Platinas no Tratamento da Doença Triplo Negativa. Mário Alberto Costa INCA, Oncoclínica RJ

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Platinas no Tratamento da

Doença Triplo Negativa

Mário Alberto Costa

INCA, Oncoclínica RJ

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Câncer de Mama Triplo Negativo

• RE negativo, RPg negativo, HER2 negativo

– Dependendo dos limites usados na definição de positividade

de RE e RPg e dos métodos para teste de HER2

• TN responde por cerca de 10% a 17% de todos os cânceres de

mama

• De um modo geral, mais agressivo que os demais subtipos

moleculares, na sua maioria grau 3 e de pior prognóstico que os

tumores RE+

• Cerca de 73% dos CMTN tem carcterísticas basal-like

• Mais frequentemente, CDI sem um tipo específico

• Outras histologias: adenoide cístico, medular, metaplásico,

apócrino, carcinoma neuroendócrino

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Heterogeneidades na nomenclatura e classificação do CMTN

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(7)

Xenograft tumors established from TNBC subtypes display differential

sensitivity to cisplatin, bicalutamide, and NVP-BEZ235

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Biomarcadores

• Necessários biomarcadores capazes de predizer a

resposta às terapias sistêmicas, inclusive derivados de

platina

• A neoadjuvância pode auxiliar do desenvolvimento de

biomarcadores úteis no tratamento do CMTN

• Derivados de platina e biomarcadores mais estudados

– Mutações germinativas de BRCA 1 e 2

– HRD (deficiência de recombinação homóloga)

– TILs (linfócitos infiltrantes de tumor)

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Defeitos da Recombinação Homóloga no Câncer de Mama

• HRD caracteriza o câncer de mama em portadores de mutação de BRCA 1 e 2

– Incidência pode chegar a 19% dos CMTN

• HRD também implicada em CMTN esporádico

– Metilação

– Mutação somática

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Tratamento atual do CMTN

• Quimioterapia citotóxica é o tratamento padrão

– Adjuvância e neoadjuvância: antraciclinas,

ciclofosfamida e taxanes

– Doença metastática: taxanes, doxorrubicina

lipossomal, capecitabina, vinorelbina, gemcitabina

• Principais estudos recentes com quimioterápicos

– Sais de platina

• Resutam crosslinks intra e inter DNA que impedem a

divisão celular

(11)

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.

Liedtke C et al. JCO 2008;26:1275-1281

pRC

Triplo Negativo vs

Não-TN

FDA

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CALGB 40603: pRC mama/axila (ypT0/is N0)

William M. Sikov et al. JCO 2015;33:13-21

pCR Breast /Axilla (ypT0/is N0), % No Carbo (n = 212) Carbo (n = 221) Bev Effect No bev (n = 218) 39 49 44 Bev (n = 215) 43 60 52 Carbo effect 41 Odds ratio: 1.71; 54 P = .0029 Carbo/bev interaction P = .43 Odds ratio: 1.36; P = .0570

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pRC (ypT0 ypN0)

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GeparSixto

pRC em CMTN

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Rate of favorable response (residual cancer burden [RCB], 0 or 1) by

homologous recombination deficiency–loss of heterozygosity (HRD-LOH)

score, germline BRCA1/2 status, and their combination (n = 65).

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Morphology, definitions,

biological and diagnostic

relevance of the different

immune infiltrates found in

breast cancer.

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Standardization and guidelines for TILs assessment.

R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271

Stromal TILs should be reported as a percentage (the schematic images might provide some guidance). If the percentage of TILs is questionable, discuss the case with a second pathologist. In heterogenous tumors, evaluate different regions and report the average. For this standardized graphic, images were selected that are representative of different TILs levels, based on the results of three pathologists as well as image analysis. The stromal area was marked in each image. The central images are digitally generated graphics showing the same region of interest (ROI) and a similar density of TILs as the corresponding histological image. Please note that the central images contain idealized TILs generated graphically with comparably density, but not with the exact configuration and distribution as the TILs in the histological images.

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• PLBC = TILs > 60%

• 580 pts

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TILs sem associação significativa com

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Escore de Imunidade (CIBERSORT-based) associado a maior pRC Correlação de TILs com Escore de Imunidade (CIBERSORT-based)

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Platinas no Tratamento Neoadjuvante do CMTN

Conclusões

• Aumento das taxas de pRC

• Biomarcadores e história familiar podem ajudar na seleção de pacientes

que mais se beneficiam de derivados de platina

• Ainda falta demonstrar que o aumento da pRC se traduz em aumento da

SLD e SG e, se o possível beneficio se restringe a subgrupos

selecionados (BRCA 1/2, HRD alta, TILs, etc)

• Qual esquema recomendado? Uso sequencial em pacientes com doença

residual após tratamento padrão?

• Indicações hoje no CMTN com doença localizada:

– Estadios IIIA e B

– LN+

– BRCA 1/2 e/ou historia familiar de câncer de mama/ovário

– Câncer de mama com predominio linfocitário (?)

