O USO DE INIBIDORES COLINÉRGICOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Ms. Daiane Priscila Simão-Silva
Laboratório de Polimorfismos e Ligação – Departamento de Genética – Universidade Federal do Paraná. Centro Politécnico, Caixa Postal 19071, 81531-990, Jardim das Américas,
Curitiba/Paraná, Brasil. dpscientist@gmail.com
Prof. Dr. Ricardo Lehtonen Rodrigues de Souza
Laboratório de Polimorfismos e Ligação – Departamento de Genética – Universidade Federal do Paraná. Centro Politécnico, Caixa Postal 19071, 81531-990, Jardim das Américas,
Curitiba/Paraná, Brasil.
A doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência senil, sendo uma afecção neurodegenerativa irreversível de aparecimento insidioso. A partir de dados populacionais globais é previsto que para 2050 mais de 100 milhões de pessoas serão portadores da AD, doença sem nenhuma terapia curativa assim como sem diagnóstico e patogênese bem elucidada. Os inibidores de colinesterase (ChEIs) constituem a primeira linha de tratamento para a doença de Alzheimer e atualmente constituem quatro das cinco drogas aprovadas pela FDA para o tratamento da AD. Estes medicamentos apresentam vários efeitos e colaterais e sua eficácia no tratamento é amplamente discutida. Alguns pesquisadores evidenciam uma eficácia de leve a moderada dos ChEIs, enquanto outros não encontram benefícios no uso dos medicamentos. Fazem-se necessárias, na dimensão de saúde mental, discussões e aconselhamento dos prós e contras da terapia, incluindo a possível falta de benefício substancial, permitindo aos pacientes e suas famílias que façam seus próprios juízos de valor a respeito de prosseguir com farmacoterapia.
A Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (AD; MIM 605526) é a demência neurodegenerativa mais comum em idosos, afetando globalmente mais de 25 milhões de pessoas (Caccamo et al., 2010). A AD é caracterizada clinicamente pelo insidioso e progressivo declínio da memória e das funções cognitivas (McKhann et al., 1984). Este transtorno da mémoria compromete a evocação e aprendizado. Inicialmente ocorre preservação da memória remota mas evolue até a perda total da capacidade de desempenhar atividades diárias como trabalho, vida social e lazer, ou cuidado de si próprio, necessitando de cuidadores. Com avanço da doença é constatada a tríade apraxia, agnosia, e afasia caracterizada pela perda significativa da capacidade de desempenhar tarefas, nomear pessoas e objetos e perda da linguagem respectivamente (Forlenza, 2005).
A partir de dados populacionais globais é previsto que para 2050 mais de 100 milhões de pessoas manifestarão a doença de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Internetional, 2011). Na América Latina uma maior prevalência de demência é observada em indivíduos relativamente jovens (Nitrini et al., 2009). Estas estimativas são bastante preocupante pois não existe ainda nenhuma terapia curativa para AD, assim como não foi elucidada a patogênese da dêmencia. A dinâmica da AD ainda e pouco compreendida e o diagnóstico definitivo da AD só pode ser obtido após o exame patológico do cérebro postmorten.
O diagnóstico de demência é dado como provável AD apartir da análise clínica integrativa baseado na história familiar, exame físico e avaliação cognitiva do paciente (Revisão, Feldman et al., 2008). Os tratamentos visam apenas à melhoria do comportamento associativo e dos problemas neurocognitivos de forma a estabilizar o quadro de demência para os pacientes diagnosticados como possível ou provável AD. Quando avaliado o quadro clínico e este não está associado a nenhuma outra doença, é diagnosticado como AD provável, e quando os casos são atípicos ou associados a doenças orgânicas aparentemente não relacionadas à demência é classificado como AD possível.
Em até 75% dos casos, os pacientes acometidos pela demência apresentam alterações psíquicas e comportamentais, tais como psicose, agitação psicomotora e agressividade, alterações do humor e do sono em algum estágio da evolução da AD. Tais sintomas geralmente culminam em intervenções farmacológicas pontuais (Forlenza, 2005).
Inibidores Colinérgicos
Desde o estabelecimento da hipótese colinérgica, em 1976 que os anticolinérgicos vem sendo alvos de pesquisa. A hipótese colinérgica associa os sintomas cognitivos, comportamentais e funcionais presentes na AD com a perda dos neurônios colinérgicos causando deficiência na neurotransmissão (Cummings & Back, 1998).
Os inibidores de colinesterase (ChEIs) constituem a primeira linha de tratamento para a doença de Alzheimer e foram os primeiros medicamentos aprovado pela FDA (US Food and Drug Administration) para o tratamento de déficits cognitivos na doença da doença de Alzheimer (Farlow et al., 1992; Rogers & Friedhoff, 1996). Atualmente, cinco drogas são aprovadas pela FDA para o tratamento da AD, sendo quatro CEIs e um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (revisão Casey et al., 2010). Os ChEIs são considerados como tratamento de pacientes com DA leve a moderada (Engelhardt et al, 2005).
