INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Regiosseletividade de reações N-/O- Nitroso Aldol: um estudo DFT das
reações de Nitrosobenzeno com Morfilina e Pirrolidina
Luiz Henrique Medeiros da Costa
Dissertação de Mestrado Natal/RN, fevereiro de 2019
LUIZ HENRIQUE MEDEIROS DA COSTA
REGIOSSELETIVIDADE DE REAÇÕES N-/O- NITROSO ALDOL: UM ESTUDO
DFT DAS REAÇÕES DE NITROSOBENZENO COM MORFILINA E PIRROLIDINA
Trabalho apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Química da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito para obtenção do título de Mestre em Química.
Área de Concentração: Físico-química. Linha de Pesquisa: Química teórica.
Grupo de Pesquisa: Laboratório de química computacional.
Orientador: Prof. Dr. Miguel Ângelo Fonseca de Souza.
NATAL/RN 2019
Costa, Luiz Henrique Medeiros da.
Regiosseletividade de reações N-/O- Nitroso Aldol: um estudo
DFT das reações de Nitrosobenzeno com Morfilina e Pirrolidina /
Luiz Henrique Medeiros da Costa. - Natal: UFRN, 2019. 64f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do
Norte. Centro de Ciências Exatas e da Terra - CCET, Instituto de
Química. Programa de Pós-Graduação em Química (PPGQ).
Orientador: Dr. Miguel Ângelo Fonseca de Sousa.
1. Teoria da densidade funcional - Dissertação. 2. Aldol
-Dissertação. 3. Regiosseletividade - Dissertação. I. Sousa,
Miguel Ângelo Fonseca de. II. Título.
RN/UF/BSQ CDU 54(043)
Dedico este trabalho aos meus pais Delando Nazário e Eliane Medeiros, e a minha esposa Rhayssa Araújo, pelo amor, compreensão, torcida e orgulho estampado.
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Delando e Eliane, que nunca mediram esforços para me ensinar o caminho do bem, e sempre me apoiaram em todas as etapas da minha vida. Sem vocês, eu não chegaria até aqui. Muito obrigada por tudo! O amor que sinto por vocês é incondicional.
À minha família, sinônimo de amor e união. Obrigada por acreditar no meu sonho e sempre me motivar a seguir em frente. É muito bom saber que posso contar com vocês em todos os momentos. Amo vocês!
Ao meu orientador, Professor Miguel Ângelo Fonseca de Sousa, pela oportunidade de realizar este trabalho. Obrigada pela confiança e por me atender com paciência todas as vezes que bati em sua porta. Agradeço por todos os ensinamentos compartilhados de forma admirável, e por me guiar nos primeiros passos da pós-graduação. Muito obrigada por tudo!
À Rhayssa, agradeço por sempre está ao meu lado e por sempre me ajudar a crescer!! Obrigado por esta comigo!! TE AMO!
RESUMO
Os compostos aromáticos do tipo C-nitroso têm sido largamente estudados, devido às suas versatilidades. Investigações sobre esses compostos podem ser encontrados em diversas áreas do conhecimento científico. O grupo nitroso (R-NO) age de forma ambivalente, ou seja, como nucleófilo e eletrófilo. As reações do tipo Aldo N-/O-Nitroso têm sido bastante exploradas, em especial, usando o nitrosobenzeno (PhNO) para novas rotas sintéticas. A investigação dos processos reacionais em química computacional passa, essencialmente, por cálculos de energia eletrônica, em que se obtêm informações sobre as energias e as mudanças estruturais relativas das espécies envolvidas nas reações químicas. Neste trabalho, foram utilizados métodos computacionais para compreender como se dá os processos mecanísticos: nitrosobenzeno reagindo com 1-morfolina-1-ciclohexeno e 1-pirrolidina-1-ciclohexeno. Todos os pontos estacionários das reações foram calculados com o método M06-2X/6-31+G(d,p). Em seguida foram realizados cálculo single points com o método B2PLYP-D3/6-311+G(2d,p), a fim de obter resultados mais acurados. Os resultados computacionais sugerem que o processo de reação passa por três etapas: estados de transição 1 (TS1), intermediários (zwitteriônicos) e estados de transição 2 (TS2). Analogamente as reações de Diels-Alder, as reações estudadas apresentam isomeria endo e exo. Isto levou a oito possibilidades de conformações para o TS1 de cada reação, bem como para os intermediários. Já no TS2 obteve apenas quatro estruturas para reação com a 1-morfilinaciclohexeno, visto que as estruturas com isomeria exo devem passar pela isomeria para endo. Contudo, com a pirrolidina obteve-se duas conformações. Além disso, para a reação da 1-morfolinaciclohexeno foi apresentado um mecanismo de reação que corrobora com dados experimentais. Já com a 1-pirrolidinaciclohexeno o método usada não foi efetivo para entrar em consonância com resultados experimentais. Assim, esse trabalho traz uma perspectiva para elucidação da reação aldol N-/O-Nitroso.
ABSTRACT
Aromatic C-nitroso compounds have been widely studied because of their versatility. Investigations of these compounds can be found in several areas of scientific knowledge. The nitroso group (R-NO) acts ambivalently, that is, as nucleophile and electrophile. Aldo N-/O-Nitroso reactions have been explored, in particular, using nitrosobenzene (PhNO) for new synthetic routes. The investigation of the reactive processes in computational chemistry steps, essentially, by calculations of electronic energy, in which information is obtained on the energies and the relative structural changes of the species involved in the chemical reactions. In this work, computational methods were used to understand how mechanical processes occur: morpholine-cyclohexene reacting with nitrosobenzene and 1-pyrrolidine-1-cyclohexene also reacting with nitrosobenzene. All stationary points of reaction were calculated using the DFT method M06-2X/6-31+G(d,p). After this step, the single points were performed with B2PLYP-D3/6-311+G(2d,p) method, for obtain more accurate results. The results showed that the reaction process goes through three stages: transition states 1 (TS1), zwitterion intermediates and transition states 2 (TS2). Analogously to the reactions of Diels-Alder, the reactions studied present endo and exo isomerism. It led to eight possible confomation for the TS1 of each reaction, as well as for the intermediates. In TS2, however, only four structures were obtained for reaction with 1-morpholinecyclohexene, where as structures with exo isomeria would change to endo isomerism. However, with pyrrolidine, two conformations were obtained. Furthermore, for the reaction of 1-morpholinecyclohexene, a reaction mechanism was presented which corroborates with experimental studies. For the 1-pyrrolidinecyclohexene, the method used was not effective to be in agreement with experimental results. Thus, this work provides a perspective for elucidation of the aldol N- / O-Nitrosoreaction.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Equilíbrio do monômero-dímero do nitrosobenzeno ... 18 Figura 2 - Síntese do nitrosobenzeno obtido pela reação do difenilmercúrio e
brometo de nitrosila ... 16
Figura 3 - [a] síntese de caro; [b] síntese de coleman; [c] nitrosação direta do
benzeno ... 17
Figura 4 - Reação de compostos nitroso aromático com enaminas: [a]
1-mofilinaciclohexeno e [b] 1-pirrolidinaciclohexeno ... 26
Figura 5 - Propostas de espécies de nitrosobenzeno ativo na presença de ácido de
Lewis. ... 21
Figura 6 - Enamina aquiral catalisada por ácido de bronsted. ... 23 Figura 7 - Estruturas otimizadas do estado de transição (b3lyp) e níveis de energia
relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com phno catalisado por duas moléculas de meoh [(meoh)2]*. ... 24
Figura 8 - Estruturas otimizadas do estado de transição (b3lyp) e níveis de energia
relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com phno catalisado por duas moléculas de acoh [(acoh)2] ... 25
Figura 9 - Superfície de energia potencial com “a” representando o reagente, “b” o
estado de transição e “c” o produto de uma reação de tautomerização. ... 35
Figura 10 - Geometrias otimizadas dos reagentes calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p). ... 37
Figura 11 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a
1-mofilinaciclohexeno. ... 39
Figura 12 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a
