Secretaria de Estado da Saúde Coordenadoria de Controle de Doenças Instituto Adolfo Lutz. Thalita Carolina Haak

Texto

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Secretaria de Estado da Saúde Coordenadoria de Controle de Doenças

Instituto Adolfo Lutz

Thalita Carolina Haak

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO, CLÍNICO E LABORATORIAL DAS LEISHMANIOSES E DA COINFECÇÃO LEISHMANIOSE-HIV NO BRASIL E LEVANTAMENTO DE DADOS DA COINFECÇÃO LVA-HIV

NO PERÍODO DE 2007 A 2013

SOROCABA-SP

2016

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Thalita Carolina Haak

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO, CLÍNICO E LABORATORIAL DAS LEISHMANIOSES E DA COINFECÇÃO LEISHMANIOSE-HIV NO BRASIL E LEVANTAMENTO DE DADOS DA COINFECÇÃO LVA-HIV

NO PERÍODO DE 2007 A 2013

Trabalho de Conclusão do Programa de Aprimoramento Profissional apresentado como requisito para a obtenção do Certificado de Conclusão do Programa de Parasitologia em Saúde Pública do Instituto Adolfo Lutz.

Orientador: PhD Aparecida Helena de Souza Gomes

SOROCABA-SP

2016

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RESUMO

As leishmanioses compreendem um complexo de doenças com grande diversidade clínica e epidemiológica, disseminadas no Novo e Velho Mundo. As diferentes espécies do protozoário pertencentes ao gênero Leishmania, determinam a apresentação clínica sob a forma tegumentar ou visceral. A doença está amplamente distribuída em todo o mundo, presente em quatro dos seis continentes (Ásia, Américas, Europa e África), com prevalência mundial de 12 milhões de infectados, apresentando aproximadamente 300 mil novos casos por ano. A leishmaniose visceral americana (LVA) apresenta um comportamento oportunista em pacientes imunodeprimidos, especialmente os infectados com HIV. A coinfecção LVA-HIV foi descrita em 35 países ao redor do mundo, inclusive no Brasil, e o aumento expressivo do número de casos se dá a sobreposição geográfica de ambas as doenças, ao desmatamento, a subnotificação e as novas formas de contaminação. O objetivo desse estudo foi realizar uma revisão de literatura sobre os aspectos clínicos, epidemiológicos e laboratoriais das leishmanioses e da coinfecção Leishmania-HIV, bem como realizar um levantamento de dados dos casos suspeitos e confirmados da coinfecção LVA-HIV no Brasil, no período de 2007 a 2013 a fim de estimar a atual situação dessa associação emergente, além de unificar informações pertinentes à coinfecção. O levantamento de dados foi realizado através da Plataforma do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) disponibilizada pelo Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), onde foram registrados 26.112 pacientes com suspeita de coinfecção LVA-HIV, sendo 1.602 confirmados, com uma maior incidência no sexo masculino na faixa etária de 20-59 anos, predominantemente na região Nordeste. Em relação ao diagnóstico, o Sistema Único de Saúde preconiza o parasitológico (PCR, cultivo e direto) que apresenta uma maior positividade nos resultados. O PCR foi o método que apresentou melhor desempenho com 94%, seguido do método de Immunoblotting (BLOT) com 84%, Teste de Aglutinação Direta (DAT) com 81%, ELISA com 66%, Reação de Imunofluorescência Indireta (RIFI) com 51% e Teste de Imunocromatografia (rK39) com 45%. Contudo, faz-se necessário a unificação das informações pertinentes à coinfecção, visto que, as plataformas de dados disponíveis e os trabalhos até então apresentados, disponibilizam apenas resultados parciais e não interligados, dificultando a compreensão, além de apontar a subnotificação frente a esta enfermidade, considerando o grande número de pacientes com LVA ignorados para HIV.

Palavras-chaves: Leishmaniose; Coinfecção; HIV; Diagnóstico

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ABSTRACT

Leishmaniasis encompasses a complex of diseases with a wide range of clinical and epidemiological diversity, disseminated in the New World (the Western Hemisphere) and Old World (the Eastern Hemisphere). The different species of the protozoa of the genus Leishmania determine the clinical presentation of the disease in the form of cutaneous or visceral leishmaniasis. The disease is wide distributed all over the world, it is present in four of the six continents (Asia, America, Europe and Africa), with a worldwide presence of 12 million of infected people, presenting approximately 300 thousands of new cases per year. The American visceral leishmaniasis (AVL) presents an opportunist behavior in immunosuppressed patients, especially those infected by the HIV virus. The coinfection of the AVL-HIV was described in 35 countries around the world, including Brazil, and a significant increasing number of cases is due to the geographical overlap of both diseases, the deforestation, underreporting and the new forms of contamination. The objective of the study was to review the literature about the clinical, epidemiological and laboratorial aspects of the leishmaniasis and of the leishmaniasis-HIV coinfection, as well as to gather data from the suspicious and confirmed cases of AVL-HIV coinfection in Brazil from 2007 to 2013 with the purpose to estimate the actual situation of this emergent association, in addition to unify the relevant information about coinfection. The data survey was registered through the Notifiable Diseases Information System platform (SINAN) provided by the Information Department of the Unified Health System (DATASUS), where were registered 26.112 patients suspicious of AVL-HIV coinfection, and 1.602 confirmed cases, with a majority of cases being in the male gender between 20 and 59 years of age, with predominance in the Northeast. Regarding the diagnostic, the Unified Health System recommends the parasitological test (PCR, culture techniques, direct agglutination) which presents the highest positivity in the results.

The PCR method presented the best performance with 94%, followed by the Immunoblotting method (BLOT) with 84%, direct agglutination test (DAT) with 81%, ELISA with 66%, Indirect Immunofluorescence Reaction (RIFI) with 51% and the Immunochromatographic Test (rk39) with 45%. However, it is necessary the unification of the relevant information about coinfection, since the data and the work available till then presented, only provide partial and not interconnected results, making the comprehension difficult, besides it points to the underreporting factor agaisnt this Illness, considering the large number of patients with AVL ignored to HIV.

Key-words: Leishmaniasis; Coinfection; HIV; Diagnosis

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AIDS – do inglês “Acquired Immune Deficiency Syndrome”

BLOT – do inglês “Immunoblotting”

DAT – Teste de Aglutinação Direta

DATASUS – Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde DVDT – Departamento de Vigilância de Doenças Transmissíveis ELISA – do inglês “Enzyme-linked Immunosorbent Assay”

HIV – do inglês “Human Immunodeficiency Virus”

LDPC – Leishmaniose dérmica pós calazar LVA – Leishmaniose Visceral Americana LT – Leishmaniose Tegumentar

MS – Ministério da Saúde

OMS – Organização Mundial da Saúde

PCR – do inglês “Polymerase Chain Reaction”

RIFI – Reação de Imunofluorecência Indireta

SINAN – Sistema de Informação de Agravos de Notificação SVS – Secretaria de Vigilância em Saúde

WHO – do inglês “World Health Organization”

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Ciclo biológico da leishmaniose ... 16

Figura 2. Lesão ulcerada única da LTA ... 17

Figura 3. Forma disseminada da LTA ... 18

Figura 4. Lesão com acometimento mucoso da LTA ... 19

Figura 5. Forma cutânea difusa da LTA ... 20

Figura 6. Forma cutânea difusa da LTA ... 20

Figura 7. Casos de LVA coinfectados com HIV segundo macrorregião de residência no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017. ... 35

Figura 8. Desempenho da sensibilidade dos métodos de diagnóstico na coinfecção LVA-HIV no Brasil em 2015. Sorocaba, 2017. ... 37

Figura 9. Desempenho da sensibilidade do teste imunocromatográfico (rK 39) em pacientes coinfectados em diferentes países em 2015. Sorocaba, 2017. ... 39

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Casos de LVA e LVA-HIV no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017. ... 34

Tabela 2. Casos de leishmaniose visceral americana coinfectados com HIV segundo características demográficas no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

... 36

Tabela 3. Métodos laboratoriais e evolução clínica dos casos de coinfecção LVA-HIV no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017. ... 38

