[Evaluation of Bispectral Index time delay in response to anesthesia induction: an observational study]

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOﬁcialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Avaliac

¸ão

do

tempo

de

atraso

do

índice

bispectral

na

resposta

à

induc

¸ão

da

anestesia:

estudo

observacional

Ana

Leitão

Ferreira

a,b,∗

_,

_Joaquim

_Gabriel

_Mendes

a

_,

_Catarina

_Soﬁa

_Nunes

b,c

e

Pedro

Amorim

b

a_Universidade_do_Porto,_Faculdade_de_Engenharia,_Porto,_Portugal

b_Centro_Hospitalar_do_Porto,_Servic_¸o_de_{Anestesiologia,}_Centro_de_Investigac_¸ão_Clínica_em_{Anestesiologia,}_Porto,_Portugal c_Universidade_Aberta,_Departamento_de_Ciências_e_Tecnologia,_Delegac_¸ão_do_Porto,_Porto,_Portugal

Recebidoem27desetembrode2018;aceitoem3demarçode2019 DisponívelnaInternetem29dejulhode2019

PALAVRAS-CHAVE Monitordoíndice bispectral; Profundidadeda anestesia; Consciência; Tempodeatraso Resumo

Justiﬁcativaeobjetivos: Deacordocomofabricante,oíndicebispectral(BIS)temumtempo deprocessamentodecincoadezsegundos.Estudosqueavaliaramessetempodeprocessamento sugeriramatrasosmaislongos.NósavaliamosotempodeatrasonarespostadoBIS.

Métodos: Combaseemdadosclínicosde45pacientes,calculamosadiferençaentreotempo deatrasoprevistoerealdoíndicebispectralduranteumperíodofixodetrêsminutosapóso momentoemqueoBIScaiuabaixode80duranteainduçãodaanestesiageralcompropofole remifentanil.

Resultados: Adiferenc¸aentreoBISprevistoerealfoiemmédia30,09±18,73segundos.

Conclusão:Nossosresultadossugeremqueoatrasonoprocessamentodoíndicebispectralpode sermuitomaiordoqueodeclaradopelofabricante,umfatocomimplicaçõesclínicas. ©2019SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este éum artigo OpenAccess sobumalicençaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Bispectralindex monitor; Depthofanesthesia; Awareness; Timedelay

EvaluationofBispectralIndextimedelayinresponsetoanesthesiainduction:an

observationalstudy

Abstract

Backgroundandobjectives: Accordingtothemanufacturer,theBispectralIndex(BIS)hasa pro-cessingtimedelayof5---10s.Studiesaddressingthishavesuggestedlongerdelays.Weevaluated thetimedelayintheBispectralIndexresponse.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](A.L.Ferreira). https://doi.org/10.1016/j.bjan.2019.03.008

(2)

Methods:Basedonclinicaldatafrom45patients,usingthedifferencebetweenthepredicted andthe real BIS, calculated duringa ﬁxed3minutes period after the momentthe Bispec-tral Index dropped below 80 during the induction ofgeneral anesthesiawith propofol and remifentanil.

Results:ThedifferencebetweenthepredictedandtherealBISwasinaverage30.09±18.73s.

Conclusion:OurresultsmaybeanotherindicationthatthedelayinBISprocessingmaybemuch longerthanstatedbythemanufacture,afactwithclinicalimplications.

Introduc

¸ão

Oíndice bispectral(Bispectral Index® ---BIS;Aspect Medi-calSystemsInc.,Newton,MA)é umaferramentaútilpara avaliaraadequac¸ãodoníveldehipnoseduranteaanestesia geral,emboralimitac¸õestenhamsidodescritas.1,2_O_índice

BISé derivado com o usode umcompósitode medidasa partirdoscomponentesdosinalquantitativodo eletroence-falograma (EEG), processadas mediante análisebispectral e doespectro depotência nodomínio dotempo.3---5 _Essas

medidasforamcombinadaspormeiodeumalgoritmopara aprimoraracorrelaçãoentreoEEGeosefeitosclínicosda anestesiaequantificadascomousodointervalodoíndice BIS.3---5 _Esse_algoritmo_é_{proprietário,} _o_que_significa_que_é

conhecidoapenaspelofabricanteenuncafoidivulgado.O resultadoﬁnaléumíndice numéricoquevariade0a100, emque0éovalorassociadoaoEEGisoelétrico(reto)e99 àatividadecerebraldeumpacienteacordadoealerta.