1-pirrolidinaciclohexeno. ... 40
Figura 13 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e
1-morfilinaciclohexeno. ... 42
Figura 14 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e
Figura 15 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p). ... 44
Figura 16 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p). ... 45
Figura 17 -Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da
1-morfilinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p). ... 46
Figura 18 - Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da
1-pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p). ... 47
Figura 19 - Geometrias otimizadas dos produtos da reação n-/o-nitroso aldol,
calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p). ... 47
Figura 20 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
1-morfolinaciclohexeno. ... 48
Figura 21 - Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno
e 1-morfolinaciclohexeno. ... 51
Figura 22 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
1-pirrolidinaciclohexeno. ... 54
Figura 23 - Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno
e 1-pirrolidinaciclohexeno. ... 56
Figura 24 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas da reação de adição
n-nitroso (morfolina). ... 49
Quadro 2 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas da reação de adição
o-nitroso (morfolina). ... 49
Quadro 3 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas endo da reação de
adição n-/o-nitroso (morfolina). ... 52
Quadro 4 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1 ) das etapas da reação de adição
n-nitroso (pirrolidina). ... 55
Quadro 5 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1 ) das etapas da reação de adição
o-nitroso (pirrolidina). ... 55
Quadro 6 - Energia livre de gibbs (∆gsp – kcal mol-1 ) das etapas da reação de
adição n-nitroso (morfolina x pirrolidina). ... 59
Quadro 7 - Energia livre de gibbs (∆gsp – kcal mol-1 ) das etapas da reação de
adição o-nitroso (morfolina x pirrolidina). ... 59
Quadro 8 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1 ) do ts1 da reação de adição
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Adição de enolatos de lítio ao nitrosobenzeno ... 19
Tabela 2 - O-alquilação de vários silil enol éteres ... 20
Tabela 3 - Efeito solvente na síntese de n-nitroso aldol. ... 21
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
𝐻̂𝑒 - Hamiltoniano eletrônico
𝑇̂𝑒 Operadores da energia cinética dos elétrons 𝑇̂𝑛 - Operadores da energia cinética dos núcleos
𝑉̂𝑒𝑒 - Operador de energia potencial de repulsão intereletrônica 𝑉̂𝑒𝑛 - Operador referente às atrações núcleo-elétron
𝑉̂𝑛𝑛 - Operador das repulsões entre os núcleos 𝐻̂ - Operador hamiltoniano
𝛻𝑖2 - Operador Laplaciano 𝜒′s - Spin-orbitais moleculares
∆G – Variação de energia livre de Gibbs ∆H – Variação de entalpia
∆S – Variação da entropia AcOH – Ácido acético
DFT – Teoria da densidade funcional Ecorr – Energia de correlação
Ee – Excesso de enantiômero Eq - Equação
Etroca - Energia de troca
GGA - gradiente generalizado
GTO - Combinações lineares do tipo Gaussian h – Hora
HF – Hatree-Fock
i - Partícula de elétrons e núcleos IR - Infravermelho
LDA- aproximação de densidade local MeOH - Metanol
mi – Massa da partícula i
NNH – ºC – Celsius
PhNO - nitrosobenzeno qi - Carga da partícula i
qi - Coordenadas eletrônicas
qα - Coordenadas nucleares R – Rendimento
rij - Distância entre partículas
RMN – Ressonância magnética nuclear R-NO - grupo nitroso
𝑇̂𝑛𝑒 – Operadores de energia cinética dos núcleos e dos elétrons T - Temperatura
TS – Estado de transição UV-VIS – Ultra violeta visível
– Operadores de energia potencial dos núcleos e dos elétrons 𝐸 – Energia
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 15
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 16
2.1 TIPOS DE SÍNTESE DO NITROSOBEZENO ... 16
2.2 REATIVIDADE DO NITROSOBEZENO ... 17 3 OBJETIVOS ... 27 3.1 OBJETIVO GERAL ... 27 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 27 4 METODOLOGIA ... 28 4.1 EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER ... 28 4.2 APROXIMAÇÃO DE BORN-OPPENHEIMER ... 29 4.3 APROXIMAÇÃO HATREE-FOCK ... 30
4.3.1 Energia de correlação eletrônica ... 31
4.4 TEORIA DE DENSIDADE FUNCIONAL ... 32
4.4.1 Funcionais M06-2X e B2PLYP-D3 ... 33
4.5 SINGLE POINT ... 34
4.6 METODOLOGIA COMPUTACIONAL... 34
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES ... 35
5.1 OTIMIZAÇÃO DOS PONTOS ESTACIONÁRIOS ... 36
5.1.1 Reagentes ... 36
5.1.2 Estado de transição (TS) ... 37
5.1.3 Intermediários ... 44
5.1.5 Produtos ... 47
5.2 ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICO DA REAÇÃO ALDOL N-/O-NITROSO... 47
5.2.1. Perfil de reação aldol nitroso (MORFOLINA) ... 48
5.2.2 Perfil de reação aldol nitroso (PIRROLIDINA) ... 53
6 CONCLUSÃO ... 60
1 INTRODUÇÃO
Os compostos aromáticos do tipo C-nitroso têm sido largamente estudados, devido às suas aplicabilidades: em sistemas foto e eletroquímicos, eles agem como “spin traps” (método para detectar radicais de forma indireta). Em sistemas biológicos, participam como intermediários reativos formados tanto pela oxidação de arilaminas quanto pela redução de compostos nitro aromáticos. Investigações sobre esses compostos podem ser encontrados em diversas áreas do conhecimento científico. O grupo nitroso (R-NO) age de forma ambivalente, ou seja, como nucleófilo e eletrófilo (VANCIK, 2013). Esse comportamento do grupo NO é atribuído à diferença de eletronegatividade entre o nitrogênio e o oxigênio, sendo este mais eletronegativo que àquele, acomodando melhor a carga negativa, o que torna o nitrogênio uma carga parcial positiva. Contudo, o nitrogênio possui um par de elétrons livre, que pode agir como nucleófilo. Essa propriedade está associada à regiosseletividade das reações, envolvendo compostos do tipo C-nitroso (FLETCHER; GOWENLOCK; ORREL, 1997; VANCIK, 2013).
As reações do tipo Aldo N-/O-Nitroso têm sido bastante exploradas, em especial, usando o nitrosobenzeno (PhNO) para novas rotas sintéticas. Pode-se encontrar algumas reações do PhNO com funções orgânicas, tais como: aldeídos, cetonas, silil enóis e enaminas. Há, também, reações do tipo Diels-Alder (CÛRDOVA et al., 2004; MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002a; YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005).
As pesquisas envolvendo essas reações reportam tanto a regiosseletividade quanto a estereosseletividade. Em sua maioria, há a utilização de catalisadores com o objetivo de promover reações do tipo N-nitroso ou O-nitroso. Ou seja, sendo regiosseletivos, bem como tendo catalisadores que promovem reações que levam à formação de produtos com excesso de enantiômeros, a depender do tipo de catalisador envolvido. Isso amplia as rotas sintéticas que são de suma importância para a síntese de novas substâncias, possibilitando várias aplicações na ciência (MIELGO et al., 2010; MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004; PALOMO et al., 2007).
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 TIPOS DE SÍNTESE DO NITROSOBEZENO
A primeira síntese do PhNO (Figura 1) foi relatada por Adolf Bayer (1874), sendo obtida pela reação do difenilmercúrio e brometo de nitrosila ([C6H5]2Hg +
BrNO → C6H5NO + C6H5HgBr).
Figura 1 - Síntese do nitrosobenzeno obtido pela reação do difenilmercúrio e
brometo de nitrosila
Fonte: Adaptado de Bayer (1874).
Contudo, novas rotas sintéticas foram desenvolvidas. Caro (1898), sintetizou o composto em questão a partir da oxidação da anilina, usando o ácido peroximonosulfúrico (conhecido como ácido de Caro). Já Coleman, McCloskey e Stuart (1945) conseguiram produzi-lo partindo do nitrobenzeno, reduzindo-o à β-fenilhidroxilamina, que posteriormente foi oxidado com dicromato de sódio em ácido sulfúrico, para obter o PhNO. Outro método utilizado é a nitrosação direta do benzeno (Figura 2)
Figura 2 - [a] síntese de caro; [b] síntese de coleman; [c] nitrosação direta do
benzeno
Fonte: Adaptado de Caro (1898)*, Coleman, McCloskey e Stuart (1945)** e Vancik (2013)***.