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ... 9

2 OBJETIVOS ... 11

2.1 Objetivo Geral ... 11

2.2 Objetivos Específicos... 11

3 MATERIAIS E MÉTODOS ... 12

3.1 Revisão Literatura ... 12

3.2 Levantamento de dados ... 12

4 RESULTADOS ... 13

4.1 Revisão de Literatura ... 13

4.1.1 Epidemiologia das leishmanioses ... 13

4.1.1.2 Ciclo Evolutivo ... 15

4.1.2 Aspectos clínicos da Leishmaniose Tegumentar Americana – LTA ... 16

4.1.3 Aspectos clínicos da Leishmaniose Cutânea ... 17

4.1.4 Aspectos clínicos da Leishmaniose Mucocutânea ... 18

4.1.5 Aspectos clínicos da Leishmaniose Cutânea Difusa ... 19

4.1.6 Coinfecção LTA-HIV ... 20

4.1.7 Leishmaniose Visceral Americana ... 21

4.1.7.1 Aspectos clínicos da Leishmaniose Visceral Americana – Calazar ... 21

4.1.7.2 Leishmaniose dérmica pós calazar - LDPC ... 22

4.1.7.3 Coinfecção LVA-HIV ... 22

4.1.7.4 Métodos de diagnóstico ... 23

4.1.7.5 Técnicas laboratoriais utilizadas para o diagnóstico da coinfecção Leishmania-HIV ... 25

4.1.7.5.1 Diagnóstico Parasitológico ... 25

4.1.7.5.2 Diagnóstico Imunológico ... 26

4.1.7.5.3 Diagnóstico Molecular ... 27

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4.1.7.6 Diagnóstico diferencial ... 27

4.1.7.7 Tratamento ... 28

4.1.7.7.1 Tratamento e controle no mundo ... 28

4.1.7.7.2 Tratamento e controle no Brasil ... 30

4.2 Levantamento de dados dos casos de LVA e coinfecção LVA-HIV no Brasil de 2007 a 2013 ... 33

5 DISCUSSÃO ... 40

6 CONCLUSÃO ... 44

REFERÊNCIAS ... 45

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1 INTRODUÇÃO

As leishmanioses são doenças infecciosas, causadas por protozoários do gênero Leishmania spp. que afetam animais silvestres, domésticos e o homem, caracterizando-se em uma zoonose (FAGANHOLI; ZAPPA, 2011).

Inicialmente eram consideradas exclusivamente silvestres, porém apresentou uma alteração em seu padrão de transmissão devido à expansão geográfica e às mudanças socioambientais de interferência humana, como por exemplo, o desmatamento e o crescimento desordenado das cidades (BRASIL, 2015).

As leishmanioses apresentam diferentes formas clínicas, sendo elas, Leishmaniose Visceral (LV) e Leishmaniose Tegumentar (LT) (BRASIL, 2015). Sua transmissão ocorre através da picada do inseto vetor do gênero Lutzomyia no continente americano, conhecido popularmente como “mosquito palha” ou Phlebotomus em outras regiões endêmicas (SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

Considerada uma doença oportunista, a leishmaniose pode acometer pacientes imunocomprometidos, devido a tratamento quimioterápico, radioterápico, transplantados e principalmente aqueles com o Vírus da Imunodeficiência Humana (CATORZE, 2005). A leishmaniose pode alterar o quadro clínico do HIV enquanto que a imunossupressão causada pelo vírus promove a progressão da leishmaniose (BRASIL, 2015). As manifestações clínicas da coinfecção Leishmania-HIV indicam que não existe um padrão clínico definido que possa ser exclusivamente associado a mesma, enquanto que o número de casos notificados, registraram um aumento ao longo dos anos, fazendo com que a coinfecção seja considerada uma doença emergente (BATISTA et al., 2004; BRASIL, 2015).

O diagnóstico da coinfecção LVA-HIV pode apresentar diferentes implicações exigindo atenção especial quanto as reações adversas, resposta a terapêutica recomendada e ocorrência de recidivas (BRASIL, 2015). O ministério da saúde recomenda que todos os pacientes com LV e LT façam sorologia para HIV, pois são considerados critérios indicativos, uma vez que, essa associação vem crescendo no cenário mundial (BATISTA et al., 2004; BRASIL, 2015).

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Pacientes com coinfecção LVA-HIV apresentam cerca de 40% resultados negativos para sorologia e Montenegro com baixa sensibilidade, portanto torna-se indispensável a visualização do parasita (amastigota) em tecido, para o fechamento do diagnóstico e prescrição do tratamento (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

O diagnóstico precoce da coinfecção é de extrema importância para o prognóstico do paciente devido à possibilidade de reativação da leishmaniose e a progressão do HIV para AIDS (BRASIL, 2015).

Portanto, foi realizado no presente trabalho uma revisão bibliográfica a fim de apresentar e esclarecer aspectos clínicos, epidemiológicos e laboratoriais das leishmanioses e da coinfecção Leishmania-HIV, com ênfase na comparação do desempenho dos métodos de diagnósticos disponíveis para essa associação, a partir de dados disponíveis na literatura. Foi realizado também, um levantamento de dados dos casos de coinfecção LVA-HIV no Brasil nos anos de 2007 a 2013 na plataforma do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), disponibilizada pelo Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN).

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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Realizar uma revisão bibliográfica sobre os aspectos clínicos, epidemiológicos e laboratoriais das leishmanioses e da coinfecção Leishmaniose-HIV no Brasil.

2.2 Objetivos Específicos

- Determinar os casos de LVA e LVA-HIV no Brasil no período de 2007 a 2013, segundo macrorregião, características demográficas, métodos laboratoriais e evolução clínica.

- Observar o desempenho da sensibilidade dos métodos de diagnóstico da coinfecção LVA-HIV no Brasil em 2015 e do Teste Imunocromatográfico (rK 39) em coinfectados em diferentes países.

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3 MATERIAIS E MÉTODOS

3.1 Revisão Literatura

O trabalho desenvolvido seguiu os preceitos da revisão bibliográfica, onde foram levantados artigos, teses, manuais, informativos e livros relacionados ao tema da pesquisa, nas plataformas: Scielo, LILACS, PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Centro Vigilância Epidemiológica (CVE), Ncbi, e revistas científicas eletrônicas de âmbito nacional e internacional.

O conteúdo reunido sintetizou os aspectos clínicos, epidemiológicos e laboratoriais das leishmanioses e da coinfecção Leishmaniose-HIV dos últimos 10 anos.

3.2 Levantamento de dados

Para completar a revisão bibliográfica, foi realizado um levantamento de dados dos casos de coinfecção LVA-HIV no Brasil nos anos de 2007 a 2013, com diferentes variáveis (características demográficas, clínicas e laboratoriais) a fim de correlacionar a ocorrência dos casos com o perfil dos pacientes, além de apontar os métodos de diagnósticos mais utilizados pelo “Sistema único de Saúde” (SUS) nos casos de coinfecção. Os dados utilizados foram coletados através da plataforma do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) disponibilizada pelo site do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS).

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4 RESULTADOS

4.1 Revisão de Literatura

4.1.1 Epidemiologia das leishmanioses

As leishmanioses são antropozoonoses consideradas um problema de saúde pública, devido sua diversidade clínica e epidemiológica (BRASIL, 2014). Segundo a OMS (2012) estima-se que 350 milhões de novos casos são registrados por ano.

São amplamente distribuídas, estando presente em 80 países no mundo (REY, 2001), sendo uma das principais endemias, atingindo continentes como: América, Ásia, Europa e África (FAGANHOLI; ZAPPA, 2011).

Na América a Leishmaniose Tegumentar Americana já havia sido retratada pelos ceramistas incas do Peru e Equador no período pré-colombiano (400 a 900 d.C.) e referida pelos primeiros colonizadores espanhóis no século 17 (NEVES, 1991; REY, 2001). As primeiras descrições clínicas datam do século XVI, descritas por Oviedo em 1535 e por Pizarro em 1571, que descreviam ser uma doença destrutiva do nariz e cavidades bucais de índios na encosta da Cordilheira dos Andes (NEVES, 1991).