OíndiceBIStemumatrasonotempodeprocessamento que,de acordocom o fabricante, é deaproximadamente 5---10s.3 _Porém, _esses _valores _foram _contestados. _Relatos

informaismostraram que cortaro sensordo BIScom uma tesoura,demodoqueossensoresdosquatroeletrodosdo BISpermaneçampresosàfrontedopaciente,masnãomais emcomunicaçãocomomonitor,resultounaexibiçãodeum valordoBISpormaisde10snomonitor.Essaexperiênciafoi mostradaemumvídeoeducacionalpostadoonlinepela Uni-versidadedeWashingtonemSaintLouis.6_Esse_vídeo_recebeu

grandeatenc¸ãoefoiusadopordetratoresdoBISpara ques-tionar sua precisão.7 _Uma _avaliac_¸ão _mais _precisa _de _um

possívelatrasonoprocessamentodoBISfoifeitaemestudos queusaramumEEGprocessadoalimentadoparamostrara profundidadedaanestesianosmonitores.Doisestudosque usaramessemétodorelataramatrasosdeaté66snoBIS.8,9

Em um estudo anterior,10 _{identiﬁcamos} _um _tempo _de

atraso de aproximadamente 120s entre o sinal do BIS e o BISmodelado. Nesse estudo, o BISmodelado foi obtido de acordo com uma estrutura de modelo de interac¸ão11

que relaciona os valores do BIS (efeito do fármaco) às concentraçõesnolocaldeaçãodepropofoleremifentanil.O tempodeatrasofoicalculadocomousodadiferençaentre osinaldoBISeoBISmodeladoemumvaloraleatóriodoBIS. Concluímosqueotempodeatrasonãodependeapenasda dinâmicado paciente,mastambémpodeser influenciado pelotempodeprocessamentodoBIS,quefoi comprovada-mentevariável.8

Opresente estudotevecomo objetivoavaliaro tempo deatraso na respostado BIScom base nos dadosclínicos

de45 pacientes,com ouso dadiferença entreo BIS pre-vistoeoBISreal,calculadaduranteumperíodofixodetrês minutos (min) após o momentoem que o BIS caiuabaixo de80duranteainduçãodaanestesiageralcompropofole remifentanil.

Métodos

Após a aprovação da comissão de ética em pesquisa institucional e de obter as assinaturas em termos de consentimentolivreeesclarecido,ospacientesadultos con-secutivamentesubmetidosaprocedimentosneurocirúrgicos derotinaforamanestesiadosconformedescritoaseguir.Os critérios deexclusãoforam:qualquer alteraçãonoestado mentalouBIS<90antesdaindução;patologia cardiovascu-lar,renal,hepáticaourespiratóriasignificativaeobesidade (IMC>35kg.m---2_)._Foram_incluídos _os_{procedimentos} _feitos

no período de cinco meses pelo mesmo anestesiologista duranteumperíododecincomesesforamincluídos.

Protocolodeaquisic¸ãodosdados

Após dar entrada na sala de cirurgia, ospacientes foram monitoradoscomeletrocardiograma(ECG),pressãoarterial não invasiva(PA), saturac¸ão de oxigênio via oximetria de pulso (SpO2) e BIS. Após conectá-los a monitores-padrão,

um cateter intravenoso foi colocado no dorso da mão e iniciou-seainfusãodeumasoluc¸ãoeletrolíticaequilibrada a400mL.h---1_e_mantida_nessa_taxa_de_infusão_durante_toda

a cirurgia. Os pacientes foram pré-oxigenados com 100% de O2 por 3min. Nossa prática clínica para

procedimen-tos neurocirúrgicos consisteem anestesia com propofole opioide com um sistema de infusão alvocontrolada

