativa melhora no grupo tratado entre 2 e 4 semanas (p=0,0004).Os grupos não apresentaram diferença em relação à sobrevida(14;47).
2.2.6. Quimioterapia
A quimioterapia apresenta um papel preponderante no tratamento de pacientes com dor óssea provocada por metástases ósseas. É sabido que, durante a sua evolução clínica, os tumores de próstata e mama tornam-se refratários ao bloqueio hormonal. O tratamento, a partir deste momento, inclui o emprego de diversos quimioterápicos. Além do alívio da dor e melhora da qualidade de vida dos pacientes, alguns esquemas terapêuticos têm demonstrado melhora na sobrevida no câncer de mama e de próstata refratários ao tratamento hormonal(25;40;66-70). A combinação de
radiofármacos com quimioterápicos pode levar a um aumento da eficácia no alívio da dor em relação ao emprego dos dois agentes separadamente(71-74).
Entre os quimioterápicos que vêm sendo empregados nesta situação, destaca- se a classe dos taxanos, incluindo viblastina, paclitaxel e docetaxel(25;32;75-81). Entre estes, o docetaxel demonstrou ser o mais ativo, isoladamente ou associado à etamustrina(33;82-84). O docetaxel é um taxano semissintético com vários mecanismos de ação anti-neoplásica. O mais aceito desses mecanismos é a estabilização de microtúbulos, Na divisão celular normal, os microtúbulos agem como o citoesqueleto da célula em mitose. O docetaxel liga-se aos microtúbulos, impedindo o seu processo de polimerização e, desta forma, interrompendo o processo de divisão celular, levando à apoptose da célula tumoral(25). Um segundo mecanismo proposto para a ação citotóxica do docetaxel é seu efeito sobre a proteína BCL-2. Foi demonstrado que a expressão deste oncogene protege a célula tumoral, evitando sua apoptose. Docetaxel atua na fosforilação da BCL-2, levando à perda de sua função anti-apoptótica(25;85-87).
Estudos com utilização de docetaxel em pacientes com câncer de próstata refratário ao tratamento hormonal demonstraram vantagem em relação aos esquemas quimioterápicos anteriores, com aumento na sobrevida e melhor resposta na diminuição da dor, redução dos níveis de PSA (prostate-specific antigen – antígeno específico da próstata) e melhora na qualidade de vida(40;69;70). Após estes achados, o docetaxel passou a ser considerado o quimioterápico de primeira linha nesta situação clínica(25;40).
O crescente emprego de docetaxel neste grupo de pacientes já vem sendo observado na prática médica. Isto conduz a situações em que ocorre o seu emprego simultâneo com EDTMP-153Sm. A influência do docetaxel na biodisponibilidade do EDTMP-153Sm, especialmente nos ossos, precisa ser avaliada, uma vez que, nesta situação, pode ser necessária uma correção da atividade radioativa administrada aos pacientes.
3 ANEXAÇÃO DE ARTIGOS PUBLICADOS
Artigo I: Biodistribution of samarium-153-EDTMP in rats treated with docetaxel.
Publicado no periódico Acta Cirúrgica Brasileira, 2009 Jan-Feb;24(1):62-6, Qualis Internacional C
Artigo II: Biodistribution of the Radiopharmaceutical Sodium Pertechnetate after Biliopancreatic Bypass with a Duodenal Switch.
Publicado no periódico Brazilian Archives of Biology and Technology, 2007; 50:189- 197,Qualis Internacional B
Artigo III: Biodistribution of the radiophamarceutical sodium pertechnetate (Na99mTcO4) after massive small bowel resection in rats
Publicado no periódico Acta Cirúrgica Brasileira, 2007 Nov-Dez;22(6):430-435, Qualis Internacional C
Artigo IV: Influence of Splenectomy on the Biodistribition of Technetium-99m Dimercaptosuccinic Acid (99mTc-DMSA)
Publicado no periódico Brazilian Archives of Biology and Technology, 2008; 51:197- 202,Qualis Internacional B
Artigo V: Biodistribution of the Radiopharmaceutical Technetium-99m-Sodium Phytate in Rats After Splenectomy
Publicado no periódico Brazilian Archives of Biology and Technology, 2008; 50:203- 207,Qualis Internacional B
