UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS CARDIOVASCULARES
Bruna de Mello Miliosse
RELAÇÃO ENTRE ALTERAÇÕES
ELETROCARDIOGRÁFICAS E O DESENVOLVIMENTO DE
CARDIOTOXICIDADE APÓS O USO DE AGENTES
QUIMIOTERÁPICOS
Niterói/RJ,
2018
RELAÇÃO ENTRE ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS E O
DESENVOLVIMENTO DE CARDIOTOXICIDADE APÓS O USO DE
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Ciências Cardiovasculares. Área de concentração: Ciências Cardiovasculares.
Orientador: Prof. Dr. Ademir Batista da Cunha
Niterói/RJ,
2018
FICHA CATALOGRÁFICA
Bruna de Mello Miliosse
RELAÇÃO ENTRE ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS E O
DESENVOLVIMENTO DE CARDIOTOXICIDADE APÓS O USO DE
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Ciências Cardiovasculares. Área de concentração: Ciências Cardiovasculares.
Orientador: Prof. Dr. Ademir Batista da Cunha
Aprovada para defesa em 20 de março de 2018
BANCA EXAMINADORA
______________________________________________ Dr. Daniel Arkader Kopiler (Instituto Nacional de Cardiologia)
Doutor pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
_______________________________________________ Dr. Wellington Bruno Santos (Universidade Federal Fluminense)
Doutor pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro
__________________________________________________ Prof. Dr. Wolney de Andrade Martins (Universidade Federal Fluminense)
Dedicatória: Dedico o encerramento desse ciclo à minha família. Aos meus pais, Fernando e Diva, que com muito esforço me deram condições de estudar em boas escolas e me ensinaram que nunca devo desistir dos meus objetivos, mesmo que pareçam ser inatingíveis. À minha irmã Raphaela, que sempre me apoiou e teve paciência nos períodos mais agitados de minha vida acadêmica. Espero que sempre tenham orgulho de mim.
AGRADECIMENTOS
Agradeço à minha família por ter dado apoio e condições para me dedicar aos estudos e trabalho.
Agradeço ao meu orientador, Professor Dr. Ademir Batista da Cunha, que foi sempre muito solícito e disponibilizou parte de seu tempo para me ajudar e aconselhar sobre a pesquisa. Sem seu incentivo, não teria continuado essa jornada.
Ao Professor Dr. Eduardo Nani da Silva, meu preceptor durante a Residência Médica em Cardiologia na Universidade Federal Fluminense, que foi quem deu o estímulo inicial para eu ingressar no mestrado. Nunca poderei lhe agradecer por tudo o que já me ensinou. Sempre o considerarei meu mentor na Cardiologia.
Ao Professor Dr. Wolney de Andrade Martins, que também foi meu preceptor na Residência de Cardiologia, e me ensinou um pouco de seu amplo conhecimento técnico, assim como sempre incentivou a participação em Congressos e Jornadas.
À Rosangela Aparecida Gomes Martins, que ajudou na análise e realização dos cálculos estatísticos desse estudo.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, que me ensinou princípios básicos de pesquisa, possibilitando a elaboração e andamento da mesma.
“Daqui a vinte anos, você não terá arrependimento das coisas que fez, mas das que deixou de fazer. Por isso, veleje longe do seu porto seguro. Pegue os ventos. Explore. Sonhe. Descubra.” Mark Twain
RESUMO
Miliosse, BM. Relação entre alterações eletrocardiográficas e o
desenvolvimento de cardiotoxicidade após o uso de agentes quimioterápicos.
2018. Dissertação (Mestrado em Ciências Cardiovasculares) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2018.
Justificativa: A literatura conta com descrição de alterações eletrocardiográficas provenientes do uso de quimioterápicos no tratamento do câncer, mas faltam dados que possam vir a correlacionar tais alterações com o aparecimento de cardiotoxicidade. Objetivos: Avaliar mudanças no eletrocardiograma (ECG) e no ecocardiograma (ECO) basais durante e após o uso de quimioterápicos, comparar as principais alterações encontradas e correlacionar dados eletrocardiográficos com os encontrados no ECO. Método: Estudo retrospectivo observacional com avaliação de banco de dados de 112 pacientes do setor de cardio-oncologia do Hospital Universitário Antônio Pedro. Foram excluídos 59 prontuários por não apresentarem dados completos e incluídos na pesquisa um total de 53 pacientes. Feita avaliação de ECG e ECO em três momentos distintos (antes do início da quimioterapia, após a primeira sessão e após 9 a 12 meses da primeira sessão). A variação ao longo dos três momentos para dados numéricos foi analisada pela ANOVA de Friedman e pelo teste de comparações múltiplas de Nemenyi, e para variáveis categóricas pelo teste de McNemar corrigido. O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para associações entre variáveis numéricas. Adotou-se o nível de 5% para significância. Resultados: O grupo de estudo foi composto por 2 homens e 51 mulheres. Em relação à etnia, 19 (35,8%) eram brancos, 17 (32,1%) eram pardos e 17 (32,1%) afrodescendentes. A média de idade foi de 53,7 anos. A média do índice de massa corporal (IMC) foi de 28 kg/m². Houve prolongamento patológico do intervalo QT em 3 pacientes (5,7%) no segundo momento de avaliação (M2) e no terceiro momento de avaliação (M3) com p>0,05. Observou-se aumento da amplitude da onda P (p<0,05) entre o primeiro momento de avaliação (M1) e o M3. Apenas 2 pacientes (3,8%) apresentaram inversão de onda T no M2 e 6 (11,3%) apresentaram no M3 (p<0,05). Constatou-se a diminuição da duração do complexo QRS nos momentos M2 e M3 (p<0,05). Um total de 5 pacientes (9,4%) apresentou queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) pelo método de Teicholz no M2 e 12 (22,6%) apresentaram entre os momentos M1 e M3 (p=0,002). Não foram observadas taquiarritmias ou extra-sístoles. Conclusões: No presente estudo, constatou-se o aumento da amplitude da onda P, estreitamento do QRS, inversão de onda T e queda da FEVE com significância estatística nos pacientes em uso de quimioterápicos (p<0,05). Observou-se que não existe correlação significativa, entre a variação da FEVE com nenhum parâmetro do eletrocardiograma.