(Tar-get Controlled Infusion ---TCI). Aanestesia comec¸ou com

a administrac¸ão depropofol a 1% (200mL.h---1₎ _via _bomba

de infusão (Asena Alaris GH). Quando o propofol atingiu o cateter venoso, o torniquete foi liberado. O nível de consciência foi avaliado a cada 10smediante a avaliac¸ão doobservadordaescaladeprontidão/sedac¸ão(Observer’s

AssessmentofAlertness/SedationScale---OAA/S).12_A_perda

deconsciência, correspondenteàausênciaderespostade abertura ocular quando opaciente é chamado pelo nome emvozaltaeaoescore3naOAA/S,indicouaconcentração do alvode propofol e o início dainfusão de remifentanil (Asena Alaris TIVA) na concentração de2,5 ng/mL e titu-lada durante a cirurgia (fig. 1). A ventilação manual foi iniciadaerocurôniofoiadministradoaumataxadeinfusão de0,6mg.kg---1_._{Laringoscopia}_e_intubac_¸ão_foram_feitas_e_a

(3)

Monitor BIS A2000

Monitor de anestesia datex

RUGLOOP II

52

Taxa de infusão de remifentanil

Taxa de infusão de propofol

Bombas de infusão Paciente

Anestesiologista

Figura1 Planejamentodaanestesia.

infusãodomedicamentofoialteradadeacordocoma neces-sidadedopaciente,demodoamanterumintervaloalvode 45---60paraoBISeapressãoarterialmédiaeafrequência cardíacadentrode±30%dosrespectivosvaloresbasais.

Modelagemdoíndicebispectral

Os pacientes foram monitorados com um monitor BIS A-2000XP (Aspect Medical Systems, Newton, MA), com um sensor BIS(Aspect Medical Systems)colocado na testa do paciente,deacordocomasinstruc¸õesdofabricante,eum monitor AS3Datex(Datex-Engstrom, Helsinque,Finlândia) conectadopelainterfaceRS-232aumPC,comoprograma RugloopII(DEMED,Temse,Bélgica)paraacapturadosdados aintervalosde5s.OprogramaRugloopII(viainterface RS-232)foiusadoparacontrolarabombadeinfusãodepropofol eremifentanileregistrarosdados.Astaxasdeinfusãode propofoleremifentanilforamregistradasjuntodaresposta doBIS.

Para modelar a resposta do BIS, o próprio efeito do fármaco também deve ser modelado. Dessa forma, o seu comportamento no corpo humano foi modelado considerando três fases: a farmacocinética (dose infun-dida para concentração plasmática), a farmacodinâmica (concentração plasmática para concentração no local de ação)eadetraduçãoentreaconcentraçãonolocaldeação eoefeitomensurável(BIS).Aestruturageraldomodeloé mostradanodiagramadeblocodafig.2.Astaxasdeinfusão foramusadasparacalcularaconcentraçãonoplasmaeno localdeaçãodeambososfármacoscomousodedois mode-losdePKD.OsparâmetrosPKDdeSchnider13 _foram_usados

paraopropofoleosparâmetrosdeMinto14,15_para_o

remifen-tanil.Bruhnetal.16_apresentaram_uma_estrutura_de_modelo

deinteraçãopararelacionarosvaloresdosparâmetrosdo EEG(inclusiveoBIS)aoefeitodasconcentraçõesde propo-foleremifentanil.Osresultadosparaessasmodulaçõesjá forampublicados.10

CálculodotempodeatrasodoBIS

OtempodeatrasodoBISparacadapacientefoicalculado comoamédiadasdiferençasentrearespostaprevistado modelofarmacodinâmicoe osinalrealdoBISparao paci-ente, medida a partir da primeira queda do sinal do BIS abaixo de 80 até o momento em que ambos os sinais se cruzam(Caso1).Naprimeiraetapadoprocedimento cirúr-gico,ondeapenasopropofoléadministrado,associa-seum decréscimo característicona função modeladado BIS.No momentoemqueainfusãodepropofoléinterrompidaeade remifentaniléiniciada,oBISmodeladoalteraseu compor-tamentoparaseajustaràinteraçãoentreosdoisfármacos. UmvalorBISde80éumlimiarpadrãonoqualoefeito hip-nóticofoi claramente iniciado,maso paciente aindaestá consciente.