3.1. Biodistribution of samarium-153-EDTMP in rats treated with docetaxel.
Publicado no periódico Acta Cirúrgica Brasileira, 2009 Jan-Feb;24(1):62-6, Qualis Internacional C
ORIGINAL ARTICLE Effects of Drugs
Biodistribution of samarium-153-EDTMP in rats treated with docetaxel
Biodistribuição de EDTMP-153-samário em ratos tratados com docetaxel
Arthur Villarim NetoI, Maria Kadja Meneses Torres AçucenaI, Kércia Regina Santos Gomes PereiraI, Amália Cínthia Meneses RêgoI, Ítalo Medeiros AzevedoII, Mário Bernardo-FilhoIII, Aldo Cunha MedeirosIV
I Fellow PhD degree, Postgraduate Program in Health Sciences, UFRN, Brazil.
II Statistician, Department of Surgery, UFRN, Brazil.
III PhD, Full Professor, Department of Biophysics and Biometry, State University of Rio de Janeiro, Brazil.
IV PhD, Full Professor, Department of Surgery, UFRN, Brazil.
ABSTRACT
Purpose: Many patients with metastatic bone disease have to use radiopharmaceuticals associated with chemotherapy to relieve bone pain. The aim of this study was to assess the influence of docetaxel on the biodistribution of samarium-153-EDTMP in bones and other organs of rats. Methods: Wistar male rats were randomly allocated into 2 groups of 6 rats each.
The DS (docetaxel/samarium) group received docetaxel (15 mg/kg) intraperitoneally in two cycles 11 days apart. The S (samarium/control) group rats were not treated with docetaxel. Nine days after chemotherapy, all the rats were injected with 0.1ml of samarium-153-EDTMP via orbital plexus (25µCi). After 2 hours, the animals were killed and samples of the brain, thyroid, lung, heart, stomach, colon, liver, kidney and both femurs were removed. The percentage radioactivity of each sample (% ATI/g) was determined in an automatic gamma-counter (Wizard-1470, Perkin-Elmer, Finland). Results: On the 9th day after the administration of the 2nd chemotherapy cycle, the rats had a significant weight loss (314.50±22.09g) compared (p<0.5) to pre-treatment weight (353.66± 22.8). The % ATI/g in the samples of rats treated with samarium- 153-EDTMP had a significant reduction in the right femur, left femur, kidney, liver and lungs of animals treated with docetaxel, compared to the control rats. Conclusion: The combination of docetaxel and samarium-153-EDTMP was associated with a lower response rate in the biodistribution of the radiopharmaceutical to targeted tissues. Further investigation into the impact of docetaxel on biodistribution of samarium-153-EDTMP would complement the findings of this study.
Key words: Taxoids. Samarium. Biological Availability. Drug Therapy. Rats.
RESUMO
Objetivo: Muitos pacientes com metastases ósseas são tratados com radiofármacos associados com quimioterapia para alívio da dor óssea. O objetivo do trabalho foi estudar a influência do docetaxel na biodistribuição do EDTMP-153-samário nos ossos e outros órgãos de ratos.
Métodos: Ratos Wistar foram aleatoriamente alocados em 2 grupos de 6 animais cada. O grupo DS (docetaxel/samário) recebeu docetaxel (15 mg/kg) intraperitoneal em dois ciclos com 11 dias de intervalo. Os ratos do grupo S (samário/controle) não foram tratados com docetaxel. Nove dias após a quimioterapia, todos os animais receberam 0.1ml de EDTMP-153-samário via plexo
orbital (25µCi). Após 2 horas, os animais foram mortos e feitas biópsias de cérebro, tireóide, pulmão, coração, estômago, cólon, fígado, rim e fêmures. O percentual de radioatividade por grama (%ATI/g) de tecido de cada biópsia foi determinado em contador gama automático (Wizard-1470, Perkin-Elmer, Finland). Resultados: No 9º após 2º ciclo de docetaxel os ratos tiveram perda de peso significante, passando de 353.66± 22.8g (controle/pré-tratamento) para 314,50±22,09g (p<0.5). Os % ATI/g nos órgãos dos ratos tratados com EDTMP-153–samário e docataxel tiveram redução significante nos fêmures direito e esquerdo, rim, fígado e pulmão, quando comparados com os não tratados com docetaxel. Conclusão: A combinação de docetaxel com EDTMP-153-samário foi associada com resposta mais baixa na biodistribuição do radiofármaco em órgãos alvo. Futuras investigações sobre o impacto do docetaxel na biodistribuição do EDTMP-153-samário poderão complementar os achados teste estudo.