ABSTRACT
Miliosse, BM. Relationship between electrocardiographic changes and the
development of cardiotoxicity after the use of chemotherapeutic agents. 2018.
Dissertation (Master in Cardiovascular Sciences) - College of Medicine, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2018.
Background: The literature has a description of electrocardiographic changes from the use of chemotherapy in the treatment of cancer, but there is a lack of data that may correlate such alterations with the appearance of cardiotoxicity. Objectives: To evaluate changes in baseline electrocardiogram (ECG) and echocardiogram (ECHO) during and after the use of chemotherapy, to compare the main alterations found and, finally, to correlate electrocardiographic data with those found in ECHO. Method: Retrospective observational study with database evaluation of 112 patients from the cardio-oncology sector of the Hospital Universitário Antônio Pedro. Fifty-nine patients were excluded because they did not present complete data and included 53 patients in the study. ECG and ECHO were evaluated at three different time points (prior to the start of chemotherapy, after the first session and after 9-12 months of the first session). The variation over the three moments for numerical data was analyzed by Friedman's ANOVA and the Nemenyi multiple comparison test, and for categorical variables by the corrected McNemar test. The Spearman correlation coefficient was used for associations between numerical variables. The level of 5% for significance was adopted. Results: The study group consisted of 2 men and 51 women. In relation to ethnicity, 19 (35.8%) were white, 17 (32.1%) were brown and 17 (32.1%) were of african descent. The mean age was 53.7 years. The mean body mass index (BMI) was 28 kg / m². There was a pathological prolongation of the QT interval in 3 patients (5.7%) at the second evaluation time (M2) and at the third evaluation point (M3) at p>0.05. An increase in P wave amplitude (p <0.05) was observed between the first evaluation moment (M1) and M3. Only 2 patients (3.8%) presented a T-wave inversion in M2 and 6 (11.3%) presented M3 (p <0.05). The duration of the QRS complex at moments M2 and M3 (p <0.05) was observed. A total of 5 patients (9.4%) presented a decrease in the left ventricular ejection fraction (LVEF) by the Teicholz method in M2 and 12 (22.6%) had M1 and M3 moments (p = 0.002). No tachyarrhythmias or extrasystoles were observed. CONCLUSIONS: In the present study, increased P wave amplitude, QRS narrowing, T wave inversion and LVEF fall were statistically significant in patients using chemotherapy (p <0.05). It was observed that there is no significant correlation between LVEF variation and no electrocardiogram parameters.
Keywords: Cardiotoxicity, Electrocardiography, Pharmacological Treatment.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Atuação dos quimioterápicos em nível celular...11 Figura 2: População e n amostral...22
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1: Amplitude de onda P nos três momentos de avaliação...25 Gráfico 2: Duração do QRS nos três momentos de avaliação...26 Gráfico 3: Distribuição da alteração da fração de ejeção por Teicholz ao longo do tratamento...28
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Variável clínica e fração de ejeção segundo a amostra de registros...23 Tabela 2: Caracterização da amostra total (n=53)...24 Tabela 3: Análise longitudinal das variáveis numéricas do ECG e ECO...25 Tabela 4: Análise longitudinal das alterações patológicas das variáveis do ECG e ECO...27 Tabela 5: Correlação entre a variação da fração de ejeção com a variação dos parâmetros do ECG...28
LISTA DE QUADROS
Quadro 1: Classificação de cardiotoxicidade...5
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
BCIRG: The Breast Cancer International Research Group CEP: Comitê de Ética em Pesquisa
DNA: Ácido desoxirribonucléico ECG: Eletrocardiograma
ECO: Ecocardiograma
FDA: The Food and Drug Administration FE: Fração de ejeção
FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
HER 2: Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano HUAP: Hospital Universitário Antônio Pedro
IARC: Associação Internacional de Registros de Câncer IMC: Índice de massa corporal
INCA: Instituto Nacional de Câncer
IECA: Inibidor da enzima conversora de angiotensina NCI: Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos ROS: Espécies reativas de oxigênio
Top 2-α: Topoisomerase II alfa Top 2-β: Topoisomerase II beta
SUMÁRIO
RESUMO viii ABSTRACT ix
LISTA DE FIGURAS x LISTA DE GRÁFICOS xi LISTA DE TABELAS xii LISTA DE QUADROS xiii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS xiv 1. INTRODUÇÃO 1