Paraoscasosemqueainterceptaçãonãoocorreu(Caso 2), o desfecho foi definido como 5min após o início da indução anestésica.Esse limite detempo foi selecionado porseruminstanteantesdafasedemanutenção,noqualo valorrealdoBISéestável.

Tambémconsideramososcasosemqueambos,BIS mode-ladoeBISreal,quasesesobrepõem(Caso3).

Análisededados

O cálculo do tamanho da amostra foi feito conside-randoosresultadospreviamenteobtidos(tempodeatraso

0,63±0,28min)10 _versus _o _tempo _de _{processamento} _do

monitor BIS de 10s (ou 0,17min), com 95% de potên-cia, ˛=0,1 (teste tpareado para o tamanhoda amostra, StatsDirect V3). Um tamanho amostral mínimo de 41 pares/pacientes foi obtido. Considerando uma taxa de exclusãode10%,otamanhoﬁnaldaamostrafoiestabelecido em45pacientes.

Adistribuic¸ãodos dadosfoiexpressaem média±DP.A análiseestatísticafoifeitacomosprogramasMatlab 2014 (Mathworks,Inc.,Natick,MA)eIBMSPSSStatistics(IBM Cor-poration,NY).Umvalordepinferiora0,05foiconsiderado estatisticamentesigniﬁcativo.

Resultados

Foram incluídos neste estudo 45 pacientes neurocirúrgi-cos. Os dados demográﬁcos para os 45 pacientes foram: 51±15anos(mínimoemáximo,20e79,respectivamente), 70±13kg,163±9cm,17homense28mulheres.

As concentrações de propofol e remifentanil no local de ação para cada paciente durante os primeiros 15min daindução anestésicaestãoilustradas nafig. 3A.A perda deconsciência, representadacomo o momento em que o

Infusão de propofol Infusão de remifentanil Modelo farmacocinético Modelo de paciente Efeito compartimento BIS (modelado) Efeito concentração Concentração plasmática

(4)

A

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 00 10 20 30 40 50 60 70 Sinal do BIS BIS modelado 80 90 100 Ce de propofol (ug/mL) Ce de remifentanil (ng/mL) 5 10 15 5 10 15

Tempo (minutos) Tempo (minutos)

Concentração no local de ação

Índice bispectral

B

Figura3 Resultadosdosdadosdos45pacientes:(A)concentraçãodepropofoleremifentanilnolocaldeaçãoparacadapaciente duranteosprimeiros15mindeinduçãodaanestesia;(B)valoresreaisversusmodeladosdoBIS.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (minutos) Tempo (minutos)

Tempo (minutos) Tempo (minutos) 0 0 0 5 5 5 10 10 10 15 15 15 Sinal do BIS BIS modelado Sinal do BIS BIS modelado Sinal do BIS BIS modelado Sinal do BIS BIS modelado BIS BIS BIS BIS t t t t

A

B

C

D

Figura4 Tempodeatraso(t)entreoBISrealeomodeladopara:(A)pacienten◦5;(B)pacienten◦19;(C)pacienten◦22e(D) pacienten◦27.

remifentanilcomec¸ou a ser administrado, ocorreu dentro de15minemtodosospacientes.

OsvaloresdoBISextraídosdoprograma Rugloop© _e _os

valoresdoBISmodeladoparacadapacienteduranteos pri-meiros 15min da induc¸ão anestésicasão apresentados na

ﬁg.3B.HáumtempodeatrasoentreossinaisdoBISreale doBISmodelado;istoé,omodeloprevêasrespostasdoBIS maiscedodoquerealmenteacontecem.

Afig.4apresentaotempodeatrasodoBIS(t)para qua-tropacientes.Comoobservávelapartirdocomportamento comparativodo BIS reale doBIS modelado, existem três gruposprincipaisderesultadosnesteestudo.Amaioriados casosregistrados(n=40)seencaixanasfiguras4Ae4D,nas quaisossinaisseinterceptam.Nafig.4Bsãoapresentados osdadosdeumpacientequeossinaisdoBISrealedoBIS

modeladonãoseinterceptaram.Nototalforamcincocasos similaresàﬁg.4C,emqueoBISmodeladoeorealquasese sobrepuseram(n=2),resultaram emquasenenhumtempo deatraso(emgeralinferiora5s).