Key words: Taxóides. Samário. Disponibilidade Biológica. Quimioterapia. Ratos.
__________________________________________________________________
1 Research performed at the Postgraduate Program in Health Sciences, Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN), Brazil.
Introduction
Bone metastases are a frequent complication of cancer, occurring in up 70% of patients suffering from advanced breast or prostate cancer1. Bone metastases patients often present with severe bone pain, especially in the advanced stage of disease1,2. The major pain mechanism of small metastases appears to be the stimulation of nerve endings in the endosteum by a variety of chemical mediators. Larger bone metastases produce stretching of the periosteum, which leads to pain2. The resulting bone pain interferes with the patient’s quality of life and requires effective treatment. Unfortunately, various non-radiotherapeutic modalities such as analgesics, hormone therapy, orchidectomy, cytostatic and cytotoxic drugs, bisphosphonates, and surgery are not effective in all cases, especially in the late stage of the disease1,2. Systemic radionuclide therapy using boneseeking radiopharmaceuticals is considered a valuable and effective method for treating patients with widespread skeletal metastases and increased bone turnover, especially in patients with bone metastases from prostate and breast cancer3,4,5.
In the 1980s the radiopharmaceutical samarium-153 ethylenediamine tetramethylene phosphonate (Sm-153-EDTMP) with short physical half-life was developed, and has been considered effective in the treatment of bone pain4,5. Docetaxel is one of the taxane class chemotherapies that is being increasingly used to treat various solid tumors, including those of prostate and breast cancer. It acts by Bcl-2 protein inactivation in the metastatic cells, causing the death of tumor cells by apoptosis6. In patients with prostate cancer, docetaxel has been suggested in various studies as the first-line choice for treating metastatic hormone-refractory disease. This treatment increases survival, compared to previously accepted chemotherapy schemes6.
A significant number of patients with metastatic bone disease are often subjected to a series of concomitant treatments, including the use of radioisotopes to relieve bone pain, associated with chemotherapy. Accordingly, the aim of this study was to assess the influence of docetaxel on the biodistribution of Sm-153-EDTMP, especially in the bones of rats, enabling a more thorough knowledge of its applicability.
Methods
We used male rats provided by the Health Science Center vivarium, Federal University of Rio Grande do Norte, Brazil. The animals were randomly allocated into 2 groups of 6 rats each.
They were weighed and placed in individual cages with water and food (Labina Purina ®) "ad libitum" and acclimatized in the lab for 7 days. The rats were kept under temperature (21ºC), humidity (60 - 70%) and lighting (12 / 12 hour cycle light / dark) control and they were handled in accordance with International Standards of Care and Use of Laboratory Animals, following the guidelines of the Brazilian College of Animal Experimentation.
The animals of the DS group (docetaxel/samarium) were administered docetaxel (Trixotene ®, Novartis, São Paulo, Brazil), intraperitoneally, using a 15 mg/kg dose in two administration cycles 11 days apart. The S group (samarium/control) rats were not treated with docetaxel. The animals remained under observation for 9 days after the 2nd cycle and were then injected with 0.1 mL of Sm-153-EDTMP via the orbital plexus, corresponding to radioactivity of 925 Bq (25µCi). Two hours after radiopharmaceutical administration, the animals were killed with an anesthesia overdose (thiopental sodium, via the intracardiac cannula) and underwent surgery for removal of samples from the brain, thyroid, lung, heart, stomach, colon, liver, kidney and both femurs. The tissue samples were washed in 0.9% saline, weighed on a precision scale (Mark 160®, Bel equipment, Italy) and their radioactivity was determined in an automatic gamma counter (Wizard 1470, Perkin-Elmer, Finland). The results are shown in counts per minute (CPM), corrected by disintegrations per minute (DPM). The efficiency of the gamma counter was 86%, as specified by the manufacturer. The specific activity of each sample was calculated by dividing its absolute count DPM by its weight (DPM/g). The percentage of radioactivity of each sample (% ATI/g) was calculated by dividing its specific activity (DPM/g) by the total radioactivity injected in each animal. The total activity administered to each animal was calculated from the average of three patterns with the same volume injected.
