ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 100 U/ml, suspensão injectável num frasco para injectáveis.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância activa
Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na razão de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae).
Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra des-salinizada por ml.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão injectável num frasco para injectável.
NovoMix 30 é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração
A posologia de NovoMix 30 é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrado imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 pode ser administrado logo após uma refeição.
As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual.
Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose.
Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia.
NovoMix 30 é administrado subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada.
A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente.
Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
NovoMix 30 nunca deve ser administrado por via endovenosa.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais.
Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados.
NovoMix 30 deverá ser administrado imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida.
As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético.
O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos.
Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.
As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina.
Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose.
As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina:
Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas.
As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina:
Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol.
Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia.
O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez.
Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade.
Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis pré-gravidez.
Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 poderá ter que ser ajustada.
4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas).
Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias.
4.8 Efeitos indesejáveis
O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte.
Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória.
Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento.
Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida.
Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área.
4.9 Sobredosagem
Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estádios sequenciais:
• Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas.
• Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com
os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia).
O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado.
NovoMix 30 é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1).
Quando NovoMix 30 é injectado por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo.
Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 (___) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis.
1.
Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH.
A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t½) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção
ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem.
Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Velocidade de infusão da glucose
A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto)
Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina
Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável
6.2 Incompatibilidades
As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 não deve ser adicionado aos fluídos de infusão.
6.3 Prazo de validade
18 meses.
O prazo de validade em utilização é de 6 semanas (até 30°C).
6.4 Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C. Não congelar. Manter o frasco para injectáveis na cartonagem.
Os frascos de NovoMix 30 em uso ou guardados como sobressalentes podem ser armazenados à temperatura ambiente (até 30°C) até 6 semanas, findas as quais devem ser eliminados.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injectável de vidro Tipo 1 de 10 ml e fechado com um disco de borracha sem latex. O frasco para injectávelestá embalado numa cartonagem.
Embalagens de 1 ou 5 frascos para injectável.
Nem todas as apresentações podem ser comercializadas.
6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Os frascos de NovoMix 30 foram concebidos para serem usados com seringas de insulina com a correspondente escala de unidades.
A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação.
Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
1.1.
8
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 Penfill 100 U/ml, suspensão injectável, em recargas.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância activa
Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na razão de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae).
Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra des-salinizada por ml.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão para injecção numa recarga.
NovoMix 30 Penfill é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração
A posologia de NovoMix 30 Penfill é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 Penfill tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 Penfill pode ser administrada logo após uma refeição.
As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 Penfill. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual.
Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose.
Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia.
NovoMix 30 Penfill é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada.
A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente.
Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
NovoMix 30 Penfill nunca deve ser administrada por via endovenosa.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais.
Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados.
NovoMix 30 Penfill deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida.
As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético.
O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos.
Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 Penfill poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.
As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina.
Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose.
As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina:
Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas.
As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina:
Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol.
Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia.
O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez.
Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade.
Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis pré-gravidez.
Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 Penfill durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 Penfill poderá ter que ser ajustada.
A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas).
Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias.
4.8 Efeitos indesejáveis
O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte.
Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória.
Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento.
Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida.
Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área.
4.9 Sobredosagem
Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estadios sequenciais:
• Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas.
• Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 Penfill é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia).
O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado.
NovoMix 30 Penfill é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1).
Quando NovoMix 30 Penfill é injectada por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo.
Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 (___) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis.
Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH.
A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t½) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção
ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem.
Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Velocidade de infusão da glucose
A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto)
Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina
Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável
6.2 Incompatibilidades
As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 Penfill não deve ser adicionada aos fluídos de infusão.
6.3 Prazo de validade
18 meses.
O prazo de validade em utilização é de 4 semanas (até 30°C).
6.4 Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C. Não congelar. Manter a recarga na cartonagem.