Aﬁg.5apresentaotempodeatrasoentreosinaldoBIS eoBISprevistoparacadapaciente.

Otempodeatrasofoide30,09±18,73s(0,50±0,31min) eháapenasdoiscasosnosquaisoatrasofoidefatoinferiora 10s(4,7e5,3s)paraospacientes22e25,respectivamente.

Discussão

Comaexcec¸ãodeummonitor,todososmonitoresde pro-fundidadedaanestesiaatualmenteaprovadosusamíndices

(5)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 8 7 6 5 4 3 2 1 91011 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Média-DP: 11,35 Média: 30,09 Média+DP: 48,82 #Número do paciente Tempo de atraso [s]

Figura5 Tempodeatraso(t)entreoBISrealeomodeladoparatodosospacientes.

derivados doEEG.17 _Como _o _EEG_é _um_sinal _complexo,_o

cálculo de um índice derivado após a análise processada é demorado, que resulta em algum tempo de atraso no processamento. Clinicamente, aexistência desseatraso é relevante.OmonitorBISadicionaumtempodeatraso variá-velparaexibirovalordoíndiceBISque,emnossoestudo,foi sugeridocomo30,09±18,73s.Essetempodeatrasofoi cal-culadoapartirdosdadosde45pacientesentre20e79anos. Purdonetal.18_descreveram_alterac_¸ões_{signiﬁcativas}

depen-dentesdaidadenascaracterísticasdosefeitosdaanestesia noEEG com o aumentoda idade; noentanto, o valor do índicebispectraldomonitorBISévalidadoparaousoclínico independentedaidade.Alémdisso,nãohánaliteratura,ou porpartedofabricante,indicac¸ãodequeoíndicebaseado emEEGsejainﬂuenciadopelaidade.

A significância de um possível atraso no índice do BIS podeserilustradapelofatodequeumpaciente sob anes-tesia geralpoderia receberumestímulonocivo (aincisão dapele,porexemplo)enquantoomonitordeprofundidade daanestesiacontinuariaaexibirumvalorcompatívelcom anestesia adequada. No momento em que o anestesiolo-gista foi alertado por um aumento no valor do índice, o paciente já poderia ter sofrido dor e trauma psicológico, queresultariaemumcasodeconsciênciaintraoperatória. Aconsciênciasobanestesiageral,emborapoucofrequente, é uma preocupação significativa para os pacientes. Pode serdevastadoraeassociadaatranstornosdeestresse pós--traumático.19,20 _O _índice _BIS _foi _inicialmente _introduzido

comoobjetivodepreveniraconscientizac¸ãoedemonstrar suaeﬁcácia em fazê-lo.21,22 _O_tempo _necessário_para_que

ocorraaconscientizac¸ãocomumvalordoBISacimade60 aindaédesconhecido,mashárelatosdequesãonecessários pelomenos5mincomumBISacimade60paraqueocorraa consciênciacomrecordac¸ão.21,23_{Curiosamente,}_um_grande

ensaiorandômicofeitoparaavaliaro BISna prevenc¸ãode consciência relatou doiscasosdepacientesque desenvol-veram consciência.21 _Em _ambos _os _casos, _uma _leitura _do

BIS comvalor superior a 60 ocorreu e adurac¸ão foi de 5 e9min,respectivamente.21_Com_base_nesses_dados,_parece

bastanteimprovávelqueopossíveltempodeatrasosugerido pornossosresultados(30,09±18,73s)seriasuﬁcientepara

odesenvolvimentodeconsciênciacomrecordac¸ão;porém, nãohácomotercertezadissoe,idealmente,osmonitores deprofundidadedaanestesianãodeviamteratraso.

SeumatrasonaexibiçãodeumvaloraltodoBIS(acima de60)podeaumentaroriscodeconscientização,umatraso naexibição deumvalorbaixo doBIS(abaixo de45) tam-bém podeter implicações clínicas. Os pacientescom um valorBISabaixode 40durantepelomenos5min apresen-taram uma razão de risco de morte de 1,41 em quatro anosdeacompanhamento,comparadosaospacientescujo BIS esteve sempre acima de 40.24 _Além _disso, _o _tempo

cumulativocom umvalor BIS abaixo de 45 mostrou estar independentementeassociado à mortalidadeumanoapós acirurgia.25,26_Portanto,_pode-se_supor_que_a_ocorrência_de

períodos de tempo cumulativonão detectados com o BIS abaixode45ou40poderiaafetaradversamenteoresultado dopaciente.Issopodedefatoacontecercomoresultadoda somadeváriosperíodosdetempocomumvalorbaixodoBIS nãodetectadodevidoaumatrasonoseuprocessamento.