The data were expressed as mean ± standard deviation. Statistical analysis for comparison between groups was performed by the Student and Tukey tests, using a significance level of 0.05.
Results
No animal died during the experiment. On the eleventh day after the 1st chemotherapy cycle with docetaxel, the animals showed weight loss (mean 329.16±29.2 g), but not significantly different from pre-treatment weight (mean 353.66± 22.8). Meanwhile, on the 9 th day after administration of the 2nd chemotherapy cycle, there was significant weight loss (314.50±22.09g) compared to pre-treatment weight (Figure 1). We observed no changes in animal behavior or side effects, such as diarrhea and hair loss. During the laparotomy to remove organ samples, few peritoneal adhesions were observed in DS group rats. No macroscopic changes were detected in the abdominal organs.
The analysis of the percentage of total activity of Sm-153-EDTMP injected per gram of tissue (% ATI/g) in the samples analyzed showed greater radiopharmaceutical activity in the liver, kidney, right femur, left femur and thyroid, when compared to other organs, in both the DS group (treated with docetaxel) and control group S (Table 1). In the rats treated with docetaxel, the Sm-153-EDTMP activity was smaller in all the organs studied, when compared to the control group, except in the brain. Using the Student t-test, we showed that this reduction was statistically significant in the right femur, left femur, kidney, liver and lungs of animals treated with docetaxel, compared to the control group rats (p<0.05). Consequently, there was no
significant reduction in radioactivity biodistribution in brain, thyroid, heart, stomach and colon samples (Table 1).
Pre 1st 2nd
Cycle 280
300 320 340 360 380 400
Weight (g)
*
*
FIGURE 1 – The evolution of rats weight comparing pretreatment and after the first (1st) and second (2nd) post-docetaxel treatment
* Significant difference, p<0.05, Tukey test.
TABLE 1 - Comparison of percentage of radioactivity/g (% ATI/g) of samples from each organ of rats treated with Sm-153-EDTMP (group S) and with docetaxel + Sm-153-EDTMP (group DS)
% ATI/g Organs
Group S Group DS
p
Brain 0.01 ± 0.002 0.01 ± 0.005 0.753022
Thyroid 0.40 ± 0.079 0.30 ± 0.066 0.07301
Lung 0.17 ± 0.033 0.13 ± 0.025 0.043126
Heart 0.12 ± 0.019 0.11 ± 0.019 0.300239
Stomach 0.18 ± 0.042 0.14 ± 0.032 0.091458
Colon 0.13 ± 0.041 0.11 ± 0.038 0.484202
Liver 1.48 ± 0.187 0.96 ± 0.267 0.007438
Kidney 1.21 ± 0.160 0.86 ± 0.144 0.007411
Femur (right) 0.73 ± 0.105 0.46 ± 0.093 0.002484
Femur (left) 0.72 ± 0.004 0.50 ± 0.086 0.003599
Mean ± SD, Student t test. S, samarium; DS, docetaxel+samarium.
Discussion
Bone pain is a common symptom of metastatic cancer and may be difficult to control with analgesic medication alone. Systemic agents such as chemotherapy, bisphosphonates and hormonal therapy, as well as external beam radiation in the form of hemibody or focal bone irradiation are also used as palliative measures to control metastatic bone pain7. Radiation in the form of radiopharmaceuticals has been investigated for the relief of bone metastasis pain and several systemically administered beta-emitters have been evaluated for the treatment of painful bone metastases, two of which (32-P and 89-Sr) have been studied extensively7. Both agents are effective in relieving pain from osteoblastic metastases, but they have properties that limit their usefulness. The very high beta energy of 32-P coupled with a low lesion-to-normal bone ratio has inhibited widespread use of this radiopharmaceutical as a palliative agent for bone pain7. The long physical half-life of 89-Sr (50.5 days) results in a slow delivery of the radiation dose.