2. FUNDAMENTOS DE LITERATURA 8 2.1. FISIOPATOLOGIA 8
2.1.1. ANTRACICLINAS 8
2.1.2. AGENTES ALQUILANTES 9
2.1.3. INIBIDORES DA POLIMERIZAÇÃO DOS MICROTÚBULOS 9 2.1.4. TERAPIAS DIRECIONADAS PARA O RECEPTOR HER 29
2.1.5. INIBIDORES DOS FATORES DE CRESCIMENTO DO ENDOTÉLIO VASCULAR (VEGF) 10 2.2. RADIOTERAPIA 10 2.3. FATORES DE RISCO 11 2.4. DIAGNÓSTICO E ACOMPANHAMENTO 12 2.4.1. BIOMARCADORES 12 2.4.2. EXAMES DE IMAGEM 13 2.4.2.1. ECOCARDIOGRAFIA 13 2.4.2.2. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA 14 2.4.2.3. RESSONÂNCIA DO CORAÇÃO 14 2.4.2.4. ELETROCARDIOGRAMA 14 2.4.2.5. BIÓPSIA ENDOMIOCÁRDICA 15 2.5. TRATAMENTO 15 2.6. PREVENÇÃO 15 2.6.1. BETABLOQUEADORES 16
2.6.2. INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA 16 2.6.3. ESTATINAS 16
2.6.4. DEXRAZOXANO 17 3. OBJETIVOS 18
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS 19 5. ANÁLISE ESTATÍSTICA 21
6. RESULTADOS 22
6.1. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA EM ESTUDO 23
6.2. ANÁLISE LONGITUDINAL DE DADOS NUMÉRICOS 23 6.3. ANÁLISE LONGITUDINAL DE DADOS CATEGÓRICOS 26
6.4. ASSOCIAÇÃO ENTRE A VARIAÇÃO DA FRAÇÃO DE EJEÇÃO E OS PARÂMETROS ELETROCARDIOGRÁFICOS 26 7. DISCUSSÃO 29 8. LIMITAÇÕES DO ESTUDO 31 9. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS 32 10. CONCLUSÕES 33 10.1. ELETROCARDIOGRAMA PRÉ E PÓS QUIMIOTERAPIA: 33 10.2. ECOCARDIOGRAMA PRÉ E PÓS QUIMIOTERAPIA: 33
10.3. CORRELAÇÃO ENTRE ACHADOS DO ELETROCARDIOGRAMA E ECOCARDIOGRAMA: 33
11. REFERÊNCIAS 34 12. ANEXOS 42
12.1. PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP 42
12.2. MODELO UTILIZADO DE LAUDO DE ELETROCARDIOGRAMA 46
12.3. DESCRITIVA COMPLETA DAS VARIÁVEIS NUMÉRICAS DA AMOSTRA COMPLETA 47
12.4. DESCRITIVA COMPLETA DAS VARIÁVEIS NUMÉRICAS DA AMOSTRA COMPLETA (CONTINUAÇÃO) 48
12.5. DESCRITIVA COMPLETA DAS VARIÁVEIS NUMÉRICAS DA AMOSTRA INCOMPLETA 48
1. INTRODUÇÃO
A abordagem do câncer avançou expressivamente nos últimos anos com uma redução importante da mortalidade e aumento da sobrevida em virtude disso. O aumento da sobrevivência dos pacientes oncológicos, entretanto, foi acompanhado pelo surgimento de complicações relacionadas ao tratamento, incluindo efeitos adversos da quimioterapia no coração. Logo, a imagem dessa doença foi modificada ao longo do tempo: primeiro, uma condição grave e, na maioria das vezes, fatal para posteriormente uma doença, muita das vezes tratável, mas cujo tratamento implica em repercussões crônicas1.
O adoecimento por consequência da terapêutica do câncer tem sua importância evidenciada na literatura, que mostra o risco de morte por doenças cardiovasculares superando a própria neoplasia como causa da morte. Em um estudo publicado em 2011, Patnaik e colaboradores avaliaram 63.566 mulheres com diagnóstico e tratamento para câncer de mama entre os anos de 1992 e 2000, e constataram que a doença cardiovascular foi a principal causa de morte na população estudada, seguida pelo câncer de mama (15,9% versus 15,1%). Com base nesse resultado, ao final do estudo o autor reforça a necessidade da redução do risco cardiovascular durante o acompanhamento a longo prazo das mulheres com diagnóstico e tratamento para câncer de mama, a fim de reduzir a mortalidade devido às doenças cardiovasculares2.
Atualmente, as opções terapêuticas incluem intervenções cirúrgicas, radioterapia e combinações complexas de medicações, que têm sido relacionadas com danos aos miócitos, disfunção do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca, trombogênese, doenças do pericárdio, hipertensão, isquemia, alterações na condução e ritmo cardíaco e vasoespasmo. Por isso, conhecer esses efeitos é crucial para seu manejo de forma eficaz3.
A literatura pontua o câncer como um problema de saúde pública. Dados mostram que, em 2012, ocorreram 14,1 milhões de casos novos de câncer e 8,2 milhões de óbitos no mundo 4. Entre os tipos de câncer que foram mais incidentes
em 2012 (excluindo os cânceres de pele não-melanomas), segundo dados do Projeto Globocan (organizado pela Associação Internacional de Registros de Câncer – IARC), pode-se citar: pulmão (1,8 milhão), mama (1,7 milhão), intestino (1,4 milhão) e próstata (1,1 milhão). Nos homens, os mais frequentes foram pulmão
(16,8%) e próstata (14,8%), enquanto que na população feminina, as maiores frequências foram de casos de câncer de mama (25,1%) e intestino (9,2%)5.
No âmbito nacional espera-se no período de 2018 a 2019 a ocorrência de cerca de 600 mil casos novos de câncer por ano, segundo dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA). Dentre os diversos tipos, o câncer de próstata será o mais frequente em homens (68 mil casos) e o de mama será o mais frequente em mulheres (60 mil casos)4.