Em 1764, Bueno publicou observações demonstrando que no Peru a Leishmaniose cutânea era transmitida pela picada de flebotomíneos (NEVES, 1991).

No Brasil em 1855, Cerqueira relacionou a doença com o botão de Briska, nomenclatura dada à forma cutânea no Velho Mundo (PESSÔA, 1982).

O primeiro a observar o parasita do gênero Leishmania foi Cunningham em 1885, em casos de Leishmaniose Visceral na Índia (PESSÔA, 1982), em seguida vários pesquisadores passaram a encontrar e descrever o parasita, assim como Borovsky em 1898 na Ásia Central, que identificou em um paciente a forma cutânea da doença (REY, 2001).

De forma independente e desconhecendo os trabalhos de Borovsky, Leishman e Donovan reescreveram o parasita em 1903 (NEVES, 1991). Willian Leishman descreveu o protozoário ao realizar uma autópsia em um cadáver de um soldado apresentando disenteria e hepatoesplenomegalia (VERONESI; FOCCACIA, 2002), Ross no mesmo ano criou o gênero Leishmania e denominou-o como

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Leishmania donovani (REY, 2001). Ainda em 1903, Wrigth descobriu o agente etiológico do botão do oriente, incluindo-o no mesmo gênero e chamou-o de Leishmania tropica (NEVES, 1991).

Contudo, somente em 1909 Lindenberg de um lado e Carini e Paranhos de outro, demonstraram a presença de parasitas nas lesões de pacientes brasileiros que trabalhavam em áreas de desmatamentos na construção de rodovias no interior de São Paulo (BRASIL, 2010), denominados por Gaspar Vianna em 1911 como Leishmania braziliensis (SILVEIRA et al, 1997). Este cientista introduziu e descobriu a ação curativa do tártaro emético, que por muito tempo foi a droga utilizada como terapêutica na Leishmaniose Tegumentar (NEVES, 1991; REY, 2001). A transmissão da doença envolvendo flebotomíneos foi finalmente relatada por Cerqueira em 1920 e por Aragão em 1922, que comprovou experimentalmente (REY, 2001).

A Leishmaniose Tegumentar Americana é observada na maior parte do hemisfério ocidental do continente Americano, estando presente do México até o norte da República Argentina (DESJEUX, 1996). Na américa latina, a leishmaniose já foi notificada em pelo menos 12 países, onde 90% dos casos se encontra em território brasileiro, principalmente na região do Nordeste e Centro-oeste (SILVA et al., 2007, SAMPAIO et al., 2009; MOTA; MIRANDA, 2011; FAGANHOLI; ZAPPA, 2011; ANDRADE et al., 2012, BRASIL, 2014).

No Brasil, a incidência da leishmaniose vem aumentando nos últimos 20 anos, sendo observada em quase todos os estados (GONTIJO; CARVALHO, 2004).

O Nordeste é a região que representa cerca de 30% dos casos brasileiros, tendo maior número de notificações os estados do Maranhão, Ceará, Bahia e Pernambuco (SINAN, 2014; MORAIS, 2015).

A partir de 1907, a LTA surgiu no Estado de São Paulo de forma epidêmica, atingindo os trabalhadores da construção da estrada de ferro no Noroeste do Brasil nas linhas da Companhia Paulista de Estradas de Ferro e da Estrada de Ferro Sorocabana (TOLEZANO, 1994). Em 1958 Forattini encontrou roedores silvestres parasitados em áreas florestais no Estado de São Paulo (BRASIL, 2010).

A Leishmaniose Visceral, por sua vez, possui um alto índice de mortalidade, estando presente em todos os continentes, exceto na Oceania (GONTIJO; MELLO, 2004). O primeiro relato de LV no Brasil ocorreu em 1934 onde foram observadas amastigostas em cortes histológicos de fígado de pacientes com suspeita de Febre

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Amarela (GONTIJO; MELLO, 2004). Porém, somente 20 anos depois, ocorreu o primeiro surto de LV no Estado do Ceará (GONTIJO, MELLO, 2004). Em 1998 foi registrado o primeiro caso de Leishmaniose Visceral Canina no estado de São Paulo, no município de Araçatuba (BRASIL, 2001). Um ano depois, em 1999 foi confirmado o primeiro caso autóctone humano no mesmo município (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

Já a coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) foi descrito pela primeira vez em países do mediterrâneo da Europa em meados dos anos 80 e gradualmente se espalhou para outras regiões se tornando uma doença emergente e de grande importância para a saúde pública (ALVES, 2004; ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, 2012). A coinfecção LVA-HIV já foi descrita em 4 continentes (BRASIL, 2014) e atualmente, observa-se um aumento no número de casos de pacientes com leishmaniose coinfectados pelo HIV, sendo esta considerada uma associação emergente, estando presente em 35 países ao redor do mundo (ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, 2012; BRASIL, 2015).

No Brasil, a distribuição epidemiológica da coinfecção LVA-HIV mostra-se mais frequente em homens na faixa etária de 20-59 anos segundo dados da plataforma SINAN/DATASUS (2014). De acordo com a Secretaria de Estado de Saúde do Estado de São Paulo (2003), os aspectos clínicos da coinfecção não possuem um perfil exclusivo e específico, porém em 75% dos casos os pacientes apresentam a chamada tríade clássica: febre, pancitopenia e hepatoesplenomegalia.

4.1.1.2 Ciclo Evolutivo

A infecção dos insetos ocorre quando as fêmeas, durante o repasto sanguíneo, ingerem as formas amastigotas de Leishmania existentes no interior dos macrófagos, presentes na pele do mamífero infectado. No tubo digestivo dos flebotomíneos, os macrófagos se rompem e liberam as formas amastigotas, se reproduzem por divisão binária e se diferem em formas flageladas (promastigotas), multiplicam-se ativamente e se tornam infectantes. O ciclo do parasita no inseto dura aproximadamente 72 horas (BRASIL, 2014).

Ao picar o vertebrado, em um novo repasto sanguíneo, as formas promastigotas metacíclicas infectantes juntamente com a saliva do inseto, que

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possui uma potente ação anticoagulante, são regurgitadas no hospedeiro, essas formas são fagocitadas pelos macrófagos e

que se multiplicam intensamente até o rompimento dos mesmos. As formas amastigotas serão liberadas e novo

contínuo, onde ocorre a disseminação hematogênica para tecidos ricos do sistema fagocítico mononuclear: linfonodos, fígado, baço e medula óssea 1) (BRASIL, 2014)

Figura 1. Ciclo biológico da leishmaniose Fonte: PORTAL CIÊNCIA, 2015.

4.1.2 Aspectos clínicos da

A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma doença infecciosa, porém não contagiosa, causada por protozoários do gênero

transmissão vetorial pelo flebotomíneo do gênero

É considerada primariamente uma infecção zoonótica, ou seja, afetando animais silvestres e domésticos, entretanto pode também acometer o ho

2001; BRASIL, 2002). Existem diferentes subgêneros e espécies de responsáveis pelas formas clínic

Brasil, a L. (L.) amazonensis L. (V.) braziliensis, respons

possui uma potente ação anticoagulante, são regurgitadas no hospedeiro, essas formas são fagocitadas pelos macrófagos e novamente voltam a ser amastigotas, que se multiplicam intensamente até o rompimento dos mesmos. As formas amastigotas serão liberadas e novos macrófagos poderão fagocitar em um processo

ocorre a disseminação hematogênica para tecidos ricos do sistema fagocítico mononuclear: linfonodos, fígado, baço e medula óssea

. Ciclo biológico da leishmaniose , 2015.