2.2 REATIVIDADE DO NITROSOBEZENO
Como se pode notar, ao longo dos anos foram desenvolvidos alguns métodos de obtenção do nitrosoareno. O interesse de investigá-lo vem da singularidade de suas propriedades, tais como ambivalência e dimerização, que podem ser amplamente exploradas em várias áreas do conhecimento científico. Por exemplo, o estudo minucioso das reações aldol nitroso é uma ótima estratégia de introdução de um átomo de nitrogênio e moléculas de carbono, por exemplo. As investigações sobre os mecanismos dessa reação têm se aprimorado a fim de entender a regiosseletividade e a enantiosseletividade dos compostos nitrosos.
Uma propriedade característica dos nitrobenzenos que pode influenciar na sua reatividade é a possibilidade de dimerização, formando azoaromáticos (ver Figura 3). Devido a essa eletronegatividade entre o nitrogênio e o oxigênio, a reatividade desses compostos pode ser análoga aos grupos carbonila, como por
[A]*
[C]*** [B]**
exemplo, o mecanismo de adição nucleofílica em aldeídos que é similar ao do grupo nitroso (FLETCHER; GOWENLOCK; ORREL, 1997; VANCIK, 2013).
Figura 3 - Equilíbrio do monômero-dímero do nitrosobenzeno
Fonte: Adaptado de Fletcher, Gowenlock e Orrel (1997).
O equilíbrio monômero-dímero de vários compostos do tipo nitroso tem sido intensamente estudado por UV-VIS, RMN, bem como por métodos de espectroscopia IR. As espécies E e Z-diméricas podem ser interconvertidas por meio de espécies monoméricas em solução. As formas diméricas são predominantes em temperaturas abaixo de 30ºC. A 2-nitrosopiridina é exceção, pois aparece como dímero Z em temperatura ambiente.
A grande maioria dos nitrosobenzeno substituídos aparece na forma E no estado cristalino, exceto o nitrosobenzeno original, fluoronitrosobenzeno, 3-metilnitrosobenzeno e 3,5-di3-metilnitrosobenzeno, que cristalizam na configuração Z. Alguns dos derivados após uma evaporação lenta do solvente cristalizam como isômero Z puro, mas à temperatura ambiente convertem-se no isômero E mais estável. A tabela a seguir lista a aparência de vários derivados de nitrosobenzeno na forma cristalina. Para Z e E-azodioximetanos e ciclohexanos verificou-se que os monômeros dimerizam a baixa temperatura para o isômero Z por controle cinético, enquanto que a temperatura mais elevada estes compostos dimerizam para o isômero E por controle termodinâmico.
Momiyama e Yamamoto (2002a) estudaram a síntese de vários compostos carbonila α-Hidroxiamino com o nitrosobezeno, na tentativa de obter um mecanismo geral para essa síntese, tendo como objetivo a adição no nitrogênio do grupo nitroso. Nessa síntese de adição foram utilizados vários enolatos de lítio, ou seja, houve a variação em sua cadeia carbônica, com o intuito de investigar o efeito do substituinte no rendimento da reação, conforme mostrado na Tabela 1.
Tabela 1 - Adição de enolatos de lítio ao nitrosobenzeno
Item Enolatos de lítio Método Rendimento (%) T (°C) Tempo 1 1a A 93 -78 < 5 min 2 2a A 87 -78 < 5 min 3 3a A 47 -78 30 min
Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002a).
Na Tabela 1 observa-se que a variação da cadeia carbônica dos enolatos não influencia na regiosseletividade, visto que a adição será no átomo de nitrogênio do nitrosobenzeno (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002a).
Fazendo uma comparação entre os compostos 1a e 2a há uma variação de um carbono entre eles. Contudo, a única variação nos resultados é no rendimento, havendo assim uma diminuição do produto formado, caso seja o composto 2a, conforme visto na Tabela 1.
Em contra partida, Momiyama e Yamamoto (2002b), investigou reações com silil enolatos catalisados com ácido de Lewis e mostrou que a reação de adição foi seletiva para o oxigênio do grupo nitroso, mostrado na Tabela 2.
Tabela 2 - O-alquilação de vários silil enol éteres
Item 1 Rendimento [%][a]
1 1ª 94
2 1b 51
[a] Rendimento de produto isolado.
Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002b).
A utilização de catalisadores do tipo ácido de Lewis é um fator determinante na formação dos produtos de adição nitroso aldol. Esses catalizadores promovem adições do tipo O-nitroso aldol. Sendo assim, o propósito deste estudo é estudar a influência do catalisador no rendimento da reação, a fim de entender o processo do mecanismo. Entretanto, o catalisador direciona exclusivamente a adição do tipo O-nitroso. Mas de acordo com a Tabela 2, o único fator de influência na reação é o efeito do substituinte (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002b).
Ao saber da possibilidade de dimerização do nitrosobenzeno, os autores propuseram a ativação do substrato na presença do ácido de Lewis, a fim de esclarecer o motivo pelo qual a adição se dá através do oxigênio do grupo nitroso (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002b), conforme a Figura 4.
Figura 4 - Propostas de espécies de nitrosobenzeno ativo na presença de ácido de
Lewis.
A B
Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002b).
Momiyamae Yamamoto (2004) intensificaram os estudos das sínteses aldol N-/O-Nitroso em enolatos de estanhos analisando tanto a regiosseletividade quanto a enantiosseletividade. Para estudar o efeito do solvente, a reação se procedeu nas mesmas condições, entretanto, se variou os solventes, o que influenciou significativamente na proporção (N-/O-Nitroso) do produto de adição.
Tabela 3 - Efeito solvente na síntese de N-nitroso aldol.
Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2004).
Item Solvente Rendimento % N-/O- ee do N-adição, %
1 THF 94 5/95 9 2 DMF 90 94/6 5 3 Et2O 92 73/27 90 4 MeOCH2OMe 97 92/8 59 5 MeOCH2CH2OMe 93 92/8 40 6 MeOCH2CH2OEt 94 96/4 >99 7 MeOCH2CH2OtBu 92 93/7 87
Após realizar a investigação do efeito do solvente, se observou que o éter dietílicodietilenoglicol (item 6 na Tabela 3) mostrou o melhor resultado no tocante à adição N-Nitroso, bem como no excesso de enantiômero. Entretanto, não foi o rendimento mais expressivo das reações (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004).
Para completar esse estudo, foram conduzidas várias reações com enolatos de estanho, com variações da cadeia carbônica, utilizando o éter dietílicodietilenoglicol, investigando o efeito do substituinte na síntese do tipo Aldol N-Nitroso (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004), conforme Tabela 4.
Tabela 4 - Síntese da reação do N-nitroso aldola.
Item Enolato Rendimento
(%)b N- / O- ee do N-adição (%)c 1 n = 1 90 97/3 86 2 n = 2 95 96/4 >99 3 n = 3 96 >99/1 97 4 94 >99/1 77
a Reações foram conduzidas com 4 mol % de complexo C (X = OTf), 1.0 equivalente do nitrosobenzeno, e 1.0 equivalente do tributilinoenolato no etileno glicol dietil éter a -78°C por 2h. b Rendimento isolado. c Determinado por HPLC.
Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2004).
O efeito da régio e enantiosseletividade tem sido pronunciada pela variação do solvente. De forma geral o catalizador complexo C direciona a reação para adição do tipo N-nitroso aldol com solventes éteres com enantiosseletividades moderadas a altas (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004).
O interesse em investigar catalisadores em sínteses Aldol Nitroso tem sido largamente ampliado. Momiyama e Yamamoto (2005) pesquisaram a influência de catalisadores (Ácido de Brönsted) nas reações envolvendo enaminas aquirais e nitrosobenzeno (Figura 5).
Figura 5 - Enamina aquiral catalisada por ácido de Brönsted.
Fonte: Momiyama e Yamamoto (2005).
Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008) realizaram um estudo teórico a fim de explicar a influência na interação dos catalisadores (ácido de Brönsted) na síntese do Aldol Nitroso. Inicialmente foram otimizadas as estruturas, indicando uma interação entre o hidrogênio orto do nitrosobenzeno e o oxigênio do ácido (MeOH e AcOH). Em seguida, foram calculados os estados de transição, respectivamente para cada ácido de Brönsted, mostrados na Figura 6.