Consequently, the onset of pain relief may not occur for several weeks after administration8. The long half-life can also produce a prolonged and variable suppression of hematopoietic elements8, limiting the availability or efficacy of concurrent myelosuppressive therapies (e.g. external radiation, surgery or chemotherapy) that these patients frequently require. Therefore, we used 153-samarium in this study because of its physical and biological proprieties, ease of use in laboratory, as well as its efficacy in treating bone pain5. The physical half-life of 153-Sm is 46.3 h, and its beta particle has a maximum range of 1.7 mm in bone and 3.1 mm in soft tissue. The gamma emission at 103 keV (29% abundance) is suitable energy for imaging using standard scintigraphic cameras, and is low enough result in minimal external exposure levels when administered at therapeutic levels9. Although many radiopharmaceuticals have been examined for bone pain palliation, samarium-153 has been the most extensively examined in clinical trials.
The advantages of radiopharmaceutical use include the ease of administration, the ability to treat multiple sites of metastatic disease, the improved potential therapeutic ratio due to bone location and the potential of combining with chemotherapy agents and external beam radiation for an enhanced therapeutic effect4,5 . A subset of trials has suggested improved pain palliation by combining a radiopharmaceutical agent with chemotherapy4,5,12.
Taxanes (docetaxel and paclitaxel) are currently one of the most extensively studied new chemotherapeutic agents for metastatic breast cancer. Single-agent docetaxel has demonstrated significant survival advantages over other recognized regimens in two trials involving patients with anthracycline-pretreated metastatic breast cancer10. Some data suggest that docetaxel is one of the most active agents available for treating these patients11.
The primary objective of this study was to evaluate if combined chemotherapy interferes with the biodistribution of Sm-153-EDTMP to bone and other organs. It was based on the possibility of using Sm-153-EDTMP combined with docetaxel for the treatment of bone metastasis pain in patients with prostate or breast cancer. Recently, Ricci et al.12 reported that Sm-153-EDTMP is effective in bone pain relief, with minimal toxicity. When administered in combination with chemotherapy (estramustine phosphate or mitoxantrone plus prednisone), it prolonged survival.
Many factors, such as drug therapy, radiation therapy, surgery, in addition to the pathological process, could affect the biodistribution of different radiopharmaceuticals13-15. In this work, when Sm-153-EDTMP was administered to rats previously treated with docetaxel, the biodistribution of the radiopharmaceutical to bone, kidney, liver and lung was significantly lower than that of controls. Based on these data, we can infer that an additional dose of Sm-153- EDTMP may be necessary to get the desired pain relief effect when docetaxel is used in combination with this radiopharmaceutical. It was reported that the average duration of bone pain palliation in patients treated with Sm-153-EDTMP alone was about 3–4 months, while it was about 9–10 months in patients who started receiving estramustine phosphate or mitoxantrone plus prednisone after treatment with the bone-seeking radionuclide12. However, information about the clinical effect of docetaxel associated to Sm-153-EDTMP is scarce. The results obtained in the present work provide a rationale for further studies aimed at assessing combined chemotherapy and bone-targeted radiotherapy (docetaxel plus Sm-153-EDTMP) as a therapeutic strategy in patients with advanced hormone resistant prostate cancer.
In conclusion, the combination of docetaxel and Sm-153-EDTMP was associated with a lower response rate in the biodistribution of the radiopharmaceutical to targeted tissues. Further investigation into the impact of docetaxel on the biodistribution of Sm-153-EDTMP would complement the findings of this study.
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2007;22:430-5.