.2 Aspectos clínicos da Leishmaniose Tegumentar Americana

A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma doença infecciosa, porém não contagiosa, causada por protozoários do gênero Leishmania

transmissão vetorial pelo flebotomíneo do gênero Lutzomya spp. (BRASIL, 2002).

considerada primariamente uma infecção zoonótica, ou seja, afetando animais silvestres e domésticos, entretanto pode também acometer o ho

Existem diferentes subgêneros e espécies de

responsáveis pelas formas clínicas tegumentares, sendo as mais importantes no mazonensis que eventualmente, causam lesões cutâneas difusas

, responsável pelas lesões cutâneas e mucosas que podem possui uma potente ação anticoagulante, são regurgitadas no hospedeiro, essas novamente voltam a ser amastigotas, que se multiplicam intensamente até o rompimento dos mesmos. As formas s macrófagos poderão fagocitar em um processo ocorre a disseminação hematogênica para tecidos ricos em células do sistema fagocítico mononuclear: linfonodos, fígado, baço e medula óssea (Figura

Americana – LTA

A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma doença infecciosa, Leishmania spp., com spp. (BRASIL, 2002).

considerada primariamente uma infecção zoonótica, ou seja, afetando animais silvestres e domésticos, entretanto pode também acometer o homem (REY, Existem diferentes subgêneros e espécies de Leishmania as tegumentares, sendo as mais importantes no que eventualmente, causam lesões cutâneas difusas e lesões cutâneas e mucosas que podem

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recidivar após o tratamento e posteriormente a cura (PASSOS et al., 1999; BRASIL, 2002).

A LTA apresenta diferentes manifestações clínicas, onde as lesões causadas na pele podem ser únicas ou múltiplas, disseminadas ou difusas (REY, 2001;

BRASIL, 2002). O diagnóstico precoce é importante para uma efetiva resposta terapêutica, evitando-se sequelas profundas no paciente (BRASIL, 2002).

4.1.3 Aspectos clínicos da Leishmaniose Cutânea

As lesões cutâneas apresentam-se, na maioria das vezes, de forma ulcerada única (Figura 2), com bordas elevadas, com ou sem exsudação e geralmente indolores (NEVES, 1991; REY, 2001; BRASIL, 2002). São exclusivamente de pele e localizam-se preferencialmente em regiões mais expostas do corpo, por serem mais susceptíveis à picada do inseto (REY, 2001). Já a forma disseminada, apresenta lesões pequenas e distribuídas por todo o corpo (Figura 3), sendo considerada uma forma rara que possui um prognóstico ruim, por não responder adequadamente a terapêutica aplicada (BRASIL, 2002).

Figura 2. Lesão ulcerada única da LTA Fonte: BRASIL, 2010.

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Figura 3. Forma disseminada da LTA Fonte: BRASIL, 2010.

4.1.4 Aspectos clínicos da Leishmaniose Mucocutânea

O acometimento da mucosa na LTA apresenta-se geralmente de forma secundária às lesões cutâneas (BRASIL, 2002). Na maioria dos casos, resulta da leishmaniose cutânea de evolução crônica curada, sem tratamento ou com tratamento inadequado (BRASIL, 2010). Atingem frequentemente as cavidades nasais, faringe, laringe e a cavidade oral, observando-se ulceração, infiltração e perfuração das mucosas, que podem provocar destruição parcial ou total das estruturas bucais, causadas pela disseminação hematogênica das leishmanias inoculadas na pele (Figura 4) (BRASIL, 2002).

Em casos mais graves, as lesões mucosas podem comprometer a estrutura óssea da face, prejudicando a deglutição, respiração, fonação e a estética facial, sintomas estes que podem levar o paciente a óbito (MOTTA et al., 2007;

MONTENEGRO-IDROGO et al., 2014).

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Figura 4. Lesão com acometimento mucoso da LTA Fonte: BRASIL, 2010.

4.1.5 Aspectos clínicos da Leishmaniose Cutânea Difusa

No Brasil causada pela L. (L.) amazonensis, a leishmaniose cutânea difusa é uma forma clínica considerada rara e grave que acomete pacientes com deficiência específica na resposta imune celular à antígenos de Leishmania (BRASIL, 2010). É iniciada com uma única lesão que evolui de forma lenta, apresentando formações múltiplas de nódulos não ulcerados, atingindo grandes extensões da pele do indivíduo (Figura 5 e 6) (BRASIL, 2010). O paciente com leishmaniose cutânea difusa apresenta uma baixa resposta terapêutica, com teste IDM negativo (BRASIL, 2010).

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Figura 5. Forma cutânea difusa da LTA Fonte: BRASIL, 2010.

Figura 6. Forma cutânea difusa da LTA Fonte: BRASIL, 2010.

4.1.6 Coinfecção LTA-HIV

Em pacientes coinfectados com LTA-HIV, as lesões podem ser atípicas e possivelmente encontradas em náculas ou pápulas disseminadas (BRASIL, 2015).

Quando a imunossupressão do paciente coinfectado é severa, as lesões podem ser encontradas em áreas não expostas, como por exemplo, nas genitais (BRASIL,

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2015). Observa-se também, o aparecimento de lesões novas ou evolução de lesões preexistentes, quando iniciado o tratamento com o antirretroviral (BRASIL, 2015).

A coinfecção LTA-HIV causada pela L. (L.) braziliensis é caracterizada por uma diversidade clínica, desenvolvendo quadros graves e disseminados, que ainda apresentam refratariedade ao tratamento indicado (BRASIL, 2010). A coinfecção LTA-HIV pode provocar a disseminação da doença cutânea, com envolvimento de órgãos raramente acometidos em indivíduos imunocompetentes, em um processo de visceralização da leishmaniose tegumentar (BRASIL, 2010).

4.1.7 Leishmaniose Visceral Americana

4.1.7.1 Aspectos clínicos da Leishmaniose Visceral Americana – Calazar

A leishmaniose visceral ou calazar é causada por diferentes espécies de leishmania, sendo elas: L. (L.) donovani, comum na Ásia e na África e L. (L.) chagasi, espécie comumente encontrada nas américas, incluindo o Brasil (SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

As manifestações clínicas da LVA podem apresentar diferentes padrões de infecção, podendo ser assintomáticas, oligossomáticas, forma aguda e calazar clássico (SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003). Na forma assintomática o paciente não apresenta manifestação clínica, dificultando o diagnóstico. Já a forma oligossomática caracteriza-se pela presença de Leishmania nos macrófagos, pulmões, linfonodos, intestino e nos orgãos hematopoiéticos, desencadeando manifestações inespecíficas, como: febre, diarreia e sudorese (SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003). A forma aguda, geralmente caracterizada por ser uma infecção recente (inferior a 2 meses) apresenta um quadro de febre alta, tosse e diarreia acentuada, podendo ser confundida com malária, febre tifoide e esquistossomose. Por fim, o calazar clássico apresenta características semelhantes em todo o mundo, provocando sinais de desnutrição proteico-calórica e hepatoesplenomegalia, associados a sintomas gastrointestinais, sonolência, mal-estar, prostração e emagrecimento progressivo (SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

(23)

Na fase final os pacientes encontram-se gravemente enfermos, podem apresentar insuficiência cardíaca e não respondem ao tratamento habitual, podendo evoluir a óbito (REY, 2001; SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003; BRASIL, 2014).

4.1.7.2 Leishmaniose dérmica pós calazar - LDPC

Após o tratamento da leishmaniose visceral (calazar), geralmente a recuperação do paciente é efetiva, eliminando os parasitas e o quadro febril, apresentando regressão da hepatoesplenomegalia e normalizando o quadro clínico do indivíduo acometido (NEVES, 1991). Porém, existem casos onde os parasitas não são totalmente eliminados, reaparecendo em lesões cutâneas, o que caracteriza um quadro de Leishmaniose dérmica pós calazar (NEVES, 1991).

A leishmaniose dérmica pós calazar (LDPC), é uma manifestação secundária, descrita principalmente na índia, Nepal, Sudão e Etiópia (REY, 2001), que pode surgir até dois anos após a recuperação do paciente (NEVES, 1991). É caracterizada pelo aparecimento de nódulos, máculas e eritemas na pele e no rosto, que podem ser confundidos com hanseníase, contendo uma grande quantidade de parasitas (BARROSO et al., 2014). Apesar do acometimento cutâneo, a medula óssea e as vísceras geralmente permanecem sadias, sem febre ou qualquer outro sintoma de envolvimento visceral (NEVES, 1991).

A LDPC também pode estar relacionada a casos de coinfecção Leishmania- HIV, onde o quadro clínico do paciente é mais delicado devido a imunossupressão causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (BARROSO et al., 2014).

Entretanto, mesmo com a imunidade prejudicada, o paciente com LDPC, em geral não apresenta comprometimento visceral (BARROSO et al., 2014).