A história dos quimioterápicos é extensa. Há mais de meio século, o laboratório de pesquisa Pharmitalia investigava o potencial antineoplásico de substâncias produzidas por microrganismos encontrados no solo nas proximidades do Mar Adriático. Entre elas, havia um pigmento vermelho com propriedades antibacterianas, mas com efeitos extremamente tóxicos quando empregado para esta finalidade, sendo mais tarde utilizado no tratamento oncológico de tumores sólidos e neoplasias hematológicas. Se dava assim o surgimento das antraciclinas6.
Em artigos sobre quimioterápicos, observa-se que os primeiros estudos clínicos com as antraciclinas datam dos anos 60, sendo a daunomicina (posteriormente chamada de daunorrubicina) a primeira droga a ser introduzida clinicamente. A segunda antraciclina estudada e utilizada foi a adriamicina (posteriormente chamada de doxorrubicina), com seu uso para tratamento de câncer de mama, linfoma e alguns tipos de sarcoma6.
Apesar dos efeitos benéficos do ponto de vista oncológico, esses fármacos já são sabidamente causadores de efeitos colaterais no sistema cardiovascular desde sua descoberta, o que é fator limitante em seu uso. Um dos primeiros artigos que cita o aparecimento de paraefeitos nesse sistema é de 1967, onde o autor descreve o aparecimento de taquicardia, hipotensão e insuficiência cardíaca, em pacientes que foram submetidos à terapia oncológica com daunomicina7.
Também desde o início, foi observado que esses efeitos adversos aconteciam de acordo com a dose cumulativa das medicações utilizadas, e que sua ocorrência não seguia uma regra para todos os pacientes. Em 1979, Von Hoff e colaboradores foram os primeiros a relatar a associação entre doses cumulativas de doxorrubicina e a ocorrência de insuficiência cardíaca em pacientes que recebiam doses maiores que 500mg/m².8 Porém, outros pacientes poderiam desenvolver cardiotoxicidade
relacionarem fatores de risco adicionais como quimioterapia e/ou radioterapia prévia, extremos de idade e doença cardíaca prévia, ao desenvolvimento de lesão cardíaca pelos quimioterápicos8.
Muitas definições sobre disfunção cardíaca após quimioterapia existem na literatura. O National Cancer Institute (NCI) define a cardiotoxicidade como a toxicidade que afeta o coração (9), e gradua a disfunção do ventrículo esquerdo de 1 a 5, de acordo com sua gravidade. Grau 1 é definido como elevação assintomática dos biomarcadores ou anormalidades em exames de imagens sem repercussão clínica. Grau 2 consiste em sintomas aos pequenos e/ou moderados esforços. Grau 3 quando há sintomas ao repouso. Grau 4 inclui risco de morte, necessitando de suporte hemodinâmico. Grau 5 se refere à lesão cardíaca que culmina na morte10.
Por outro lado, o FDA (The Food and Drug Administration) define em suas considerações sobre a doxorrubicina, a cardiotoxicidade por antraciclina de forma mais sucinta referindo-se a uma queda de 20% na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) quando a fração de ejeção basal é normal ou queda de mais de 10% quando a fração de ejeção prévia é alterada11.
Outra definição existente conforme o The Cardiac Review and Evaluation Committee, com base em estudos com trastuzumabe, a cardiotoxicidade é a diminuição da FEVE de pelo menos 5% para menos de 55% (valor total), desde que acompanhada de sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou a queda de pelo menos 10% para menos de 55% (valor total) de fração de ejeção em pacientes assintomáticos12.
O The Breast Cancer International Research Group – BCIRG, considera uma queda maior que 10% da FEVE, para definir uma disfunção ventricular esquerda13.
Um consenso publicado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia e pela Associação Europeia de Imagem Cardiovascular, formada por cardiologistas e oncologistas com experiência na área da cardio-oncologia, define cardiotoxicidade como a queda da FEVE maior do que 10% para um valor total menor que 53%, confirmada pela repetição do exame de imagem14.
A Sociedade Brasileira de Cardiologia, através da I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia, define cardiotoxicidade como alteração da FEVE após o uso de medicações quimioterápicas, que pode ser classificada em três graus: Grau I quando ocorre redução assintomática da FEVE entre 10% e 20%; Grau II quando há
redução da FEVE de 20% ou abaixo do normal e Grau III se houver insuficiência cardíaca sintomática15.
Todas essas definições incluem valores de corte arbitrários, sem relação necessariamente com desfechos clínicos. Além disso, classificações com base apenas em valores de ecocardiografia podem ser questionadas devido à dificuldade de reprodutibilidade e de serem avaliadores dependentes1.
No quadro 1, pode-se ver algumas classificações disponíveis na literatura do acometimento cardíaco após quimioterapia, de forma sucinta.
Na literatura atual, é descrito que várias tentativas já foram feitas para classificar a cardiotoxicidade. Essas formas podem variar de acordo com o tempo de instalação/apresentação da manifestação no sistema cardiovascular e também com o tipo de injúria ao miócito que o quimioterápico exerce.
Em relação ao tempo de apresentação, a cardiotoxicidade pode se apresentar de forma aguda ou crônica. A forma aguda é caracterizada no eletrocardiograma pela ocorrência de anormalidades na repolarização ventricular, alterações no intervalo QT, arritmias ventriculares ou supraventriculares. Do ponto de vista clínico, ou pode se apresentar como uma síndrome coronariana aguda, pericardite ou miocardite, e pode ser observada desde o início da terapia até duas semanas após o término da quimioterapia. A forma crônica pode ser subdividida em dois subtipos, conforme o momento em que as manifestações clínicas surgirem. Pode ser precoce, se os sintomas surgirem até 1 ano do término da quimioterapia, ou tardia se ocorrerem após esse período16.