Conflict of interest: none Financial source: CNPq Correspondence:
Aldo Cunha Medeiros
Av. Miguel Alcides Araújo, 1889 59078-270 Natal – RN Brazil [email protected]
Received: August 26, 2008 Review: October 28, 2008 Accepted: November 27, 2008 How to cite this article
Villarim Neto A, Açucena MKMT, Pereira KRSG, Rêgo ACM, Azevedo IM, Bernardo-Filho M, Medeiros AC. Biodistribution of samarium-153-EDTMP in rats treated with docetaxel. Acta Cir Bras.
[serial on the Internet] 2009 Jan-Feb;24(1). Available from URL: http://www.scielo.br/acb
3.2. Biodistribution of the Radiopharmaceutical Sodium Pertechnetate after Biliopancreatic Bypass with a Duodenal Switch.
Publicado no periódico Brazilian Archives of Biology and Technology, 2007;
50:189-197,Qualis Internacional B
Biodistribution of Sodium Pertechnetate after Biliopancreatic Bypass with a Duodenal Switch .
Irami Araújo-Filho, Amália Cínthia Meneses Rêgo, José Brandão-Neto, Arthur Villarim- Neto, Eryvaldo Sócrates Tabosa Egito, Ítalo Medeiros Azevedo and Aldo Cunha Medeiros*
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde; Universidade Federal do Rio Grande do Norte;
[email protected]; Rua Cordeiro de Faria S/N; 59010-180; Natal - RN - Brasil
ABSTRACT
Study with the purpose to examine the effects of duodenal switch (DS), regularly performed in morbidly obese patients, on biodistribution of sodium pertechnetate in several organs of rats. There was no early or late mortality in either rats groups. The values of percent radioactivity per gram of tissue (%ATI/g), showed no significant difference in liver, stomach, small bowel, duodenum, kidney, heart, bladder, bone and brain, when compared the DS rats with sham and controls rats. A postoperative significant increase in mean %ATI/g levels was observed in spleen, pancreas and muscle in group DS rats, as compared to group S and C rats (p<0.05). In the lung there was an increase and in thyroid a decrease in mean %ATI/g of DS rats, when compared to sham rats (p>0.05). In conclusion, the biliopancreatic diversion with duodenal switch in rats modified the biodistribution of sodium pertechnetate in tireóide, lung, pancreas, spleen and muscle.
Key words: Bariatric surgery, duodenal switch, sodium pertechnetate, biodistribution
* Author for correspondence.
INTRODUCTION
Worldwide, it is estimated that more than 300 million people are obese (Haslam & James., 2005). Obesity, particularly abdominal obesity, is associated with increased risks of hypertension, diabetes, hyperlipidemia, sleep apnea, coronary heart disease, and stroke (Li et al., 2005). The accumulating evidence identifying obesity-related mortality and comorbidities is an important factor that has led to increased numbers of patients seeking treatment through bariatric surgery. This is a surgical procedure that reduces caloric intake by modifying the anatomy of the gastrointestinal tract and provides effective treatment for many patients with morbid obesity. Bariatric operations are classified as either restrictive or malabsorptive.
Restrictive procedures limit intake by creating a small gastric reservoir with a narrow outlet to delay emptying. Malabsorptive procedures bypass varying portions of the small intestine where nutrient absorption occurs (DeMaria & Jamal.,
2005). The biliopancreatic diversion with duodenal switch (DS) is a hybrid operation involving both components of weight loss surgery.
In the DS, a lateral gastrectomy provides a restricted gastric volume, while excess fat absorption is limited by shortening the functioning length of the intestine. This involves diversion of the biliopancreatic secretions by partitioning the bowel into two limbs – an alimentary channel, and the biliopancreatic (afferent) limb. These two limbs of small bowel are reconnected to form the common channel (Hess., 1998; Marceau et al., 1998). DS produces a sustained weight loss, with low side effects and without any increase in the perioperative morbidity and mortality rate, comparing to other bariatric operations (Biron et al., 2004; Rabkin., 2004; Anthone et al., 2003).