Figura 6 - Estruturas otimizadas do estado de transição (B3LYP) e níveis de
energia relativos para as reações nitroso aldol de N, N-dimetilciclohexilenamina com PHNO catalisado por duas moléculas de MeOH [(MeOH)2]*.
* Distâncias em Å. Os níveis de energias relativas (Ets) estão entre colchetes. Fonte: Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008).
Figura 7 - Estruturas otimizadas do estado de transição (b3lyp) e níveis de energia
relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com PHNO catalisado por duas moléculas de AcOH [(AcOH)2]
* Distâncias em Å. Os níveis de energias relativas (Ets) estão entre colchetes. Fonte: Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008).
Foram encontradas as estruturas dos estados de transição de menor energia, mostrando que para a reação catalisada com metanol, o 1m-i formado por um ciclo de 7 membros, é o de menor energia. Já com o catalisador AcOH, a estrutura 2a-o formada por um ciclo de 8 membro demonstrou uma menor energia. Assim, as interações do tipo ligação de hidrogênio são responsáveis por diminuir a energia dos ciclos, sendo de suma importância para formação dos estados de transição, bem como para regiosseletividade.
Dentro dessa perspectiva da seletividade das reações aldol N-/O- Nitroso, é possível notar a ausência de uma elucidação no quesito mecanístico, ou seja, uma ausência de clareza na forma como a reação se processa (passo-a-passo). Apesar de se ter estudos teóricos na tentativa de explicar a interação entre o catalisador
(AKAKURA; KAWASAKI; YAMAMOTO; 2008) e os compostos nitrosos, não se encontraram investigações voltadas para a elucidação do mecanismo dessas reações.
Tendo em vista a escassez de estudos teóricos e computacionais para se compreender a seletividade das reações nitroso aldol, neste trabalho está sendo proposto um estudo computacional, aplicando métodos quânticos, para compreender como a seletividade de duas reações: 1-morfolina-1-ciclohexeno reagindo com o nitrosobenzeno e 1-pirrolidina-1-ciclohexeno também reagindo com o nitrosobenzeno. A motivação deste estudo é baseada nos seguintes trabalhos: (i) Lewis e colaboradores, em 1972, que reportaram a síntese do nitrosobenzeno com 1-morfolina-1-ciclohexeno, obtendo como maior produto formado a cetona α-hidroxiamina; (ii) Entretanto, em 2004, Momiyama e colaboradores, replicou esse mesmo experimento com as mesmas condições, porém utilizando 1-pirrolidina-1-ciclohexeno como substrato, e observou que a adição foi ao oxigênio do grupo nitroso. Estes resultados são mostrados esquematicamente na Figura 8.
Figura 8 - Reação de compostos nitroso aromático com enaminas: [a]
1-mofilinaciclohexeno e [b] 1-pirrolidinaciclohexeno
Fonte: Adaptado de Momiyama et al. (2004).
[A]
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Investigar a influência do substituinte na regiosseletividade da reação entre a enamina e nitrosobenzeno.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Calcular energia eletrônica dos pontos estacionários (os reagentes, os estados de transições e os produtos);
Calcular os Single Point;
4 METODOLOGIA
4.1 EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER
No início do século passado experiências realizadas mostraram que as propriedades da radiação eletromagnética tinham semelhanças com às das partículas e vice-versa (MUELLER, 2002). O físico Louis de Broglie em sua tese de doutorado, em 1924, postulou sobre a dualidade das partículas e ondas, ao afirmar que toda matéria possui um comportamento ondulatório, sendo este inversamente proporcional ao momento da partícula (DE BROGLIE, 1924). Alguns anos depois, os físicos americanos Davisson e Gemer confirmaram a hipótese do de Broglie experimentalmente (DAVISSON; GERMER, 1927).
Com base nestes trabalhos, Schrödinger propôs de uma forma matematicamente mais elaborada de como se medir a energia de um sistema a partir do comportamento das ondas dos núcleos e elétrons que formam o sistema. Então, em 1926, Schrödinger desenvolveu a equação que se tornou a base da mecânica quântica:
𝐻̂𝛹(𝑞𝑖̇, 𝑞𝛼) = 𝐸𝛹(𝑞𝑖, 𝑞𝛼) Eq. (01)
Onde, 𝐻̂ é o operador hamiltoniano, 𝛹 é a função de onda, 𝐸 a energia e qi
(i= 1,2, ..., n) e qα (α= 1, 2, ..., n) representam as coordenadas eletrônicas e
nucleares, respectivamente (SCHRÖDINGER, 1926). Esta é uma equação em que a ação do operador sobre a função resulta na própria função multiplicada por uma constante, ou seja, é uma equação de autovalor (MAGNASCO, 2006).
A partir de uma função de onda associada à partícula é possível determinar as propriedades observáveis. A função Ψ deve ser integrável, de valor único, contínua, diferenciável e antissimétrica em relação à troca de elétrons (FREITAS, 2006). A propriedade observável mais importante, a energia, é dada pela a equação de SCHRÖDINGER. O uso operador Hamiltoniano na função de onda resulta na multiplicação da energia total do sistema pela própria função de onda.
As propriedades de um átomo ou molécula podem ser calculadas quanticamente por meio de uma equação de autovalor. No entanto, para átomos
multieletrônicos e moléculas a equação de SCHRÖDINGER é resolvida de forma aproximada, ou seja, utiliza-se métodos que aplica aproximações em determinados termos, podendo assim, entender melhor os sistemas mais complexos. (SZABO; OSTLUND, 1996).
4.2 APROXIMAÇÃO DE BORN-OPPENHEIMER
Para a resolução da equação de Schrödinger independentemente do tempo, de forma aproximada, foi proposto a aproximação de Born e Oppenheimer (LEVINE, 2014). O hamiltoniano total para sistemas de muitos elétrons e núcleos pode ser escrito como a soma dos operadores de energia cinética (T) e potencial (V) dos núcleos e dos elétrons
𝐻̂ = 𝑇̂𝑛+ 𝑇̂𝑒+ 𝑉̂𝑒𝑒+ 𝑉̂𝑒𝑛+ 𝑉̂𝑛𝑛 Eq. (02)
onde 𝑇̂𝑛 𝑒 𝑇̂𝑒 representam os operadores da energia cinética dos núcleos e dos
elétrons. 𝑉̂𝑒𝑒 é o operador de energia potencial de repulsão intereletrônica, 𝑉̂𝑒𝑛 é o operador referente às atrações núcleo-elétron e 𝑉̂𝑛𝑛 é o operador das repulsões entre os núcleos (LEVINE, 2014).
A aproximação de Born-Oppenheimer considera que a função de onda total de um sistema molecular pode ser descrita como o produto da função de onda dos núcleos com a função de onda dos elétrons. Isto é, considera-se que os elétrons na molécula se movem no campo dos núcleos fixos. Assim, a energia cinética dos núcleos pode ser negligenciada e a repulsão entre eles é considerada constante (BALL, 2005; PINTO; TRSIC, 2009). Os termos remanescentes são chamados de Hamiltoniano eletrônico (𝐻̂𝑒). O hamiltoniano 𝐻̂𝑒 difere do 𝐻̂ por não conter 𝑇̂𝑛 e 𝑉̂𝑛𝑛. 𝐻̂𝑒 = 𝑇̂𝑒+ 𝑉̂𝑒𝑛+ 𝑉̂𝑒𝑒 Eq. (03) Sendo, 𝑇̂𝑒 = − ∑ 1 2 𝑁 𝑖=1 ∇𝑖2 ; 𝑉̂𝑒𝑛 = − ∑ ∑ 𝑍𝐴 𝑟𝑖𝐴 𝑀 𝐴=1 𝑁 𝑖=1 ; 𝑉̂𝑒𝑒 = ∑ ∑ 1 𝑟𝑖𝑗 𝑁 𝑗>𝑖 𝑁 𝑖=1
4.3 APROXIMAÇÃO HATREE-FOCK
Devido ao termo de repulsão elétron-elétron e, consequentemente, à impossibilidade de uma solução exata da equação de SCHRÖDINGER, foi desenvolvida uma aproximação chamada de método de Hartree-Fock, possível de ser utilizado para qualquer átomo ou molécula com mais de um elétron. Este método é de suma importância por ter se tornado a base para os métodos ab initio (ALCÁCER, 2007).