Referindo-se à lesão celular, Ewer e Lippman propuseram uma classificação baseada no tipo e na extensão de anormalidades estruturais e no grau de reversibilidade desse acometimento17. No tipo I há uma injúria irreversível e dose
dependente no miócito, enquanto que no tipo II há reversibilidade com a interrupção do tratamento e não existem evidências de relação com a dose de quimioterápico utilizado e nem de alterações estruturais no miócito. Como exemplo, podemos citar a cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas como do tipo I e a induzida pelo trastuzumabe como do tipo II. Porém, essa classificação não é muito usada no dia a dia, pois dificilmente as antraciclinas e o trastuzumabe são administrados isoladamente, e sim em associação a outro quimioterápicos. Ou seja, com essa
classificação, não são considerados os efeitos sinérgicos das medicações quando utilizadas em conjunto.
Quadro 1: Classificação de cardiotoxicidade
Referência Classificação de Cardiotoxicidade
National Cancer Institute (NCI)10 Grau 1: elevação pouco sintomática dos biomarcadores ou anormalidades em exames de imagens sem repercussão clínica.
Grau 2: sintomas aos pequenos e/ou moderados esforços.
Grau 3: sintomas em repouso.
Grau 4: risco de vida; necessário suporte hemodinâmico.
Grau 5: lesão cardíaca que culmina na morte. The Food and Drug Administration (FDA) 11 Pacientes com fração de ejeção basal normal:
Queda de 20% na fração de ejeção do ventrículo esquerdo após quimioterapia.
Pacientes com fração de ejeção basal alterada: Queda de mais de 10% da fração de ejeção. The Cardiac Review and Evaluation Committee12 Pacientes assintomáticos: queda de pelo menos
10% para menos de 55% (valor total) de fração de ejeção.
Pacientes sintomáticos: diminuição da fração de ejeção de ventrículo esquerdo de pelo menos 5% para menos de 55% (valor total).
The Breast Cancer International Research Group – BCIRG13
Queda maior que 10% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, para definir uma disfunção ventricular esquerda.
Sociedade Americana de Ecocardiografia Associação Europeia de Imagem
Cardiovascular14
Queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior do que 10% para um valor total menor que 53%.
Sociedade Brasileira de Cardiologia15 Grau I: redução assintomática da FEVE entre 10% e 20%;
Grau II: redução da FEVE de 20% ou abaixo do normal;
Grau III: insuficiência cardíaca sintomática Em relação às manifestações eletrocardiográficas, a literatura cita algumas alterações encontradas nos pacientes que utilizaram quimioterapia.
Um estudo prospectivo publicado em 2018, no qual foi feito seguimento de 33 pacientes com câncer em uso de doxorrubicina, ciclofosfamida e taxano, foi observado o alargamento do QT na fase inicial da quimioterapia, de forma
estatisticamente significativa 18. Outros estudos, um feito em pacientes com história
de câncer na infância e outro com pacientes em tratamento de câncer do sistema hematológico, não só observaram prolongamento do intervalo QT, como também conseguiram associar essa alteração a uma subsequente disfunção ventricular esquerda 19,20.
Em relação ao segmento ST, a literatura também descreve alterações após a quimioterapia. Um estudo com pacientes em uso de terapia adjuvante para câncer de mama, mostrou a incidência de 13% de alterações no segmento ST (supra ou infra desnivelamento) ou isoladamente da onda T após o tratamento 21.Um estudo
feito na China, com pacientes com câncer colorretal metastático em uso de cetuximabe (um anticorpo contra o fator de crescimento epidérmico), mostrou o aparecimento de infra desnivelamento do segmento ST em 38,7% dos pacientes. Esse mesmo estudo também evidenciou o aparecimento de fibrilação atrial e inversão de onda T durante o tratamento quimioterápico 22. A literatura também
conta com alguns relatos de caso de pacientes com supra desnivelamento do segmento ST após administração de medicações como rituximabe, doxorrubicina, vincristina e ciclofosfamida, caracterizando uma síndrome coronariana aguda possivelmente relacionada ao uso do quimioterápico, muitas das vezes necessitando de tratamento percutâneo através de angioplastia coronariana23,24. Em outros casos,
o supra desnivelamento do segmento ST causado pelo quimioterápico cursa com dor precordial, mas é desencadeado por espasmo coronariano, sem doença obstrutiva como causa do evento 25.
Um estudo feito no Paquistão incluindo 301 pacientes em tratamento com 5 fluoracil mostrou, além de alterações no segmento ST e onda T, a bradicardia como importante efeito cardíaco adverso desta mediação, presente em 11,96% dos pacientes tratados 26.
Outro estudo publicado em 2003 com 100 pacientes americanos afrodescendentes que receberam paclitaxel para tratamento oncológico mostrou a incidência de: 26% de taquicardia sinusal, 13% de alterações não específicas na onda T, 6% de infarto do miocárdio, 4% de prolongamento do intervalo QT, 4% de bloqueio do ramo esquerdo, 3% de bloqueio de ramo direito, 3% de bradicardia sinusal, 2% de contrações atriais prematuras, 2% de contrações ventriculares prematuras, 2% de fibrilação atrial e 1% de fibrilação ventricular 27.