Os inibidores da colinesterase donepezil, galantamina e rivastigmina, são os mais utilizados e atrasam a degradação da acetilcolina liberada na fenda sináptica visando assim melhorar a neurotransmissão colinérgica (Revisão Birks, 2006). Os três inibidores da colinesterase tem sido classificados como eficazes para AD leve ou moderada e o máximo que estas drogas podem alcançar é a modificação das manifestações clínicas na doença de Alzheimer de forma paliativa e a doença apresenta progressão apesar do tratamento. (Qaseem et al., 2008). A tacrina foi o primeiro ChEI aprovado para tratamento da AD (Qizilbash et al, 1998), mas devido a sua hepatotoxicidade é pouco utilizada pois tem um baixo percentual de pacientes tolerantes (Qizilbash et al, 1998; Rogers et al, 1996).
Além da hepatotoxicidade, a ligação dos ChEIs para desativar as colinesterases, reduz a degradação enzimática normal da molécula de acetilcolina (acetil-CoA e colina) no sistema nervoso e também aumentam a atividade da acetilcolina no sangue periférico gerando efeitos colaterais (Casey et al., 2010) Estes efeitos são geralmente náuseas, problemas gastrointestinais, diarréia, dispepsia, flatulência, depressão, insônia, câimbras musculares e fadiga. Os efeitos colaterais menos comuns são de fraqueza muscular, síncope, cefaléia, perda de peso significativa, aumento da freqüência urinária, bradicardia, artrite e equimoses (Beltrame, 2010).
Os ChEIs, apesar de não regulamentados especificamente na prevenção ou controle do aparecimento dos sintomas de comportamento e psicológicos (SCPD) tem sido considerados na
literatura como atuantes na melhora de sintomas como apatia, irritabilidade, comportamento motor aberrante e a psicose (Mega et al., 1996; Cummings et al., 2004).
O uso dos ChEIs na Doença de Alzheimer
O nível de resposta dos pacientes com a Doença de Alzheimer aos inibidores colinérgicos é debatido e controverso na literatura. Alguns autores como Jann (1998) relata que a resposta aos ChEIs é heterogênea, com alguns pacientes beneficiam-se muito, enquanto outros, muito pouco.
Rockwood (2004) discute sobre os trabalhos feitos na busca de elucidar o efeito do tratamento da AD com ChEIs e indica a heterogeneidade dos estudos onde são avaliados pacientes com estágios de acometimento diferenciado, números amostrais insuficientes e diferenciados, além de que o número de desistência do tratamento por pacientes tratados com as drogas são maiores do que com placebo em decorrência dos efeitos colaterais, o que segundo os autores, não permite a conclusividade da eficácia do tratamento. Rockwood (2004) indica ainda em seu estudo que os efeitos dos ChEIs são de pequenos a moderados nos estudos clínicos investigados, e que é preciso melhorarar as metodologias de análise da eficácia do tratamento.
Uma meta-análise de trabalhos com ChEIs comercializados (donepezil, rivastigmina e galantamina) com 5.159 pacientes e tratamento com placebo (2795 pacientes) indica uma eficácia do tratamento com os inibidores colinérgicos de 9% (IC 95%) superior ao tratamento placebo (Lanctôt et al., 2003). Já o trabalho colaborativo do grupo (Courtney et al., 2004) com 565 pacientes não encontrou nenhum benefício significativo do tratamento quando comparado com placebo, da mesma forma que não observaram diferenças significativas entre a droga e placebo em sintomas comportamentais e psicológicos.
No Brasil, em 2008, foram estimados 799.220 pacientes com AD provável ou possível. Neste mesmo ano o Ministério da Saúde distribui o medicamento anticolinesterásico para 47.886 dos 399.610 pacientes indicados para medicação com IChE, que corresponde a uma cobertura de 11,9% dos pacientes. O custo anual da medicação IChE para o Ministério da Saúde foi de R$ 99.747.356,53 (Ministério da Saúde, 2008)
Conclusão
A demência em si já consiste em um processo doloroso para o idoso, familiares e cuidadores, e o fato de recorrer a um tratamento com sintomas colaterais tão acentuados fragilizam mais ainda o quadro da doença de Alzheimer, sendo significativo o número de idosos que abandonam o tratamento. É plausível de questionamento o quão realmente são eficazes os tratamentos com os ChEIs, e os vieses das pesquisas a respeito desta eficácia. Poderia o médico permanecer com a medicação simplesmente pela motivação de que não há outra solução para a Doença de Alzheimer, porém o custo, além de financeiro, que é significativo, mas também emocional e físico superam tal motivação.
Outro fator relevante nesta discussão consiste nos possíveis vieses que ocorrem especialmente quando os experimentos são patrocinados por empresas farmacêuticas, que podem levar a conclusão acentuada de benefícios. Porém, alguns autores, que defendem a eficácia do tratamento com inibidores colinérgicos, argumentam que a melhora não é percebida por cuidadores e familiares pelo fato que a medicação estabiliza o quadro com melhoras sutis, pois, após iniciado o quadro da demência o processo é irreversível. E que o não uso do medicamento é uma questão de juízo de valores, onde a saúde mental dos idosos não é priorizada no orçamento público.
Desta forma, enquanto a doença de Alzheimer permanece sem melhores diagnóstico e tratamento, estes dilemas para os pacientes e familiares precisaram ser gerenciados de forma particular para cada idoso. Fazem-se necessárias, na dimensão de saúde mental, discussões e aconselhamento dos prós e contras da terapia, incluindo a possível falta de benefício substancial, permitindo aos pacientes e suas famílias que façam seus próprios juízos de valor a respeito de prosseguir com a farmacoterapia de ChEIs.
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