A princípio, o método de Hartree não considera a antissimetria da função de onda posta pelo princípio de Exclusão de Pauli. Por este motivo Fock modificou este método, incluindo nele a antissimetria, por meio do determinante de Slater (Eq.06). Assim, o método ficou conhecido por Hartree-Fock (LEVINE, 2014; MORGON; COUTINHO, 2007; SZABO; OSTLUND, 1996; VIANNA; FAZZIO; CANUTO, 2004).
A antissimetria deve estar presente na função de onda em um sistema de muitos elétrons, frente à troca de coordenadas de dois desses elétrons, seguindo assim o exigido pelo princípio da indistinguibilidade para sistemas de férmions. Por conveniência, é expandida a função de onda eletrônica em um conjunto completo de funções (determinantes de Slater). Todavia, este problema traz complicações, e para simplificar é feita uma aproximação, com uso de apenas um determinante. Então, a função de onda de muitos elétrons é escrita como:
𝜙0 = 1 √𝑁!| 𝜒1(𝑥1) 𝜒2(𝑥1) … 𝜒𝑁(𝑥1) 𝜒1(𝑥2) 𝜒2(𝑥2) … 𝜒𝑁(𝑥2) ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ 𝜒1(𝑥𝑁) 𝜒2(𝑥𝑁) … 𝜒𝑁(𝑥𝑁) | Eq. (04)
onde os 𝜒′s são funções das coordenadas espaciais e spin de um único elétron, chamadas spin-orbitais moleculares. Admitindo que os 𝜒′s são ortonormais, o fator
1
√𝑁! é uma constante de normalização para 𝜙0.
A função de onda HF para um único determinante de Slater é antissimétrica ante a troca de coordenadas de dois elétrons porque quando as coordenadas de dois elétrons são trocadas, duas linhas do determinante são trocadas, havendo inversão de sinal. Em contrapartida, um determinante com dois spin-orbitais
moleculares iguais possui colunas iguais e é nulo. Ou seja, dois elétrons não podem ocupar o mesmo estado quântico, como determina o princípio de Pauli. Os spin-orbitais moleculares podem ser divididos em suas partes espaciais e de spin (MORGON; COUTINHO, 2007):
𝜒𝑎(𝑥1) = 𝜙𝑝(𝑟1)𝛼(1) 𝑜𝑢 𝜒𝑎(𝑥1) = 𝜙𝑝(𝑟1)𝛽(1) Eq. (05)
Onde 𝛼 é spin “para cima”, 𝛽 é spin “para baixo” e 𝜙′𝑠 são orbitais moleculares (funções das coordenadas espaciais de um elétron).
As combinações lineares do tipo Gaussian (GTO, do inglês gaussian type orbital) são as mais usadas. Nelas as combinações lineares de função de base formam a função de onda. Como se trata de uma aproximação, a maioria dos cálculos pelo método HF resulta em uma energia maior que o limite HF.
Esta função calcula a energia é um conjunto de coeficientes orbitais novo, que por sua vez é usado para se obter um novo conjunto, e assim sucessivamente até as energias dos coeficientes orbitais continuarem constantes entre uma interação e outra. Denomina-se este procedimento como campo auto consistente (SCF, do inglês self consistent field) (CRAMER, 2002; SANTOS, 2010).
4.3.1 Energia de correlação eletrônica
Devido ao uso de um único determinante de Slater pelo método HF para descrição do conjunto de elétrons, a correlação eletrônica, não é considerada. Entretanto, as funções de ondas exatas não podem ser definidas com determinante único, sem levar em consideração a correlação entre elétrons de spin oposto (MORGON; COUTINHO, 2007).
Dessa maneira, a energia eletrônica total será diferente da equação de Schrödinger não relativística dentro da aproximação de Born-Oppenheimer, com o limite HF sempre acima desta energia. A diferença entre a energia exata e a energia de HF será dada como a energia de correlação (MORGON; COUTINHO, 2007):
Uma das formas para obter a correlação eletrônica instantânea é através da introdução da distância intereletrônicas até a função de onda. Esse método torna-se pouco viável para sistemas com muitos elétrons, torna-sendo assim melhor aplicável a sistemas de poucos elétrons (LEVINE, 2014; MORGON; COUTINHO, 2007).
Outra maneira de fornecer a correlação eletrônica é por meio de métodos pós-HF. Como exemplos têm-se: interação de configuração (CIS, CISD, CISDT, etc.), teoria de perturbação Moller-Plesset (MP2, MP3, MP4, etc.) e coupled cluster (CCS, CCSD, CCSDT, etc.) (LEVINE, 2014; MORGON; COUTINHO, 2007).
4.4 TEORIA DE DENSIDADE FUNCIONAL
A teoria de densidade funcional é baseada no modelo Thomas-Fermi e no teorema Hohemberg-Kohn. Nos anos 1920 Thomas e Fermi desenvolveram a ideia de calcular a energia total de um sistema como sendo um funcional da densidade eletrônica. Em outras palavras, em vez de usar a função de onda para o cálculo da energia total, se utilizou a densidade eletrônica (ρ). Esse modelo admite a distribuição uniforme dos elétrons no espaço. Assim, através de argumentos estatísticos prevê a energia total, conforme apresentada (Eq.09).
𝐸𝑇𝐹(𝜌) = 𝑇𝑇𝐹(𝜌) + 𝑉𝑛𝑒(𝜌) + 𝑉𝑒𝑒(𝜌) Eq. (07)
onde 𝑇𝑇𝐹(𝜌) é a energia cinética, 𝑉𝑛𝑒(𝜌) é a energia potencial elétron-núcleo e
𝑉𝑒𝑒(𝜌)é a energia potencial de repulsão elétron-elétron (SANTOS, 2009; SOARES, 2014).
Essa energia 𝐸𝑇𝐹 é obtida de forma aproximada e, por não considerar a interação de troca, se tornou um modelo pouco atraente no meio científico. Foi a partir dessa problemática que surgiu o teorema de Hohenberg-Kohn. Para resolver esse problema, o teorema inclui na energia total os termos de energia de correlação e a energia de troca (Etroca). A Ecorr está ligada à interação elétron-elétron, já a Etroca
está associada a elétrons de spins iguais que tendem a diminuir a energia. Apesar de Hohenberg-Kohn terem incluído os termos de troca e de correlação, ainda não se sabia uma forma de como descrever o funcional (SANTOS, 2009). Foi então que
Kohn e Sham propuseram um funcional que pudesse descrever um sistema de elétrons.
𝐸(𝜌) = 𝑇𝑠(𝜌) + 𝐸𝑒𝑒(𝜌) + 𝐸𝑋𝐶(𝜌) Eq. (08)
onde Ts(ρ) é o funcional da energia cinética de elétrons não interagentes com a mesma densidade ρ do sistema real, Eee(ρ) é o funcional da energia eletrostática e EXC(ρ) é o funcional da energia de correlação e troca (KOHN; SHAM, 1965).
O termo de troca-correlação representa a parte mais importante para distinguir os tipos de métodos DFT. O que determina o tipo de método DFT utilizado são as aproximações empregada no termo 𝐸𝑋𝐶, podendo ser: aproximação de
densidade local (LDA), gradiente generalizado (GGA) e parametrizações a partir de dados experimentais. A combinação de algumas dessas aproximações geram classes de funcionais, como, por exemplo: GGA (B3LYP e PBE1PBE), Meta-GGA (M06-2X) entre outros (SOUZA, 2012).
Do ponto de vista computacional, o método DFT apresenta um demanda computacional similar ao método HF, porém sendo mais exatos. De fato, os métodos DFT têm sido largamente utilizados para estudar propriedade de sólido e moléculas (SOUZA, 2012).
4.4.1 Funcionais M06-2X e B2PLYP-D3
O funcional M06-2X foi proposto por Truhlla e Zhao (2006), que utilizaram as aproximações constraint satisfaction, modeling the exchange-correlation hole, empirical fit. Esse funcional é bastante aplicado para determinar a geometria, em interações não-covalente, estados excitados, propriedades termodinâmicas e cinéticas de moléculas orgânicas.