4.1.7.3 Coinfecção LVA-HIV

A coinfecção LVA-HIV é caracterizada pela associação do protozoário Leishmania spp. e pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (BRASIL, 2015).

Esta coinfecção vem apresentando um aumento no número de notificações desde a década de 90, sendo então considerada uma doença emergente (BATISTA et al., 2004; WHO, 2007; WHO, 2016). Este aumento está relacionado à sobreposição

(24)

geográfica das doenças, onde ocorre a urbanização da leishmaniose, primariamente considerada uma enfermidade rural, e a interiorização do HIV comumente disseminado em centros urbanos (BRASIL, 2015).

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), até março de 2010 já haviam notificações da coinfecção LVA-HIV em 35 países ao redor do mundo, porém o número total dos pacientes coinfectados não é reconhecido (ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, 2012; BRASIL, 2015).

A leishmaniose possui um caráter oportunista e em pacientes imunocomprometidos os efeitos deletérios sobre a imunidade do paciente são potencializados, induzindo uma maior imunossupressão e estimulando a replicação viral, quadro este que acelera a evolução do HIV para a AIDS (BRASIL, 2015).

Os aspectos clínicos da coinfecção LVA-HIV não possuem um padrão exclusivo, porém em 75% dos casos os indivíduos coinfectados apresentam febre, hepatoesplenomegalia e pancitopenia, conhecida como: tríade clássica (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003;

BRASIL, 2015). Outra importante alteração laboratorial comum apresentada pelos pacientes acometidos pela coinfecção LVA-HIV é a hipergamaglobulinemia podendo estar seguida de sintomas, como: emagrecimento, adenomegalias, astenia, acometimento do trato gastrointestinal e do trato respiratório, sendo este último na maioria das vezes, assintomático (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003). No entanto, existem casos onde os indivíduos coinfectados apresentam o desenvolvimento da leishmaniose sem impacto aparente da infecção pelo HIV (BRASIL, 2015).

Todavia, a coinfecção LVA-HIV apresenta aspectos peculiares no clínico e no diagnóstico laboratorial, sendo necessário uma atenção especial aos pacientes para reduzir a gravidade e a mortalidade nos indivíduos acometidos (WHO, 2007;

BRASIL, 2015; WHO, 2016).

4.1.7.4 Métodos de diagnóstico

O diagnóstico da coinfecção Leishmania-HIV requer uma atenção especial, pois os pacientes acometidos por essa associação são mais susceptíveis a reações adversas no tratamento terapêutico e na ocorrência de recidivas (BRASIL, 2015).

(25)

Portanto, deve-se seguir atentamente as recomendações do Ministério da Saúde, sugerindo a todos os pacientes com LVA e LTA, sorologia para HIV (BRASIL, 2015).

Existem diferentes métodos laboratoriais indicados para o diagnóstico da leishmaniose, como a Reação de Imunofluorecência Indireta (RIFI), Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA), Teste de Aglutinação Direta (DAT), Reação em Cadeia Polimerase (PCR) e a técnica de Immunoblotting (BLOT) (BRASIL, 2015).

O nível de desempenho de cada método está diretamente ligado a condição do paciente, pois a imunodeficiência causada pelo vírus da Imunossupressão Humana-HIV, pode provocar baixa sensibilidade em exames, como na sorologia (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

O Sistema Único de Saúde (SUS) tem como protocolo para diagnóstico da coinfecção LVA-HIV, exames imunológicos (Teste Rápido e RIFI) e parasitológicos (Direto, Cultivo e PCR) (BRASIL, 2015).

As implicações do diagnóstico precoce são de suma importância para o prognóstico do paciente, uma vez que, pode ocorrer reativação da Leishmaniose e a progressão do HIV para AIDS (BRASIL, 2015). Além disso, recomenda-se que os pacientes coinfectados sejam encaminhados para as Unidades de Saúde especializadas no manejo das leishmanioses e do HIV (BRASIL, 2015).

(26)

4.1.7.5 Técnicas laboratoriais utilizadas para o diagnóstico da coinfecção Leishmania-HIV

4.1.7.5.1 Diagnóstico Parasitológico

O exame direto, consiste na pesquisa de parasitos de Leishmania na forma amastigota, que podem ser encontrados em diferentes tipos de amostras biológicas (REY, 2001; BRASIL, 2015). Na LTA as amostras geralmente são provenientes da lesão por escarificação ou biópsia e na LVA as amostras são obtidas através de punções de medula óssea, baço ou linfonodos (BRASIL, 2010; BRASIL, 2015).

Esses materiais após serem coletados, são fixados em lâminas pelas técnicas de aposição ou “imprint” e posteriormente são corados por Leishman ou Giemsa (REY, 2001; BRASIL, 2015).

O exame indireto, consiste na inoculação do material coletado (biopsias ou aspirados) semeados em meios de cultura acelulares “in vitro” ou “in vivo” inoculado em hamsters, sendo uma técnica muito utilizada na pesquisa de Leishmania spp.

(BRASIL, 2015). O isolamento de Leishmania pode ser realizado a partir de diferentes materiais biológicos semeados em meios de cultura específicos como o Ducrey ou NNN (SOUZA et al., 2013; BRASIL, 2015). Essa técnica apresenta sensibilidade de 20% a 40% devido à escassez dos parasitos nas amostras e ao alto índice de contaminação (RODRÍGUEZ, 1994; MACHADO, 2004)

A cultura em amostras de diferentes tecidos e a detecção dos parasitos através da microscopia, são consideradas técnicas “padrão ouro” para o diagnóstico de pacientes coinfectados (COTA, 2013).

O exame histopatológico convencional também é indicado para a detecção das amastigotas nos tecidos, sendo considerado um diagnóstico diferencial por possuir capacidade de confirmar ou descartar outras doenças que podem estar associadas (BRASIL, 2015). Além disso, diferencia o resultado “positivo” onde os parasitos são evidenciados, do resultado “sugestivo”, onde se descrevem apenas, alterações histopatológicas que não definem o diagnóstico (BRASIL, 2015).

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4.1.7.5.2 Diagnóstico Imunológico

Testes imunológicos são métodos considerados não invasivos, relativamente sensíveis, porém de baixa sensibilidade em pacientes coinfectados por não apresentarem níveis mensuráveis de anticorpos específicos contra Leishmania spp..

Uma reação positiva pode representar apenas uma cicatriz sorológica ou reações cruzadas com malária, chagas e esquistossomose (COTA, 2013; BRASIL, 2015).

No Brasil, as técnicas empregadas para a pesquisa de anticorpos anti- leishmania nos Lacens (Laboratórios Centrais de Saúde Pública) incluem a Reação de Imunofluorescência Indireta (RIFI) e o Teste Imunocromatográfico (BRASIL, 2015). Todavia, existem outros métodos imunológicos disponíveis, como o Ensaio Imunoenzimático (ELISA), Western Blot e Hemaglutinação direta (BRASIL, 2015).

Atualmente, o Ensaio Imunoenzimático (ELISA) encontra-se indisponível na rede pública de saúde, porém em alguns centros de saúde privados a técnica ainda é aplicada (BRASIL, 2014).

Já a Reação Intradérmica de Montenegro que é indicada para pacientes com suspeita de LTA, é uma reação de sensibilidade tardia, onde se injeta 0,1 mL a 0,2 mL de extrato solúvel de parasitos mortos no antebraço do paciente, sendo realizada a leitura após 48-72h. São consideradas positivas endurações superiores a 5 mm (BRASIL, 2015). A positividade da reação é de 97% em pacientes que tem ou que já tiveram contato com a doença, limitando assim, seu valor diagnóstico apenas em regiões endêmicas (MACHADO et al., 2002). Para suspeita de LVA, não deve ser realizada a reação, pois na doença ativa o resultado será sempre negativo, independente se o quadro é ou não de coinfecção (BRASIL, 2015).

Outro método que pode ser utilizado para o diagnóstico de Leishmania spp. e coinfecção Leishmania-HIV, é o teste de aglutinação para detecção de antígeno de Leishmania em urina, conhecida comercialmente por KATEX® (COTA, 2013). Esse método é utilizado durante episódios de doença ativa, ou seja, quando a carga parasitária encontra-se elevada (COTA, 2013).