Por fim, esse estudo foi idealizado com objetivo de detectar as alterações no eletrocardiograma (ECG) que ocorrem durante o tratamento quimioterápico, visando um diagnóstico precoce de condições que possam afetar a qualidade de vida dos pacientes em tratamento oncológico. A escolha do eletrocardiograma como método diagnóstico se deve ao fato de ser um exame simples, de baixo custo e amplamente disponível nos serviços de saúde, o que faz com que seu uso seja frequente e rotineiro na prática médica de atendimento ao paciente oncológico.
2. FUNDAMENTOS DE LITERATURA 2.1. FISIOPATOLOGIA
Atualmente existem diversos tipos de quimioterápicos utilizados no tratamento do paciente com câncer e várias são as formas de cardiotoxicidade induzidas por eles. Seus mecanismos de ação no âmbito celular podem ser vistos na figura 1.
2.1.1. ANTRACICLINAS
As antraciclinas como a doxorrubicina, a daunorrubicina, a epirrubicina e a idarrubicina, são quimioterápicos altamente efetivos no tratamento de vários tipos de tumores sólidos e hematológicos6. No câncer de mama, a doxorrubicina e a
epirrubicina são usadas tanto como neoadjuvantes (isto é, antes da cirurgia definitiva), adjuvantes (após a cirurgia curativa) e também como terapia em tumores metastáticos (paliativa).
Os mecanismos de ação das antraciclinas incluem alteração na estrutura do DNA nuclear, produção de espécies reativas de oxigênio e a inibição da topoisomerase II28. Dessa forma, elas acabam prejudicando a síntese de proteínas e o reparo do
DNA. A topoisomerase, uma enzima envolvida na transcrição e replicação do DNA, é um alvo sabido das antraciclinas29. Existem duas isoenzimas da topoisomerase II:
a Top 2-α que é produzida em células em divisão celular e a Top 2–β, que está presente em células quiescentes como os miócitos cardíacos. O efeito cardiotóxico das antraciclinas é exercido através da ligação desses fármacos ao DNA e à topoisomerase 2-β em miócitos cardíacos, resultando numa complexa formação que por fim culmina na morte celular.
Alguns estudos sugerem uma associação entre dose cumulativa dos quimioterápicos e cardiotoxicidade, com o aparecimento de disfunção diastólica com o uso de 200 mg/m² de doxorrubicina e de disfunção sistólica com a dose total entre 400 a 600 mg/m² 30. Um estudo publicado em 2003 com pacientes em uso de
doxorrubicina, mostrou a incidência de disfunção ventricular em 26% dos pacientes com dose cumulativa da antraciclina de pelo menos 550mg/m² 31.
Fatores que aumentam o risco de cardiotoxicidade pelas antraciclinas incluem a presença de outras condições que predispõem ao desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda, a radioterapia com irradiação mediastinal e o uso concomitante
por antraciclinas pode ser aguda, subaguda ou crônica. A toxicidade aguda é incomum e geralmente reversível, enquanto que as formas subagudas e crônicas são mais frequentemente irreversíveis1.
2.1.2. AGENTES ALQUILANTES
Agentes alquilantes como a ciclofosfamida, ifosfamida, e o melfalan, inibem a transcrição do DNA, afetando desta forma a síntese de proteínas32. Drogas como a
ciclofosfamida são associadas ao desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda em 7% a 28% dos pacientes, e podem ser dose dependente (dose maior ou igual a 150 mg/kg e 1,5 g/m² por dia), ocorrendo logo após a administração inicial da medicação33. A disfunção ventricular esquerda também pode ser observada após
o uso de ifosfamida em doses que excedam 12,5 g/m² 34.
2.1.3. INIBIDORES DA POLIMERIZAÇÃO DOS MICROTÚBULOS
Os taxanos como o paclitaxel e o docetaxel se ligam e impedem a despolimerização dos microtúbulos, interrompendo a divisão celular 35. Além, disso,
eles interferem no metabolismo e excreção das antraciclinas e, assim, podem potencializar o risco de disfunção ventricular esquerda, particularmente nos pacientes que fazem uso de altas doses dessas medicações.
A incidência de insuficiência cardíaca com o uso desses agentes é relativamente pequena, com a frequência de 1,6% em pacientes com o uso de taxanos e antraciclinas concomitantemente, versus 0,7% de incidência em pacientes que estão recebendo apenas taxanos isoladamente13,36. Novos protocolos e formulações estão
sendo estudados para diminuir ainda mais o aparecimento desses efeitos adversos37.
2.1.4. TERAPIAS DIRECIONADAS PARA O RECEPTOR HER 2
A expressão exacerbada do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER 2) no câncer de mama é um indicador de pior prognóstico, pois esses tumores tendem a ser mais agressivos e estarem mais associados com altas taxas de recorrência38. Entre os quimioterápicos existentes e que atuam direta ou
indiretamente sobre esse receptor, podemos citar: o trastuzumabe, o lapatanibe e o pertuzumabe. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humano anti-HER 2 atua sobre essa oncoproteína, e seu uso muda drasticamente a sobrevida de pacientes com câncer de mama39.
O HER 2 está presente em miócitos e possui um efeito protetor contra o estresse miocárdico. A ação dos quimioterápicos contra o receptor, acaba prejudicando esse efeito cardioprotetor, o que resulta em cardiotoxicidade. Estudos com o uso de trastuzumabe mostram o aumento da incidência de disfunção ventricular esquerda com o seu uso, que é maior caso seja utilizado concomitantemente com antraciclinas12,40.