O B2PLYP é um funcional de densidade duplo-híbrido, com raízes na teoria da perturbação de Görling-Levy e Kohn-Sham. Ela combina um cálculo padrão híbrido-GGA com um tratamento perturbativo de segunda ordem, baseado no orbital KS, introduzindo, então, efeitos de correlação não local, ou seja, informações sobre orbitais KS virtual. Além disso, foram incluídas correções de dispersão (D3) (GOERIGK; GRIMME, 2011; GÖRLING; LEVY, 1923; GÖRLING; LEVY, 1924).
4.5 SINGLE POINT
Na tentativa de tornar os resultados mais acurados foram realizados cálculos single points. Sendo assim, para esses cálculos as geometrias foram otimizadas pelo método M06-2x com conjunto de base 6-31+G(d,p), contudo após a otimização realizou-se os cálculos de energia apenas nesse ponto otimizado. Nele usou-se um método B2PLYP-D3 com a função de base 6-311+G(2d,p). Esta metodologia é empregada na química computacional, pois é uma forma de diminuir o custo computacional, diminuindo, assim, o tempo de cálculos e para se obter resultados mais acurados numa propriedade específica, nesse caso a energia.
4.6 METODOLOGIA COMPUTACIONAL
Em química, uma questão fundamental a ser respondida é porque e como ocorre uma reação. É preciso, por exemplo, entender o que acontece quando as moléculas interagem umas com as outras. Uma tarefa realizada com frequência nos laboratórios de química é a determinação de mecanismos de reação. Para isso, é necessário informações sobre a estabilidade termodinâmica das moléculas e as suas velocidades de reações.
Do ponto de vista da Química Teórica/Computacional a investigação de um processo reacional passa inicialmente pela caracterização da superfície de energia potencial (PES, do inglês potential energy surface), que corresponde à energia potencial em função das posições dos átomos que participam da reação (BACHRACH, 2014). Então, muitas reações químicas ocorrem no estado eletrônico de mais baixa energia. Nesse aspecto temos moléculas estáveis no estado fundamental representando os mínimos nas PES. Conforme uma reação prossegue, teremos algumas ligações químicas sendo formadas e outras quebradas (CRAMER, 2004).
Neste ponto da PES a energia potencial aumenta até um valor máximo. A geometria neste momento é chamada de estado de transição (TS, do inglês transition state). Observa-se que as moléculas podem sofrer algumas modificações geométricas no TS com relação às estruturas referentes aos mínimos mais próximos. A definição dos caminhos de energia que ligam os mínimos de uma PES
pode descrever o mecanismo real da reação em questão (CRAMER, 2004), conforme representa a Figura 9.
Figura 9 - Superfície de energia potencial com “a” representando o reagente, “b” o
estado de transição e “c” o produto de uma reação de tautomerização.
Fonte: Autor
A PES completa deve representar os (3N – 6, em que N é o número de átomos) graus de liberdade de mais um sistema e, portanto, é multidimensional. O gráfico tridimensional da Figura 9 (esquerda) representa uma PES em função de duas coordenadas: o comprimento de ligação NO e o ângulo de ligação NNH. Uma parte desta superfície descrita apenas pelos ângulos de ligação NNH, para um dado comprimento da ligação NO, é mostrado na Figura 9 (direita). O caminho de menor energia nesta coordenada de reação passa pelo estado de transição “B”.
A investigação dos processos reacionais em química computacional passa, essencialmente, por cálculos de energia eletrônica, em que se obtêm informações sobre as energias e as mudanças estruturais relativas das espécies envolvidas nas reações químicas. Neste caso, a confiabilidade da proposta de um provável mecanismo reacional está fortemente conectada com a exatidão do método de estrutura eletrônica escolhido para caracterizar a PES.
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES
A proposta deste estudo foi analisar por meio da química computacional uma problemática apresentada por Momiyama et al. (2004). Os autores realizaram uma
reação semelhante à de Lewis (1972), de interação entre a ciclohexenopirrolidina e nitrosobenzeno, porém obtiveram resultados distintos, nos quais a regiosseletividade da reação foi influenciada por uma pequena modificação estrutural dos reagentes (Ver Figura 8).
O principal objetivo é entender o motivo pelo qual, em certas condições, o nitrogênio se comporta como nucleófilo, bem como o oxigênio também se comporta como tal, o que torna esta reação incomum, visto que o esperado é que o oxigênio seja o átomo mais eletronegativo, portanto, possuindo uma maior densidade eletrônica.
Este tópico irá apresentar o estudo teórico para tentar entender como se dá o mecanismo das reações em questão. Para isso, os tópicos abordados serão divididos em: otimização dos pontos estacionários (mínimos) e conformações de ataque, estados de transição (TS1 e TS2), intermediários (zwiteriônicos) e estudos físico-químicos das reações.
5.1 OTIMIZAÇÃO DOS PONTOS ESTACIONÁRIOS1
Para se iniciar o estudo computacional é necessário a otimização dos pontos estacionários, visto que é preciso caracterizar a energia potencial de superfície (dos máximos e mínimos) da reação.
Os cálculos de otimização foram realizados utilizando o método do DFT, com o funcional M06-2X e o conjunto de bases 6-31+G(d,p). Foi utilizado o o solvente benzeno, através do modelo de solvente implícito (IEFPCM).
5.1.1 Reagentes
Os primeiros pontos a serem otimizados foram os reagentes: nitrosobenzeno, 1-morfilina-1-ciclohexeno, 1-pirrolidina-1-ciclohexeno; conforme reportado na Figura 10. A modelagem molecular dos pontos estacionários dos
1Para todos os pontos estacionário apresentados neste trabalho, a representação atômica do oxigênio está em vermelho, do nitrogênio em azul, do carbono em amarelo e do hidrogênio em cinza.
reagentes foi realizada no programa Gaussview 5.0, já os cálculos foram feitos no Gaussian 09, Revision D.01.
Figura 10 - Geometrias otimizadas dos reagentes calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
O composto do tipo C-nitroso aparece de duas formas, como monômeros (azulado ou verde) e na forma de dímeros de azodióxido (incolores). Essa interação entre as duas formas apresenta a propriedade mais interessante desta classe de compostos orgânicos. A tendência dos compostos apresentarem em uma ou em outra forma depende de fatores estruturais, mas ainda mais sobre as condições do ambiente imediato, solução, fase cristalina, auto-organização supramolecular e, é claro, sobre as condições térmicas (VANICK, 2013).
Comparando a 1-Morfilinaciclohexeno e 1-Pirrolidinaciclohexeno, pode-se observar que há uma pequena diferença estrutural, sendo apenas de um oxigênio.
5.1.2 Estado de transição (TS)
Localizar os TS é normalmente uma tarefa mais complicada do que uma simples minimização da geometria. Portanto, antes de aplicar os algoritmos para encontrar o TS, uma boa ideia é realizar a varredura (scans) na superfície de energia potencial (PES, do inglês potential energy surface). Então, é necessário especificar a(s) variável(s) de reação e seu intervalo para varredura.
A estrutura molecular em cada ponto da varredura pode ser mantida rígida (uma varredura que consiste em avaliar a energia de um ponto único) ou ser Nitrosobenzeno 1-Morfilinaciclohexeno 1-Pirrolidinaciclohexeno
otimizada (uma varredura de PES relaxada com otimização de geometria em cada ponto).
Após a otimização dos reagentes, observou-se que havia dezesseis possibilidades de conformações, sendo oito para cada reação. Percebendo a necessidade de estudar as conformações de ataque, foram realizados os scans, a fim de determinar as energias dos estados de transição para cada conformação (Figuras 11, 12,13 e 14).
Figura 11 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-mofilinaciclohexeno.
. Fonte: autor
O-Aldol N-Aldol
Figura 12 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-pirrolidinaciclohexeno.
Fonte: autor.
O-Aldol N-Aldol
Como se pode observar na Figura 11, a reação com a 1-morfolina-1-ciclohexeno possui oito possibilidades de ataques. Como no nitrosobenzeno há duas regiões suscetíveis de ataque, no nitrogênio e no oxigênio, pode-se dividir o estudo das conformações de ataque em duas condições.
De uma forma geral, as duas reações apresentam dois tipos de adição (N-nitroso ou O-nitroso). A posição do nitrosobenzeno pode estar em paralelo ao ciclohexeno ou ao substrato (pirrolidina ou morfilina). Além disso, em cada conformação o oxigênio pode assumir duas isomerias (endo ou exo), assim como o benzeno.