There are numerous complications that may arise following any of the bariatric surgical procedures that require understanding and delineation of the specific anatomy of the operation performed. These complications
may include nutrient deficiencies or gastrointestinal pathology. Anastomotic leak and stricture commonly occurs (Schauer et al., 2000; DeMaria et al., 2002). The most frequently reported complication of gastric band placement is prolapse of stomach superiorly through the band producing obstruction at the band (O’Brien et al., 1999).
Radiographs and scintigraphs may show an air fluid level in the gastric pouch, malposition, angulation of the band bands, problems with gastric emptying, and gastric obstruction (O’Brien et al., 2005).
The radiopharmaceuticals are frequently used in diagnostic procedures. Examinations of gastric emptying, patency of anastomoses, enterogastric reflux, hepatic and thyroid diseases, osteoporosis, metastasis, etc, frequently are carried after bariatric surgery (Kitabaiashi et al., 2002; Fonseca et al., 2000; Badiali et al., 2001; Obradovic et al., 2000). Several works have studied the relationship between chemotherapy, phytotherapy and other drugs with the biodistribution of sodium pertechnetate (Braga et al., 2000; Oliveira et al., 2002; Gomes et al., 1998; Ripoll-Hamer et al, 1995; Simões et al., 1997; Feliciano et al., 2002., Abreu et al., 2006., Santos et al., 1995). With regard to potential consequences of bariatric surgery in the biodistribution of radiopharmaceuticals, little or no study was published until now.
As DS is a restrictive and malabsorptive operation, of raised anatomical and metabolic repercussion, postoperative evaluation of patients through scintigraphy can be necessary. If the biodistribution of sodium pertechnetate to organs and tissues is modified as a result of bariatric surgery, scintigraphic examinations can be false- positive or false-negative, resulting in repetition of examinations with unnecessary exposition of patient to ionizing radiations. The purpose of this study was to examine the effects of DS, similar to that performed in morbidly obese patients, on biodistribution of sodium pertechnetate in several organs and tissues of rats.
MATERIAL AND METHODS
Male Wistar rats who were 12 weeks of age and weighing 328g ± 33g were obtained from Center of Experimental Surgery-UFRN, Brazil. Animals were housed in polypropilene cages for 1 week to acclimatize them to the study laboratory: 12-h light/dark cycle, room temperature of 25°C, and 50% relative humidity. Rats were allowed free access to water and standard rat chow (Labina, Purina®). The study was approved by the Institutional Animal Care Committee of the University Hospital-UFRN, Brazil and the international guidelines for the care and use of laboratory animals were followed throughout the study.
Rats were randomly divided into three groups:
duodenal switch group (DS), control group (C), and sham-operated group (S). After 12 h of food deprivation, rats were anesthetized with a ketamine and xylazine mixture (200 mg: 5 mg, 0.1 ml/100 g, IM), the abdomen was shaved and prepared, and the operations were performed with aseptic technique. All the surgical procedures were performed by the same investigator, a well trained and experienced surgeon in animal surgery and three previous series of experiments were performed in sequence to develop the DS model.
A single intramuscular dose of 75 mg/kg of ceftriaxone sodium (Roche, SP,Brazil) was given as antimicrobial prophylaxis 30 minutes before the surgical procedures.
In the DS rats (n=7) the surgery was performed via an upper 3cm midline incision. A sleeve 75%
longitudinal gastrectomy was performed leaving a tabularized stomach. (Figure. 1). The duodenum was divided about 1 cm beyond the pylorus. The stump of duodenum was closed with running sutures. The small bowel was divided at its midpoint, and the distal end (alimentary limb) was anastomosed to the proximal duodenum. The proximal end of the divided small bowel, now the distal end of the iliopancreatic limb, was anastomosed to the ileum 5cm from the ileocecal valve to create a 10cm common channel. (Figure.
1). The anastomosis were hand sewn using interrupted polypropilene 6-0 sutures (Prolene® - Ethicon), using a surgical microscope (DFV- M900, São Paulo, Brazil). The hydration was done with normal saline (10 ml) injected subcutaneously into the back of the rats for the first 2 postoperative days. Postoperatively pain was treated with tenoxicam (Roche Pharm., Brazil); 0.5 mg/kg was given im to the rats once a day for 3 days.