O uso combinado de dois agentes anti-HER 2 aumenta as chances de resposta do paciente em seu uso neoadjuvante, como também a sobrevida em tumores metastáticos, sem implicar numa maior taxa de ocorrência de cardiotoxicidade41.
Uma metanálise publicada em 2011 mostrou que, em pacientes submetidos à tratamento oncológico com trastuzumabe, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 1,9% e de disfunção ventricular esquerda de 7,5% 42.
2.1.5. INIBIDORES DOS FATORES DE CRESCIMENTO DO ENDOTÉLIO VASCULAR (VEGF)
Os inibidores dos VEGF exercem sua ação inibindo a angiogênese através de vários mecanismos. Como representantes dessa classe, podemos citar o sunitinibe e o sorafenibe. O uso desses agentes está relacionado ao aparecimento de hipertensão, isquemia, disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca43.
Estudos iniciais com sunitinibe mostraram uma incidência de 10% de disfunção ventricular esquerda, mas com recuperação completa da função ventricular após término do tratamento, além da incidência de 1,5 a 4,1% de insuficiência cardíaca44.
2.2. RADIOTERAPIA
A doença cardíaca induzida pela radioterapia é bem reconhecida e se manifesta anos após a exposição. A radioterapia está relacionada com injúria macrovascular, microvascular e endotelial, além de disfunção valvar, aterosclerose, fibrose e doença do pericárdio. Disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca podem ocorrer na forma de miocardite aguda, porém mais frequentemente aparecem como consequência em longo prazo de fibrose, levando à disfunção ventricular ou cardiopatia restritiva45. A presença de outros fatores de risco cardiovasculares, o uso
concomitante de antraciclinas e uma irradiação prévia aumentam o risco de cardiotoxicidade. A irradiação mediastinal aumenta o risco de doença cardiovascular e o risco de insuficiência cardíaca nos primeiros 40 anos após a exposição inicial 46.
Figura 1: Atuação dos quimioterápicos em nível celular.
Figura ilustrativa adaptada do artigo publicado por Bloom e colaboradores 1 que mostra os efeitos celulares das diversas classes de quimioterápicos e das terapias preventivas. Inibição da transcrição do DNA, prejudicando a síntese de proteínas. Fármacos anti-HER2 inibindo a ativação do HER2 resultando na transdução do sinal que iria propiciar a transcrição do DNA. Antraciclinas atuando na síntese de proteínas, gerando espécies reativas de oxigênio (ROS), resultando em dano ao DNA e na inibição da topoisomerase II-beta (Top2-β). Taxanos prejudicando a despolimerização dos microtúbulos, necessária para a divisão celular. Inibidores dos fatores de crescimento endotelial bloqueando a ativação das quinases, resultando na inibição da angiogênese. Dexrazoxane, um quelante de ferro, podendo diminuir a formação de ROS, através da ligação com antraciclinas. Beta bloqueadores, estatinas, IECA, com propriedades antioxidantes, podem inibir a produção de ROS. Por fim, os vários efeitos celulares dos quimioterápicos podendo resultar em manifestações cardiovasculares como disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca, hipertensão e aterosclerose.
2.3. FATORES DE RISCO
A identificação de fatores de risco para um paciente desenvolver cardiotoxicidade durante ou após o uso de quimioterápicos é de fundamental importância. As características de risco inerentes ao paciente incluem a presença de hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, tabagismo, disfunção ventricular ou insuficiência cardíaca prévias, doença coronariana, avanço da idade, sexo feminino e estado de pós-menopausa47. Polimorfismos genéticos podem predispor a cardiotoxicidade com
uso de baixas doses de antraciclinas, sugerindo que a variação genética pode modular o risco de toxicidade cardiovascular após o tratamento do câncer48.
Entre os fatores de risco inerentes à própria quimioterapia, pode-se citar o tipo de quimioterápico utilizado, a combinação de drogas, principalmente quando utilizadas
simultaneamente, a infusão da medicação em bolus, o uso concomitante de irradiação mediastinal, altas doses dos fármacos e o uso prévio de quimioterapia1.
Alguns agentes como as antraciclinas, o trastuzumabe e a ciclofosfamida, estão associados a alto risco49, enquanto que outros como bevacisumabe, etoposide e
lapatinibe, estão associados a baixo risco de cardiotoxicidade.
2.4. DIAGNÓSTICO E ACOMPANHAMENTO
Uma importante forma de apresentação clínica da cardiotoxicidade decorrente da administração de quimioterápicos é a insuficiência cardíaca. A disfunção miocárdica pode ser assintomática ou os pacientes podem desenvolver sinais e sintomas clássicos da síndrome clínica de insuficiência cardíaca. A detecção precoce dessa condição é de fundamental importância para que sejam instituídas medidas de cardioproteção, sem prejuízo da eficácia da terapêutica do câncer. Desta forma, faz-se necessária uma monitorização regular da função cardíaca durante tratamento quimioterápico.
De uma forma geral, o diagnóstico de cardiotoxicidade é estabelecido através de três pilares básicos: história clínica, exame físico e exames complementares.
Na história clínica e exame físico, deve-se procurar/questionar sobre sinais e sintomas de insuficiência cardíaca como: dispneia aos esforços, ortopneia, dispneia paroxística noturna, edema de membros inferiores, ascite, turgência jugular patológica, bulha acessória (B3), dentre outros.