NovoMix 30 Penfill em utilização não deve ser guardada no frigorífico. As recargas NovoMix 30 em utilização ou guardadas como sobressalentes devem ser guardadas à temperatura ambiente (até 30°C) até 4 semanas, findas as quais devem ser eliminadas.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
A NovoMix 30 Penfill é uma recarga (1,5 ml ou 3 ml) feita de vidro Tipo 1, contendo um êmbolo de borracha e fechada com um disco de borracha sem latex. A recarga inclui uma esfera de vidro para facilitar a re-suspensão. A recarga é embalada numa cartonagem.
Embalagens de 5 recargas (1,5 ml e 3 ml) ou 10 recargas (3 ml). Nem todos os tamanhos de recargas podem ser comercializados.
6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação
A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação.
Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 Penfill imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo.
NovoMix 30 Penfill deverá ser usada por uma única pessoa. NovoMix 30 Penfill não deverá ser reenchida.
As recargas NovoMix 30 Penfill foram concebidas para serem usadas com o sistema de administração de insulina Novo Nordisk e com as agulhas NovoFine.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
1.3.
8
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, suspensão injectável numa seringa pré-cheia.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância activa
Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na relação de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae).
Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra des-salinizada por ml.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão injectável numa seringa pré-cheia.
NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração
A posologia de NovoMix 30 NovoLet é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 NovoLet tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 NovoLet pode ser administrada logo após uma refeição.
As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 NovoLet. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual.
Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose.
Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia.
NovoMix 30 NovoLet é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada.
A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente.
Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
NovoMix 30 NovoLet nunca deve ser administrada por via endovenosa.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais.
Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados.
NovoMix 30 NovoLet deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida.
As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético.
O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos.
Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 NovoLet poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.
As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina.
Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose.
As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina:
Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas.
As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina:
Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol.
Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia.
O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez.
Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade.
Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis pré-gravidez.
Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 NovoLet durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 NovoLet poderá ter que ser ajustada.
A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas).
Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias.
4.8 Efeitos indesejáveis
O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte.
Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória.
Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento.
Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida.
Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área.
4.9 Sobredosagem
Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estadios sequenciais:
• Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas.
• Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia).
O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado.
NovoMix 30 NovoLet é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1).
Quando NovoMix 30 NovoLet é injectada por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo.
Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 (___) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis.
Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH.
A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t½) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção
ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha de base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem.
Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Velocidade de infusão da glucose
A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto)
Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina
Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável
6.2 Incompatibilidades
As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 NovoLet não deve ser adicionada aos fluídos de infusão.
6.3 Prazo de validade
18 meses.
O prazo de validade em utilização é de 4 semanas (até 30°C).
6.4 Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C. Não congelar.
NovoMix 30 NovoLet em utilização não deve ser guardada no frigorífico. NovoMix 30 NovoLet em utilização ou guardada como sobressalente deve ser guardada à temperatura ambiente (até 30°C) até 4 semanas, findas as quais deve ser eliminada.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
NovoMix 30 NovoLet é uma seringa pré-cheia que inclui uma caneta injectora com uma recarga. A recarga é de vidro de Tipo 1, contém um êmbolo de borracha e é fechada com um fecho de borracha isento de latex. A recarga contém uma esfera de vidro para facilitar a re-suspensão. A caneta injectora é feita de plástico. A seringa pré-cheia multidose é descartável. A seringa pré-cheia vem embalada numa cartonagem.
Embalagens de 5 seringas pré-cheias (1,5 ml).
6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação
A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação.
Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo.
As agulhas NovoFine foram concebidas para serem usadas com NovoLet.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
1.5.
8
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, suspensão injectável, numa seringa pré-cheia.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância activa
Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na relação de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae).
Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra des-salinizada por ml.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão injectável numa seringa pré-cheia.
NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
4.2 Posologia e modo de administração
A posologia de NovoMix 30 NovoLet é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 NovoLet tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 NovoLet pode ser administrada logo após uma refeição.
As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 NovoLet. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual.
Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose.
Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia.
NovoMix 30 NovoLet é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada.
A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente.
Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
NovoMix 30 NovoLet nunca deve ser administrada por via endovenosa.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais.
Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados.
NovoMix 30 NovoLet deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida.
As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético.
O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos.
Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 NovoLet poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.