Testes imunológicos também são recomendados para enriquecer e completar o diagnóstico e o controle de cura do paciente, porém não são capazes de identificar a espécie de Leishmania (SÃO PAULO, 2006)

(28)

4.1.7.5.3 Diagnóstico Molecular

O diagnóstico molecular utiliza DNA extraído de fragmentos da pele, mucosa, sangue periférico, aspirados de orgãos do sistema fagocítico-nuclear e medula- óssea (BRASIL, 2015). Segundo as recomendações do Ministério da Saúde (2015), a técnica deve ser realizada em laboratórios de referência e recomenda-se o esclarecimento sobre a mesma, através dos Lacens (Laboratórios Centrais de Saúde Pública).

A técnica de PCR começou a ser utilizada na década de 90, primeiramente para a forma tegumentar e em seguida para a forma visceral (ANTINORI, et al., 2007). Para a realização da técnica existem vários alvos, como o DNA do cinetoplasto (kDNA), RNA ribossômico (rRNA) ou sequências nucleares repetidas (CRUZ et al., 2002).

Contudo, a técnica de qPCR conhecida como PCR quantitativo permitiu a quantificação da carga parasitária de forma rápida e fidedigna, tornando-se uma ferramenta para a detecção da infecção utilizando amostras de sangue periférico, permitindo ainda o monitoramento da amplificação das sequências do DNA enquanto

a reação procede (BOSSOLASCO et al., 2003; DOS SANTOS MARQUES, 2012).

Das suas vantagens, as principais incluem a redução das taxas de falsos-positivos devido contaminação e redução do tempo necessário para a realização da técnica (BOSSOLASCO et al., 2003).

Nos pacientes coinfectados, uma das principais aplicações seria o acompanhamento da dinâmica da infecção pela Leishmania spp. após o tratamento e quanto à possibilidade de recaídas a longo prazo (RIERA et al., 2005; ANTINORI et al., 2007).

A Reação em Cadeia Polimerase (PCR), permite caracterizar o parasito e é indicada em casos de resultados parasitológicos e imunológicos negativos e/ou inconclusivos (BRASIL, 2015).

4.1.7.6 Diagnóstico diferencial

(29)

Deve ser realizado diagnóstico diferencial para as leishmanioses, dentro ou não de um quadro de coinfecção.

Para a LVA deve ser considerado o diagnóstico diferencial para as seguintes doenças: Esquistossomose hepatoesplênica, febre tifóide, malária, doença de chagas (forma aguda), brucelose, linfoma, anemia falciforme e mieloma múltiplo (BRASIL, 2014).

Tratando-se de LTA, o diagnóstico diferencial a ser realizado engloba doenças, como: hanseníase, tuberculose, sífilis, paracoccidioidomicose, histoplasmose, rinoscleroma, micobacterioses atípicas, esporotricose, lobomicose, cromoblastomicose, sarcoidose, lúpus eritematoso discóide, psoríase, linfoma cutâneo, vasculites, picadas de insetos, entre outras (BRASIL, 2010).

Para a leishmaniose mucosa deve-se realizar diagnóstico diferencial para:

neoplasias, granuloma médio facial, hanseníase virchowiana, rinoscleroma, sarcoidose, bouba, sífilis terciária e paracoccidioidomicose (BRASIL, 2002).

4.1.7.7 Tratamento

4.1.7.7.1 Tratamento e controle no mundo

Existem diferentes opções para o tratamento da leishmaniose, seja ela em sua forma tegumentar ou visceral, porém a abordagem terapêutica depende de fatores ligados ao hospedeiro e ao parasita (FERNANDES, 2014). Certas drogas são eficazes apenas contra determinadas espécies de Leishmania e em determinadas regiões geográficas (FERNANDES, 2014).

Alguns grupos especiais, como por exemplo: gestantes, idosos, crianças e indivíduos imunocomprometidos podem apresentar diferenças no padrão terapêutico, podendo então se adaptar com medicamentos e/ou doses diferenciadas (FERNANDES, 2014).

Medicamentos utilizados para o tratamento da LT e LV em diferentes países do mundo:

- Antimoniais pentavalentes (Glucantime®): tem sido recomendado a mais de 70 anos para o tratamento da leishmaniose, porém apresentam efeitos adversos graves

(30)

pelo seu potencial nefrotóxico, hepatotóxico e cardiotóxico (SUNDAR, 2001;

KEDZIERSKI, 2009; FERNANDES, 2014)

- Isotionato de Pentamidina: O Isotionato de Pentamidina é muito utilizado para o tratamento da LT causados pela L. (V.) panamensis e L. (V.) guyanensis (BLUM et al., 2004) distribuídas na América Central e na costa pacífica, noroeste e norte da América do Sul, respectivamente (FERNANDES, 2014).

- Anfotericina B: A Anfotericina B possui diferentes formulações. A forma lipossomal do medicamento é indicada para os casos da coinfecção LVA-HIV (FERNANDES, 2014; BRASIL, 2015). Já a forma do complexo lipídico mostrou-se muito eficiente em casos de LVA (L. (L.) infantum e L. (L.) donovani) no sul da Ásia (Índia, Nepal e Bangladesh), que atualmente adotaram a Anfotericina B como tratamento de primeira escolha (BALASEGARAM et al., 2012; EJAZI; ALIN, 2013)

- Miltefosina: Medicamento desenvolvido inicialmente como agente antineoplásico, atualmente é também utilizado no tratamento da LV na Índia e da LT no Paquistão (SUNDAR et al., 2006; FERNANDES, 2014).

- Paromomicina: Medicamento utilizado para o tratamento da LT e LV na Índia e atualmente testado na África. Na LT o uso é tópico (DAVIS; KEDZIERSKI, 2005).

- Sitamaquina: Fármaco desenvolvido para o tratamento vira oral da LV (SUNDAR;

CHATTERJEE, 2006). Estudos na Índia comprovaram uma taxa de cura de 50%

com boa tolerância (SUNDAR; CHATTERJEE, 2006).

Contudo, existem também produtos naturais de origem vegetal que atualmente estão sendo testados para o tratamento das leishmanioses (FERNANDES, 2014). Como por exemplo:

- Maesabalida III: Único componente do extrato de Maesa balansae, que demonstrou redução de 94,2% das formas amastigotas em fígado de hamsters, numa única dose de 0,8 mg/kg (MAES et al., 2004).

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- Componentes do extrato Piper rusbyi

- Frações de Dysoxylum binectariferum

- Outros flavonoides e análogos que demonstraram significativo potencial leishmanicida e ausência de citotoxidade (FLORES et al., 2007; FERNANDES, 2014).

O controle da leishmaniose em diferentes países do mundo reúne diversas ações que visam promover a queda do índice de transmissão da doença. Essas ações podem estar relacionadas ao controle do vetor (uso de inseticidas, repelentes, mosquiteiros e telas), ao controle do reservatório canino (uso de coleiras impregnadas com inseticidas e vacinas) e a conscientização e mobilização popular (ALVAR et al., 2004; WHO, 2010).

Em países como a Itália, Tunísia e o Brasil, a eficiência do uso das coleiras impregnadas com inseticidas foi comprovada e é muito utilizada para prevenção e controle (WHO, 2010), embora a medida preconizada pelo Ministério da Saúde seja a eutanásia dos cães infectados (BRASIL, 2015). Quanto ao uso das vacinas, apenas alguns países, adotaram tal medida devido seu alto custo e taxa de eficiência ainda não comprovada (WHO, 2010).

Segundo a WHO (2010) a eficácia do controle da leishmaniose no cenário mundial deveria estar ligado à uma soma de medidas, tais como: campanhas com a população canina, vigilância veterinária regular, acesso à medicamentos, inseticidas e vacinas e a mobilização popular.

4.1.7.7.2 Tratamento e controle no Brasil

Para o tratamento da coinfecção Leishmania-HIV, seja na forma visceral ou tegumentar, a droga de primeira escolha é a Anfotericina –B, porém nos casos de coinfecção LVA-HIV a formulação prioritária é a Anfotericina lipossomal, enquanto que para LTA-HIV a indicação é o Desoxicolato de Anfotericina-B (BRASIL, 2015).