Portanto, é importante que o clínico seja informado sobreotempoexatodeatrasonoprocessamentodos índi-cesdeprofundidadedaanestesia.Semprehouveinteresse porpartedacomunidadedepesquisaemanestesiologiaem investigarotempodeatrasoparadiferentesmonitores.No entanto,poucosestudosforamfeitosnatentativademedir objetivamenteotempodeatrasonoprocessamento.Arazão se deve ao fato de não ser fácil desenvolver uma ferra-mentaouprojetarummétodocapazdemedircomprecisão oatraso.NoestudofeitoporPilgeetal.9_com_sinais_de_EEG

geradosartificialmente,otempodeatrasoparadetectara transiçãode‘‘anestesiageral’’para‘‘acordado’’foide30s, algunscasosmostraramumatrasodeaté66s(paradiminuir osvaloresdoíndice).ArespostamaisrápidadoBISfoi obser-vadanatransiçãode‘‘acordado’’(BIS98)para‘‘anestesia geral’’(BIS52),comumatrasode14s.9_Esse_estudo_recebeu

críticasporteranalisadosinaisdeEEGgeradospor computa-dor,enãosinaisbrutosreaisdeEEG.Umestudosubsequente dosmesmos pesquisadorestentou reverteressa críticaao analisar os registros de EEG real dos pacientes submeti-dosàanestesia.8_O_atraso_calculado_para_o_BIS_foi_idêntico

(6)

reac¸ãosúbitadeacordar,quealterouosinaldeentradade ‘‘anestesiageral’’para‘‘BISacordado’’,mostrouumatraso de 25s.8 _Ambos _os _estudos _desses _autores _também

exa-minaramo atraso noprocessamento deoutrosmonitores, encontraramtempos de atraso no processamento para os monitoresCerebralState® (Danmeter,Odense,Dinamarca) eNarcotrend® (versão4.0,MonitorTechnik,BadBramstedt, Alemanha).

Osresultadosdonossoestudo sugeremaexistênciade umatrasomaiordoqueodeclaradopelofabricanteno pro-cessamentodoíndicedoBIS,mascorroboramosresultados dosestudosanterioresqueavaliaramesseatraso.8---10_Nossos

resultadostambémdestacam aimportância de confiar na observaçãodasondasdoEEGexibidasemtemporeal.Além disso,alguémpodedizerqueotempodeatrasosugeridopor nóspodeestarrelacionadoaofatodequeomodelo farma-cocinético(ke0)nãopredizcorretamenteoefeito/atrasona concentraçãoouquepodeserdevidoàvariabilidadeentre ospacientes,quepodesermaiordoqueaesperado.

Pesquisasadicionaisparadescobrirainfluênciadataxa desupressãonotempodeatrasodoBIStambémmerecem umestudo detalhado. Além disso, essaspesquisas devem avaliaro efeitodealterar oke0domodeloPKDpara0,21 na estimativa do local de ação alvo e das concentrações plasmáticas.Otempodeatrasoemoutroefeitomensurável, como a entropia deestado (State Entropy --- SE)do EEG, tambémpodefornecerinformaçõescomplementares.

Financiamento

Não houve ﬁnanciamento para este estudo. SFRH/BD/ 98915/2013eUID/SEM/50022/2013.

Conﬂitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitosdeinteresse.

Agradecimentos

A.L.FerreiragostariadeagradeceroapoiodaFundac¸ãopara aCiênciae Tecnologia(FCT),Portugal,noâmbitodo pro-gramadedoutoramentoSFRH/BD/98915/2013.C.S.Nunes gostariadeagradeceroapoiodaFCTnoâmbitodoprojeto FCT-UID/SEM/50022/2013.

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