As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina.
Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose.
As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina:
Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas.
As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina:
Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol.
Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia.
O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez.
Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade.
Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis pré-gravidez.
Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 NovoLet durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 NovoLet poderá ter que ser ajustada.
A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas).
Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias.
4.8 Efeitos indesejáveis
O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte.
Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória.
Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento.
Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida.
Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área.
4.9 Sobredosagem
Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estadios sequenciais:
• Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas.
• Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia).
O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado.
NovoMix 30 NovoLet é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1).
Quando NovoMix 30 NovoLet é injectada por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo.
Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 (___) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis.
Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH.
A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t½) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção
ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha de base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem.
Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Efeito sobrea glicémia Horas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Velocidade de infusão da glucose
A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto)
Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina
Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável
6.2 Incompatibilidades
As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 NovoLet não deve ser adicionada aos fluídos de infusão.
6.3 Prazo de validade
18 meses.
O prazo de validade em utilização é de 4 semanas (até 30°C).
6.4 Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C. Não congelar.
NovoMix 30 NovoLet em utilização não deve ser guardada no frigorífico. NovoMix 30 NovoLet em utilização ou guardada como sobressalente deve ser guardada à temperatura ambiente (até 30°C) até 4 semanas, findas as quais deve ser eliminada.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
NovoMix 30 NovoLet é uma seringa pré-cheia que inclui uma caneta injectora com uma recarga. A recarga é de vidro de Tipo 1, contém um êmbolo de borracha e é fechada com um fecho de borracha isento de latex. A recarga contém uma esfera de vidro para facilitar a re-suspensão. A caneta injectora é feita de plástico. A seringa pré-cheia multidose é descartável. A seringa pré-cheia vem embalada numa cartonagem.
Embalagens de 5 ou 10 seringas pré-cheias (3 ml). Nem todas as apresentações podem ser comercializadas.
6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação
A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação.
Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo.
Para uso por uma única pessoa. NovoMix 30 NovoLet não deve ser enchida novamente.
As agulhas NovoFine foram concebidas para serem usadas com NovoLet.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
1.7.
8
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO
RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTES DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA
Nome e endereço dos fabricantes da substância activa de origem biológica
Novo Nordisk A/S Hallas Allé
DK-4400 Kalundborg
Novo Nordisk A/S Brudelysvej 20 DK-2880 Bagsværd
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Autorização de fabrico emitida em 8 de Julho de 1999 por Danish Medicines Agency, Frederikssundsvej 378, DK-2700 Brønshøj, Dinamarca.
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À
UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1.8.1.
ANEXO III
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 100 U/ml, suspensão injectável, num frasco para injectável Insulina aspart
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
1 ml de suspensão contém 100 U (3,5 mg) de insulina aspart (r-DNA) (insulina aspart solúvel 30% e insulina aspart cristalizada com protamina 70%)
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
manitol, fenol, metacresol, cloreto de zinco, cloreto de sódio, fosfato dissódico dihidratado, sulfato de protamina, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injectável
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
10 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Re-suspender de acordo com as instruções Ler o folheto informativo antes de usar
8. PRAZO DE VALIDADE
Val.:
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorífico) Não congelar
Manter o frasco para injectável na embalagem exterior O prazo de validade durante a utilização é de 6 semanas
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd Dinamarca
12. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote:
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NovoMix 30 100 U/ml, suspensão injectável, num frasco para injectável Insulina aspart
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
1 ml de suspensão contém 100 U (3,5 mg) de insulina aspart (r-DNA) (insulina aspart solúvel 30% e insulina aspart cristalizada com protamina 70%)
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
manitol, fenol, metacresol, cloreto de zinco, cloreto de sódio, fosfato dissódico dihidratado, sulfato de protamina, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injectável
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
5 x 10 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Re-suspender de acordo com as instruções Ler o folheto informativo antes de usar
8. PRAZO DE VALIDADE
Val.:
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorífico) Não congelar
Manter o frasco para injectável na embalagem exterior O prazo de validade durante a utilização é de 6 semanas
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd Dinamarca
12. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote:
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