(32)

Entretanto, existem outras alternativas terapêuticas disponíveis para os pacientes coinfectados, como o Antimoniato de N-Metilglucamina, Isotionato de Pentamidina e outras formulações de Anfotericina-B (BRASIL, 2015).

O Ministério da Saúde disponibiliza apenas a Anfotericina-B lipossomal que deve ser ministrada por 5 dias consecutivos, via endovenosa, acompanhadas de mais uma dose única semanal, por até 5 semanas, sendo de 25 a 40mg/kg a dose total (BRASIL, 2015). Porém, é importante ressaltar que faltam evidências científicas que estabeleçam uma dose ideal do medicamento para pacientes com LVA-HIV, sendo então, baseada nas recomendações da OMS (BRASIL, 2015). O Antimoniato de N-Metilglucamina pode também ser prescrito para o tratamento da LVA, porém não é indicado para pacientes coinfectados com HIV, devido sua alta toxicidade (BRASIL, 2015).

Para o tratamento da coinfecção LTA-HIV, a droga de primeira escolha é o Desoxicolato de Anfotericina-B, medicamento este comercializado em frascos de 50mg, ministrados via endovenosa, com dose máxima diária de 50mg e total acumulada de pelo menos 1,5g. A duração do tratamento é variável dependendo da tolerância do paciente às doses aplicadas (BRASIL, 2015). Como alternativa terapêutica para os casos de coinfecção Leishmania-HIV na forma tegumentar, existe o Isotionato de Pentamidina (BRASIL, 2015).

Existem outras 2 formulações de Anfotericina-B disponíveis comercialmente, que são: Anfotericina-B coloidal e Anfotericina-B de complexo lipídico. Essas formulações apresentam alta eficácia no tratamento de pacientes com LVA, porém não associadas ao HIV (BRASIL, 2015). A vantagem dessas formulações é sua menor toxicidade e o tempo de tratamento reduzido (BRASIL, 2015).

Contudo, todas as drogas utilizadas para o tratamento Leishmania-HIV possuem alta toxicidade, sendo recomendada a avaliação hepática, renal, pancreática e eletrocardiográfica do paciente, antes de iniciar-se o mesmo (BRASIL, 2015).

Após o término do tratamento, os pacientes coinfectados devem ser acompanhados por tempo prolongado e indeterminado, uma vez que a duração ideal ainda não foi padronizada. O acompanhamento deve ser clínico e laboratorial para avaliar a resposta terapêutica e também a detecção de possível recidiva após terapia inicial bem-sucedida (BRASIL, 2015).

(33)

Para o controle da leishmaniose, o ministério da Saúde implantou programas de controle em diferentes estados do território brasileiro que contemplam ações de vigilância, como por exemplo, o controle dos reservatórios urbanos (cães) e do vetor (REITHINGER; DAVIES, 1999; COSTA; TAPETY; WERNECK, 2007). Porém, a eutanásia dos animais é uma medida que vem sendo questionada, devido a não diminuição da incidência da doença, mesmo após o sacrifício dos mesmos. Este fato pode estar ligado ao aumento da população canina, por exemplo (COSTA; TAPETY;

WERNECK, 2007). Outra medida que pode ser adotada como forma de controle e tratamento da Leishmaniose Visceral Canina (LVC) é a administração do medicamento Milteforan™, autorizado no Brasil pelo Ministério da Agricultura a partir do mês de janeiro de 2017 (VIRBAC, 2017). A miltefosina é um fármaco que já vem sendo utilizado na Europa para o tratamento da LVC que é produzido pelo laboratório Virbac (VIRBAC, 2017).

Contudo, os médicos veterinários e os proprietários devem assumir a responsabilidade e o compromisso em reavaliar e retratar os cães submetidos ao tratamento durante toda a vida do animal, que deve ser submetido a monitoramento laboratorial a cada 4 meses (VIRBAC, 2017). É importante ressaltar que o Milteforam™ é um tratamento particular que não se encontra incluso no programa de vigilância da Leishmaniose, sendo a responsabilidade única e exclusiva do proprietário (VIRBAC, 2017).

(34)

4.2 Levantamento de dados dos casos de LVA e coinfecção LVA-HIV no Brasil de 2007 a 2013

Em 1987 foi descrito o primeiro caso de coinfecção LVA-HIV no Brasil e nos anos subsequentes foi registrado um aumento progressivo dos casos notificados (RABELLO; ORSINI; DISCH, 2003). No período de 2007 a 2013 foi registrado 26112 casos suspeitos, sendo 1602 confirmados (Tabela 1). As regiões que apresentaram o maior porcentual de casos foram o Nordeste e o Centro-oeste (Figura 7).

No Brasil a distribuição epidemiológica da coinfecção da Leishmaniose Visceral Americana e do Vírus da Imunodeficiência Humana, mostra-se em maior frequência no sexo masculino, na faixa etária de 20-59 anos com escolaridade de nível fundamental (Tabela 2).

(35)

Tabela 1. Casos de LVA e LVA-HIV no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

COINFECÇÃO LVA-HIV

IGNORADO SIM NÃO TOTAL

2007 998 112 2452 3562

% 28,1 3,1 68,8 100

2008 1300 165 2525 3990

% 32,7 4,1 63,2 100

2009 1078 219 2595 3892

% 27,7 5,6 66,7 100

2010 1047 228 2426 3701

% 28,4 6,1 65,5 100

2011 1178 265 2662 4105

% 28,8 6,4 64,8 100

2012 836 331 2225 3392

% 24,6 9,8 65,6 100

2013 859 282 2329 3470

% 24,8 8,1 67,1 100

TOTAL 7296 1602 17214 26112

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS, 2014. Acesso em:

2016/2017. Elaboração: Thalita Haak, 2016.

(36)

Figura 7.Casos de LVA coinfectados com HIV segundo macrorregião de residência no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS,2014. Acess 2016/2017. Elaboração: Thalita Haak, 2016.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

2007 2008

Casos LVA-HIV

NORTE

.Casos de LVA coinfectados com HIV segundo macrorregião de residência no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS,2014. Acess . Elaboração: Thalita Haak, 2016.

2008 2009 2010 2011 2012

Ano de notificação

NORDESTE CENTRO OESTE SUL SUDESTE

.Casos de LVA coinfectados com HIV segundo macrorregião de residência no Brasil no

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS,2014. Acesso em:

2012 2013

SUDESTE

(37)

Tabela 2. Casos de leishmaniose visceral americana coinfectados com HIV segundo características demográficas no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

CARACTERÍSTICAS

DEMOGRAFICAS 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 TOTAL

SEXO

Masculino 91 126 167 175 199 263 220 1242

Feminino 21 39 52 53 66 68 61 360

IDADE

< 9 11 13 20 23 16 19 23 125

10 - 19 2 4 7 8 9 16 5 51

20 - 59 92 140 183 191 236 283 244 1369

60 e mais 7 7 9 6 4 13 10 56

Ignorado/branco 0 1 0 0 0 0 0 1

ESCOLARIDADE

Não se aplica 9 9 16 21 13 15 19 102

Analfabeto 5 2 5 5 7 12 5 41

Fundamental¹ 40 67 97 87 86 136 114 627

Médio¹ 9 20 25 27 42 33 28 184

Superior¹ 3 3 3 8 6 9 8 40

Ignorado/branco 46 64 73 80 111 126 108 608

TOTAL 112 165 219 228 265 331 282 1602

¹. Completo ou incompleto

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS, 2014. Acesso em:

2016/2017. Elaboração: Thalita Haak, 2016.

Em relação ao diagnóstico, atualmente existem diferentes métodos laboratoriais indicados, como a Reação de Imunofluorecência Indireta (RIFI), Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA), Teste de Aglutinação Direta (DAT), Reação em Cadeia Polimerase (PCR) e a técnica de Immunoblotting (BLOT), que apresentam diferentes níveis de sensibilidade (Figura 8).