Na primeira condição, quando a adição é do tipo aldol N-nitroso, surgem quatro possibilidades de isômeros. A primeira é quando o nitrosobenzeno está no mesmo plano (em paralelo) do (ao) ciclohexeno, com a posição do oxigênio endo. Na segunda, o nitrosobenzeno também está no mesmo plano do ciclohexeno, mas o oxigênio encontra-se na posição exo. Na terceira possibilidade o nitrosobenzeno está no mesmo plano dos substratos, com o oxigênio endo e, por último, o nitrosobenzeno está também no mesmo plano dos substratos, mas com o oxigênio exo.
Na segunda condição, a adição é do tipo aldol O-nitroso, com as seguintes possibilidades: o nitrosobenzeno no mesmo plano do ciclohexeno, com o benzeno endo ou exo; e o nitrosobenzeno no mesmo plano do substrato, com o benzeno endo ou exo, totalizando assim quatro possibilidades de conformações.
Figura 13 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-morfilinaciclohexeno.
Fonte: autor.
TS1_O_ENDO_B/H(M) TS1_O_EXO_B/H(M) TS1_O_ENDO_B/S(M) TS1_O_EXO_B/S(M)
Figura 14 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-pirrolidinaciclohexeno
Fonte: autor.
TS1_O_ENDO_B/H(P) TS1_O_EXO_B/H(P) TS1_O_ENDO_B/S(P) TS1_O_EXO_B/S(P)
5.1.3 Intermediários
Nesta etapa da reação foi possível classificar os intermediários em zwiteriônicos, que são compostos químicos eletricamente neutros, porém possuem cargas opostas em átomos diferentes não adjacentes.
A Figura 15 mostra todos os intermediários da reação entre a 1-morfolinaciclohexeno e o nitrosobenzeno. Nota-se que as estruturas INT_O_ENDO_B/H(M) e INT_BENZ_EXO_B/S(M)apresentam uma interação muito forte entre as cargas opostas, fazendo com que apareça um anel de quatro membros.
Na estrutura INT_O_EXO_B/S(M) o benzeno não se fixou sobre o substrato, passando a adotar uma geometria na qual aparece sobre o ciclohexeno. Este foi o único intermediário que a isomeria não permaneceu.
Figura 15 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
A Figura 16 mostra os intermediários zwiteriônicos da reação entre 1-pirrolidinaciclohexeno com o benzeno. Quatro pontos a serem levantados sobre as conformações desta reação são: a formação de anéis de quatro membros, a formação do tipo cadeia, a interação entre o benzeno e o subtrato e a mudança conformacional na reação do tipo O-aldol.
INT_O_ENDO_B/H(M) INT_O_EXO_B/H(M) INT_O_ENDO_B/S(M) INT_O_EXO_B/S(M)
INT_BENZ_EXO_B/H(M)
/
INT_BENZ_ENDO_B/H(M)
INT_BENZ_EXO_B/S(M) INT_BENZ_ENDO_B/S(M)
Figura 16 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método
m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
As estruturas INT_O_ENDO_B/H(P), INT_O_EXO_B/H(P) e INT_BENZ_EXO_B/S(P) apresentaram anéis de quatro membros, visto que houve uma forte interação entre as cargas opostas dos intermediários. Já na estrutura
INT_BENZ_ENDO_B/S(P) notou-se uma geometria, na qual, na parte em destaque
(átomos em forma de esfera), se observa um intermediário formando um anel de seis membros com conformação do tipo cadeira.
As estruturas INT_BENZ_ENDO_B/S(P), INT_BENZ_EXO_B/S(P),
INT_BENZ_ENDO_B/S(P) e INT_BENZ_EXO_B/S(P) permaneceram com os anéis
com o benzeno sobre o substrato. Na reação do tipo O-aldol obteve-se apenas duas conformações ao invés de quatro. E nas outras duas conformações calculadas o benzeno esteve sobre o substrato.
Segundo Schenato et al. (2003), observou em seus estudos que há formação de intermediarios zwitteriônicos na reação de adição de Michael, contudo esses intermediários formados são altamente instáveis, o que tornar energeticamente desfavorecido. Já os intermediários estudados nesse trabalho, possuem uma grande impotância na elucidação do mecanismo de adição N-/O-aldol, visto que obteve-se uma alta estabilidade.
INT_O_ENDO_B/H(P) INT_O_EXO_B/H(P) INT_O_ENDO_B/S(P) INT_O_EXO_B/S(P)
5.1.4 Estados de transição 2
Foram analisadas quatro estruturas de TS2 da reação 1-morfilinacilcohexeno com nitrosobenzeno, pelo fato de serem essas as estruturas principais para o prototropismo, visto que as restantes irao mudar sua conformação para essas estrututras principais (Figura 17).
Figura 17 - Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da
1-morfilinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
Já para reação da 1-pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno há apenas duas estrututras analisadas, pois todas as outras mudaram sua conformação para estas apresentadas (Figura 18).
TS2_O_ENDO_B/H(M) TS2_O_ENDO_B/S(M)
TS2_BENZ_ENDO_B/H(M)
Figura 18 - Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da
1-pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
5.1.5 Produtos
Os produtos da reação tipo N-/O-Nitroso estão mostrados na Figura 19.
Figura 19 - Geometrias otimizadas dos produtos da reação n-/o-nitroso aldol,
calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p).
Fonte: autor.
5.2 ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICO DA REAÇÃO ALDOL N-/O-NITROSO
Este tópico é referente ao estudo físico-químico das reações estudadas. Foram identificados três etapas importantes: TS1, intermédiario e TS2. A comparação entre elas foi feita através da energia livre de Gibbs, conforme apresentado na Figura 20. Para entender melhor a comparação, será dividido dessa forma: Adição N-/O-Nitroso (Morfolina), adição N-/O-Nitroso (Pirrolidina), adição N-O-Nitroso (Morfolina x
TS2_BENZ_EXO_B/S(P)
Pirrolidina), adição N-Nitroso (Morfolina x Pirrolidina), adição O-Nitroso (Morfolina x Pirrolidina).
5.2.1. Perfil de reação aldol nitroso (MORFOLINA)
5.2.1.1 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso de todas confomações (MORFOLINA)
De acordo com o perfil de reação mostrado na Figura 20, a reação possui três etapas, sendo assim será feito uma análise relativo aos perfis de reação.
Figura 20 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
1-morfolinaciclohexeno.
Fonte: autor.
Analisando o perfil de reação de todas conformações, nota-se que o TS1_O_ENDO_B/S(M) e o TS1_O_EXO_B/S(M) são os estados de transições mais estáveis de todas as conformações, visto que há apenas uma pequena diferença de energia entre eles, sendo ∆G = +23,4 kcal mol-1 e ∆G = +21,94 kcal mol-1,
respectivamente (QUADRO 1). Os estados de trasições TS1_BENZ_EXO_B/H(M) e
∆G (kcal mol-1) TS1 INT TS1 TS2 TS1 P (N-Nitroso) R COORDENADA DE REAÇÃO P (O-Nitroso)
TS1_BENZ_ENDO_B/H(M), possuem energias semelhantes, apesar de apresentarem estruturas conformacionais diferentes. O TS1_O_ENDO_B/H(M), TS1_O_EXO_B/H(M), TS1_BENZ_ENDO_B/S(M) e TS1_BENZ_EXO_B/S(M), difere entre si na geometria, contudo os valores de suas energias são vicinais, conforme mostrado nos Quadro 1 e Quadro 2.
Quadro 1 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas da reação de adição
n-nitroso (morfolina).
Fonte: autor.
Quadro 2 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas da reação de adição
o-nitroso (morfolina).
Fonte: autor.