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Platinas no Câncer de Mama

Metastático TN

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Platinas no CMTN metastático

• Poucos dados de estudos randomizados

• Poucos estudos em população selecionada de

pts TN

• Em geral, sem avaliação de BRCA 1/2

• Várias definições de TN

• CMTN é heterogêneo e a quimiossensibilidade

variavel

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Platinas em pacientes não selecionados com CMTN

Esquema

n

RO (%)

SLP (meses)

QT prévia (%)

SLD (mediana)

Gemcitabina/C

arboplatina

1

a

_linha

2

a

_/3

a

_linha

258

148

110 30%

4,1 m

4,6 m

2,9 m

90%

15 m

15,9 m

13,8 m

Carboplatina

ou Cisplatina

1

a

_linha

2

a

_linha

86

69

17 25%

32%

20%

3,2 m

86%

NA

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–loss of heterozygosity (HRD-LOH) and

homologous recombination deficiency–large-scale state transition (HRD-LST)

scores

.

Steven J. Isakoff et al. JCO doi:10.1200/JCO.2014.57.6660

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(A, B) PFS e (C, D) SVG

Mutação de BRCA 1/2 não implica em maior sobrevida

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TNT: Carboplatina vs Docetaxel

Câncer de Mama Avançado TN ou BRCA1/2+

• Primary endpoint: ORR in ITT population

• Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity

• Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD

biomarkers

Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.

Patients with ER-, PgR-/unknown, and HER2- or BRCA1/2+ metastatic or recurrent LA BC (N = 376) Carboplatin AUC6 q3w x 6 cycles (n = 188) Docetaxel 100 mg/m2_q3w x 6 cycles ( n = 188)

For both arms, crossover upon progression allowed

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• Median OS was similar with carboplatin (12.4 mos) and docetaxel (12.3 mos)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 Prog

re

ssio

n

fre

e su

rv

iv

al,

%

0

3

6

9

12

15

18 Months from randomization

Median PFS:

Carboplatin: 3.1 mos (95% CI = 2.5 to 4.2)

Docetaxel: 4.5 mos (95% CI = 4.1 to 5.2)

Carboplatina vs Docetaxel: SLP

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Median PFS, mos

Carbo

Doc

BRCA1/2 mutated

6.8

4.8 BRCA1/2 not

mutated

3.1

4.6 Carboplatin + BRCA1/2 mutated

Carboplatin + BRCA1/2 not mutated

Docetaxel + BRCA1/2 mutated

Docetaxel + BRCA1/2 not mutated

Months from randomization

Progre

ss

io

n fr

ee

surv

iv

al,

%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

18

0

3

6

9 12 15

Carboplatina vs Docetaxel

SLP conforme BRCA1/2

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The HRD score was available for 195 patients, with 81 patients classified as HRD “high” (≥ 42) and 114 as HRD “low” (< 42). (For 25 patients, the test failed.) Dr. Tutt explained that this score was the mean of three analyses by Myriad Genetics and is now the company’s

published cut-point. “The dichotomized

when conducted on the primary tumor DNA,” Dr. Tutt indicated. “ .”

Response rates were 38.2% in HRD-high patients receiving carboplatin and 42.6% for those receiving docetaxel (absolute difference = –4.4%, 95% CI = –26.0% to 17.2%, P = .82).

Among the HRD-low patients, response rates were 29.2% to carboplatin and 34.7% to docetaxel (absolute difference = –5.4%, 95% CI = –22.7% to 11.9%, P = .55).

The investigators proposed that

.

“We feel that further development of homologous recombination defect assays for BRCA status in non-BRCA1/2 tumors is required, especially in the metastatic setting,” Dr. Tutt suggested.

The investigators also observed

basal-like subgroups. However,

(absolute difference = –55.5%, 95% CI = –82.4% to –28.6%, P = .01) The test for interaction was significant (P = .01).

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Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel

plus gemcitabine as first-line therapy for

metastatic triple-negative breast cancer

(CBCSG006): a randomised, open-label,

multicentre, phase 3 trial

• patients aged 18–70

years

• previously untreated,

histologically

confirmed mTNBC

• ECOG PS 0–1

• i.v. every 3 weeks;

max 8 cycles

R

1:1

cisplatin

75 mg/m

2

on D1

+

gem citabine

1250 mg/m

2

on D1

and D8

paclitaxel

175 mg/m

2

on D1

+

gem citabine 1250 mg/m

2

_{on D1}

and D8

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Novos estudos no

CMTN metastático

• US chair: Denise Yardley EU; co-chair: Nadia Harbeck

• Phase II study start: June 2013; Phase II estimated completion (primary analysis): June 2015; Phase III ‘go/no go’ decision: Sep 2015

First-line TNMBC _1:1:1R Nab-paclitaxel 125 mg/m2 + carboplatin AUC 2 QW 2/3 (n = 80) Nab-paclitaxel 125 mg/m2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 80) Carboplatin AUC2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 80) R 1:1

Winner of the 2 phase II nab-paclitaxel arms (n = 275) Carboplatin AUC2 + gemcitabine 1000 mg/m2 QW 2/3 (n = 275)

Continue tr ea tm ent until PD or una ccepta ble toxicity

tnAcity-study design

Phase II Phase III

Patients in phase II will not be included in phase III analysis

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Platinas no Tratamento do CMTN Metastático

Conclusões

●

Prognóstico continua muito reservado

●

Platinas tem atividade na doença metastática,

mesmo em pacientes não selecionados

●

Biomarcadores disponíveis na maioria das vezes

incapazes de predizer beneficio a longo prazo

–

Genotipagem de BRCA 1/2 é útil

●

Necessários novos biomarcadores, alvos

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Vias e exemplos de drogas preferencialmente testadas no CMTN

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