(38)

¹. Intervalo de 43-58%

². Intervalo de 40-88%

³. Intervalo de 61-95%

. Intervalo de 75-91%

Figura 8.Desempenho da sensibilidade dos métodos de diagnóstico na coinfecção LVA-HIV no Brasil em 2015. Sorocaba, 2017.

Fonte: MS / SVS / DVDT, 2015. Acesso em: 2016/2017 Elaboração: Thalita Haak, 2016.

Porém, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem como protocolo para diagnóstico da coinfecção LVA-HIV, exames imunológicos (Teste Rápido rK39 e RIFI) e parasitológicos (Direto, Cultivo e PCR) (Tabela 3).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

RIFI¹ ELISA² DAT³ BLOT⁴ PCR

Média em %

Métodos de diagnóstico

(39)

Tabela 3. Métodos laboratoriais e evolução clínica dos casos de coinfecção LVA-HIV no Brasil no período de 2007 a 2013. Sorocaba, 2017.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO/

EVOLUÇÃO DOS CASOS

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 TOTAL

IMUNOLÓGICO¹

Positivo 39 56 62 88 76 94 69 484

Negativo 10 17 26 23 24 33 26 159

Ignorado/branco 0 0 0 0 0 0 0 0

Não realizado 63 92 131 117 165 204 187 959 TOTAL 112 165 219 228 265 331 282 1602

PARASITOLÓGICO²

Positivo 67 113 120 112 139 191 161 903

Negativo 13 8 23 27 27 36 31 165

Ignorado/branco 0 0 0 0 0 0 0 0

Não realizado 32 44 76 89 99 104 90 534

TOTAL 112 165 219 228 265 331 282 1602

EVOLUÇÃO

Ignorado/branco 15 23 24 19 19 43 38 151

Cura 72 105 140 151 176 226 181 1051

Abandono 0 1 3 0 4 2 6 16

Óbito por LVA 10 16 25 26 31 29 13 150

Óbito outra causa 12 11 19 18 18 18 29 125

Transferência 3 9 8 14 17 13 15 109

TOTAL 112 165 219 228 265 331 282 1602

Fonte: Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) / DATASUS, 2014. Acesso em:

2016/2017. Elaboração: Thalita Haak, 2016.

¹. Teste rápido e RIFI

². Direto, cultivo e PCR (sangue e aspirado de medula)

(40)

O desempenho da sensibilidade no diagnóstico da LVA e da LVA Etiópia e Índia (Figura 9).

Figura 9.Desempenho da sensibilidade do teste imunocromatográfico (rK 39) em pacientes coinfectados em diferentes países em 2015. Sorocaba, 2017.

Fonte: MS / SVS / DVDT, 2015.

Elaboração: Thalita Haak, 2016.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

BRASIL

%

da sensibilidade do teste Imunocromatográfico rK39 (utilizado no diagnóstico da LVA e da LVA-HIV) foi avaliado em apenas três país

).

.Desempenho da sensibilidade do teste imunocromatográfico (rK 39) em pacientes coinfectados em diferentes países em 2015. Sorocaba, 2017.

Fonte: MS / SVS / DVDT, 2015. Acesso em: 2016/2017 Elaboração: Thalita Haak, 2016.

BRASIL ETIÓPIA ÍNDIA

Países de estudo

Imunocromatográfico rK39 (utilizado HIV) foi avaliado em apenas três países: Brasil,

.Desempenho da sensibilidade do teste imunocromatográfico (rK 39) em pacientes ÍNDIA

(41)

5 DISCUSSÃO

Atualmente foram observadas modificações no perfil epidemiológico da leishmaniose e do HIV, fato este resultante da sobreposição geográfica de ambas as doenças (BRASIL, 2015). A leishmaniose vem apresentando um aumento no número de casos, sendo registrados cerca de 350 milhões de novos casos por ano mundialmente (OMS, 2012).

No Brasil, a leishmaniose encontra-se presente em todos os estados, principalmente na região Nordeste e Centro Oeste (SILVA et al., 2007, SAMPAIO et al., 2009; MOTA; MIRANDA, 2011; FAGANHOLI; ZAPPA, 2011; ANDRADE et al., 2012, BRASIL, 2014). Desde 1907 observou-se casos humanos de Leishmaniose Tegumentar Americana entre os trabalhadores da construção da estrada de ferro no Estado de São Paulo, enquanto que o primeiro caso autóctone de Leishmaniose Visceral Americana, ocorreu apenas em 1999 na cidade de Araçatuba (SAVANI et al., 1999; SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2003).

A coinfecção Leishmaniose-HIV vem sendo descrita desde 1980 ao redor do mundo e atualmente encontra-se em expansão, sendo considerada uma associação emergente, caracterizando-se em um grande problema de saúde pública (ALVES, 2004; ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, 2012).

Apesar do aumento do número de casos de leishmaniose e da coinfecção leishmaniose-HIV, deve-se atentar para a subnotificação que essas enfermidades enfrentam no Brasil, devido ao considerável número de pacientes com Leishmaniose Visceral Americana ignorados para HIV (SINAN/DATASUS, 2014).

O ministério da Saúde implantou programas de controle das leishmanioses nos diferentes Estados do Brasil, que contemplam diversas ações de vigilância, sendo uma delas a eliminação de cães infectados. Porém, tal medida tem sido questionada, devido a incidência da doença não diminuir com o sacrifício dos animais (REITHINGER; DAVIES, 1999; COSTA; TAPETY; WERNECK, 2007).

Algumas razões justificam tal falha, como por exemplo: o aumento da população canina nos municípios e a demora da execução dos exames laboratoriais a partir da coleta das amostras dos cães (COSTA; TAPETY; WERNECK, 2007).

(42)

O diagnóstico das leishmanioses também enfrenta problemas que interferem diretamente nas ações de vigilância e controle, pois as técnicas utilizadas apresentam, na maioria das vezes, baixa sensibilidade e não diferenciam as espécies de Leishmania (REITHINGER; DAVIES 1999; COTA, 2013). O diagnóstico pode ser realizado através de técnicas imunológicas, parasitológicas e moleculares (BRASIL, 2015).

Os métodos imunológicos são considerados testes não invasivos, relativamente sensíveis, porém pouco específicos devido a presença de reações cruzadas com antígenos de outros tripanossomatídeos (COTA, 2013; BRASIL, 2015). Apesar da baixa sensibilidade e da grande variabilidade entre as técnicas, a especificidade para alguns exames apresenta-se alta (COTA, 2013; BRASIL, 2015).

Estudos realizados para a validação do Teste Imunocromatográfico como o rK39 demostrou alta sensibilidade e especificidade, variando de 93,8% a 100% e 96% a 100%, respectivamente em população sem a coinfecção (BRASIL, 2015).

Segundo Riera et al., (2005) e Vilaplana et al., (2004) em um estudo realizado na Espanha, a sensibilidade do Teste de Aglutinação KATEX® variou de 85,7% a 100% e a especificidade foi de 96%. Também foi constatado que a pesquisa de antígeno foi negativa para pacientes coinfectados considerados curados, indicando que esse teste tem potencial para ser utilizado como marcador de infecção ativa e para o monitoramento da eficácia ou não do tratamento (RIERA et al., 2005).

Entretanto, o teste detectou antígeno de Leishmania spp. em períodos assintomáticos indicando a presença de uma infecção subclínica (RIERA et al., 2005). Em outros estudos realizados na África e na Índia o teste apresentou uma boa especificidade, mas a sensibilidade mostrou-se de baixa a moderada (48-87%) (CHAPPUIS, 2006).

Métodos parasitológicos são considerados “padrão-ouro” para o diagnóstico das leishmanioses, por possibilitar a visualização do parasita (BRASIL, 2015). O exame direto (visualização de amastigotas em material obtido de lesão ou tecido) é a técnica de primeira escolha por ser mais rápida, de baixo custo e de simples execução necessitando, porém de um profissional treinado para a leitura (CHAPPUIS et al., 2003; COTA, 2013; BRASIL, 2015). A positividade da pesquisa direta está ligada a vários fatores, como ao tempo de evolução das lesões, experiência do microscopista e ao tempo de leitura das lâminas (BRASIL, 2015).

Deve-se ressaltar que esta técnica apresenta grande quantidade de interferentes,

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Referências

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