Na segunda etapa, aparece os intermediários zwitteriônicos, dos quais dois obtiveram por adotar uma conformação (vide Figura 16) de um anel de quatro membros, são eles: INT_O_ENDO_B/H(M) e o INT_ BENZ_EXO_B/S(M), onde as cargas opostas desses intermediários possuem uma interação muito forte, sendo assim, tornando-os altamente estáveis, comparado às outras conformações em questão. No Quadro 1 e Quadro 2, tem-se os respectivos valores da variação da energia livre de Gibbs (∆G). O INT_ O_ENDO_B/H(M) é a conformação que apresenta a maior estabilidade, sendo ∆G = +0,14 kcal mol-1, já o INT_ BENZ_EXO_B/S(M) ∆G
= +2,1 kcal mol-1. O_ENDO _B/H(M) O_EXO _B/H(M) O_ENDO _B/S(M) O_EXO _B/S(M) Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00 TS1 29,91 29,88 23,4 21,94 Intermediário 0,14 29,56 17,57 20,31 TS2 24,41 24,41 18,51 18,51 Produtos -9,92 -9,92 -9,92 -9,92 BENZ_EXO _B/H(M) BENZ_ENDO _B/H(M) BENZ_ENDO _B/S(M) BENZ_EXO _B/S(M) Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00 TS1 34,34 33,67 28,70 29,51 Intermediário 32,31 31,14 21,59 2,10 TS2 31,34 31,34 30,79 30,79 Produtos -358 -3,58 -3,58 -3,58
Na terceira etapa (TS2), é importante ressaltar que as conformações denominadas exo, elas se rearranjam para as conformações endo. Isso acontece por que neste momento do mecanismo ocorre o fenômeno de rearranjo intramolecular, ou seja, o prototropismo. As conformações endo está numa posição mais favorável à captura do próton devido à sua proximidade do mesmo. Assim, ficando apenas com quatro conformações a serem analisada: TS2_O_ENDO_B/H(M), TS2_O_ENDO_B/S(M), TS2_BENZ_ENDO_B/H(M) e TS2_BENZ_ENDO_B/S(M). Os TS2’s apresentados possuem uma conformação do tipo cadeira (Figura 21).
As duas primeiras conformações estão em destaque visto que elas apresentam os confômeros menos instáveis, sendo TS2_O_ENDO_B/S(M) a mais estável de todas. Isso pode ser atribuído à possibilidade de interação do benzeno com o substrato. Assim, com o estudo dessas conformações pode-se traçar uma idéia de como se dá as etapas da reação.
5.2.1.2 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso com conformações endo (MORFOLINA)
Conforme apresentado no item anterior, as conformações endo possuem uma posição favorável à captura do próton. Sendo assim, analisou-se de forma separada os perfis de reação destas conformações (Figura 21).
Figura 21- Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
1-morfolinaciclohexeno.
Fonte: autor.
Fazendo uma comparação entre a conformação O_ENDO_B/H(M) e O_ENDO_B/S(M) aldol N-nitroso, observa-se que o TS1_O_ENDO_B/S(M) é mais estável e atribui-se a essa estabilidade a interação entre o substrato e o benzeno. A morfolina tem em sua estrutura um átomo de oxigênio, o qual acomoda melhor a densidade de elétrons. Sendo assim, há uma diferença de ∆G =+6,51 kcal mol-1
(Quadro 3). ∆G (kcal mol-1) TS1 INT TS1 TS2 TS1 P (N-Nitroso) R COORDENADA DE REAÇÃO P (O-Nitroso)
Quadro 3 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas endo da reação de
adição n-/o-nitroso (morfolina).
Fonte: autor.
Um ponto importante a se observar é que no intermediário INT_O_ENDO_B/H(M) tem uma alta estabilidade em virtude da interação das cargas opostas do intermediário zwitteriônico. Esta forte interação faz com que se forme um anel de quatro membros. Já o INT_O_ENDO_B/S(M) é bem mais energético em relação àquele, porém formam-se intermediários zwitteriônicos de seis membros com conformação cadeira (vide Figura 16). Apesar de ser um intermediario menos estavel, a sua conformação para um rearranjo intramolecular é mais favoravel, sendo, portanto a possibilidade de confôrmero mais provavel para este perfil de reação.
Relacionando os resultados obtidos do perfil da reação aldol O-nitroso, o TS1_
BENZ_ENDO_B/S(M) representa o confôrmero mais estável. Nota-se que quando o
benzeno do nitrosobenzeno encontra-se sobre o substrato, nesse caso a morfolina, há uma estabilidade melhor àquela conformação em que o benzeno não se encontra sobre o substrato. Isso é atribuído à acomodação de densidade eletrônica, visto que a posição do benzeno é próxima ao oxigênio (átomo mais eletronegativo) da morfoflina (QUADRO 3).
É interessante ressaltar que tanto o TS2_ BENZ_ENDO_B/S(M) quanto TS2_ BENZ_ENDO_B/H(M) possuem conformações completamente distintas, mas possuem o ∆G muito proximos, sendo uma diferença energetica de ∆G = 0,55 kcal mol-1. Um outro ponto é que a conformação INT_ BENZ_ENDO_B/S(M) forma um
intermediário com um anel de quatro membro, sendo a forte interação entre as cargas oposta do intermediario zwirtteriônico.
Em suma, o caminho de reação O_ENDO_B/S(M) é o mais suscetível a representar o perfil da reação aldol N-/O-nitroso, visto que as etapas são favoráveis
O_ENDO _B/H(M) O_ENDO _B/S(M) BENZ_ENDO _B/H(M) BENZ_ENDO _B/S(M) Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00 TS1 29,91 23,40 33,67 28,70 Intermediário 0,14 17,57 31,14 21,59 TS2 24,41 18,51 31,34 30,79 Produtos -9,92 -9,92 -3,58 -3,58
cineticamente. Em contrapartida o caminho O_ENDO_B/H(M) é favorável termodinamicamente.
Lewis (1972) realizou experimentalmente a reação em questão estudada, mostrando que o produto majoritário é o da adição N-nitroso. Alem disso os perfis de reação (Figura 22) faz-se inferir que o caminho de reação mais provável, ou seja, mais favorável energeticamente é o O_ENDO_B/S(M). Muito embora o INT_ O_ENDO_B/S(M) não seja o mais estável, contudo os estados de transições são os mais estáveis e menos energético dos perfis encontrados. Isso corrobora com Lewis (1972) em que o produto α-hidroxiamino é o obtido em maior porcentagem, quase que exclusivamente. Sendo assim, a metodologia computacional adotada para o entendimento das etapas da adição N-/O-nitroso obteve sucesso. (Lewis, 1972)
5.2.2 Perfil de reação aldol nitroso (PIRROLIDINA)
5.2.2.1 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso de todas confomações (PIRROLIDINA)
Investigando os perfis de reação aldol N-/O-nitroso de todas as conformações, na primeira etapa (TS1) os TS1_O_ENDO_B/H(P), TS1_O_EXO_B/H(P), TS1_O_EXO_B/S(P), TS1_BENZ_ENDO_B/S(P) e TS1_BENZ_EXO_B/S(P) possuem conformações distintas, contudo as energias semelhantes, conforme mostrado na Figura 22 e Quadro 4. O TS1_O_ENDO_B/S(P) é o estado de transição mais estável entre todas as conformações. Semelhante à reação aldol N-nitroso com a 1-clicohexeno-1-morfolina, a posição do benzeno do nitrosobenzeno sobre o substrato levou a obter o TS1 mais estável. Sendo a conformação mais provável na adição aldol N-nitroso.
Figura 22 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e
1-pirrolidinaciclohexeno.
Os intermediários mais estáveis energeticamente são INT_O_ENDO_B/H(P) e
INT_O_EXO_B/H(P). Para ambos, há a formação de um anel de quatro membros, o que mostra a forte interação entre as cargas opostas. Isto ocorre, também, para a adição aldol O-nitroso com as conformações INT_BENZ_ENDO_B/H(P) e INT_BENZ_EXO_B/S(P).
Já para o INT_O_ENDO_B/S(P) é formado por um anel de seis membros com conformação do tipo cadeira. Possui uma energia próxima aos intermediários
INT_BENZ_ENDO_B/S(P) e INT_BENZ_EXO_B/H(P), contudo sua geometria é
distinta. Apesar de INT_O_ENDO_B/S(P) não ser o intermediário mais estável, entretanto sua conformação é aquela que possui a melhor posição para que o prototropismo ocorra, conforme na Figura 22 e Quadro 4 e 5.
∆G (kcal mol-1) TS1 INT TS1 TS2 TS1 P (N-Nitroso) R COORDENADA DE REAÇÃO P (O-Nitroso)