Dentre os exames disponíveis atualmente para diagnóstico e acompanhamento do acometimento cardíaco, pode-se citar: dosagem sérica de biomarcadores, ecocardiograma transtorácico, tomografia computadorizada, ressonância magnética, eletrocardiograma de 12 derivações e biópsia miocárdica.
2.4.1. BIOMARCADORES
O uso de biomarcadores para diagnóstico precoce, estratificação de risco e monitoramento de cardiotoxicidade durante a terapia é visto na literatura como promissor, apesar de ainda não estar claro qual o melhor momento da dosagem, quais os valores alvos e se devem ser usados junto ou separadamente com exames de imagem1.
Os níveis de troponina podem ser monitorados antes e depois de cada ciclo da terapia, como possível preditor de disfunção cardíaca futura. Em um estudo
publicado em 2004 50, Cardinale e colaboradores observaram que há um grande
valor preditivo negativo quando há ausência de elevação da troponina em pacientes que estiverem recebendo altas quantidades de antraciclinas. Nesse mesmo estudo, os autores também concluíram que grande parte dos pacientes com elevação de troponina, apresentaram redução da fração de ejeção de ventrículo esquerdo no primeiro ano pós término da quimioterapia.
Quanto aos peptídeos natriuréticos, a literatura é controversa. Em um estudo, o peptídeo natriurético tipo B foi preditor de disfunção ventricular esquerda no terceiro, sexto e décimo segundo mês de seguimento dos pacientes51. Em outra pesquisa
com pacientes em uso de doxorrubicina, um aumento nos níveis de peptídeo natriurético durante os primeiros 90 dias foi preditor de disfunção ventricular em um período de 4 anos subsequentes52. Porém, outros estudos realizados falharam em
mostrar associação entre esses biomarcadores e disfunção cardíaca. Logo, são necessários mais estudos para chegar a uma conclusão clara e precisa sobre o tema53,54.
Outros biomarcadores, como mieloperoxidase, fator de crescimento placentário e fator de diferenciação do crescimento XV também já foram citados na literatura, como associados com a cardiotoxicidade55.
2.4.2. EXAMES DE IMAGEM 2.4.2.1. ECOCARDIOGRAFIA
O ecocardiograma bidimensional é um exame de fácil realização, rápido e de baixo custo, o que o faz ser amplamente utilizado no acompanhamento do paciente oncológico. Por meio de suas variáveis, pode-se avaliar a função ventricular sistólica e diastólica, a pressão de artéria pulmonar, o funcionamento e morfologia valvar e o aspecto do pericárdio. Entre suas desvantagens, deve-se citar o fato de ser avaliador dependente e da sua inabilidade em detectar pequenas mudanças na função ventricular esquerda (variações menores que 10%), o que pode ter implicação importante na continuidade, ajuste de dose ou interrupção do tratamento quimioterápico. Porém, técnicas novas estão surgindo nos últimos anos, como o strain de ventrículo esquerdo, que podem proporcionar informações mais acuradas e fidedignas a respeito da função ventricular, permitindo um diagnóstico mais preciso e precoce de cardiotoxicidade56.
2.4.2.2. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
O uso da tomografia computadorizada no contexto do tratamento oncológico para avaliação de cardiotoxicidade não é muito bem estudado. Essa tecnologia pode ser útil em dois casos: primeiro, para avaliar o pericárdio em pacientes que receberam radiação ou tratamentos cirúrgicos, na avaliação de possível derrame ou calcificação nessa estrutura e, segundo, para visualizar e medir o grau de calcificação de artérias coronárias56.
2.4.2.3. RESSONÂNCIA DO CORAÇÃO
A ressonância magnética do miocárdio é uma modalidade de imagem bastante versátil, que pode fornecer informações a respeito da anatomia cardíaca e vascular, além de características do miocárdio (como a presença de fibrose, injuria inflamatória, etc.), função ventricular sistólica e diastólica, perfusão miocárdica e seu metabolismo56. Além disso, oferece a vantagem de que esses dados obtidos são
acurados e reprodutíveis, sem expor o paciente à radiação. Por essa razão, o American College of Cardiologists reconhece a ressonância como método para identificar disfunção cardíaca depois do tratamento oncológico57.
2.4.2.4. ELETROCARDIOGRAMA
O eletrocardiograma é um exame de baixo custo e fácil acesso nas unidades de saúde. Logo, assume um papel importante no acompanhamento do paciente em terapia oncológica. A I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia recomenda como classe I nível de evidência D a realização do ECG basal antes do início da quimioterapia para todos os pacientes, durante os ciclos de tratamento e após o término da medicação nos pacientes de alto risco de cardiotoxicidade.
Durante o tratamento do câncer, o aparecimento de arritmias e outras alterações elétricas evidentes no eletrocardiograma, são comuns e cada vez mais cresce o interesse em se adotar uma avaliação e manejo adequado dessas complicações58. Dentre as alterações no eletrocardiograma, pode-se encontrar:
alargamento e alteração da voltagem do QRS, alteração da repolarização ventricular, alteração no intervalo QT, bloqueios átrioventriculares, taquiarritmias supraventriculares como fibrilação e flutter atrial, extrassístoles atriais e ventriculares, bradicardia atrial, taquicardia e fibrilação ventricular 59,60,61. Porém,
estudos comparando o eletrocardiograma (ECG) basal dos pacientes com o ECG durante e após a quimioterapia são poucos, o que não permite determinar se as arritmias apresentadas pelos pacientes são realmente efeitos da toxicidade dos quimioterápicos ou alterações prévias ao tratamento61. Na literatura, também há
dados que indicam que a incidência de fibrilação atrial em pacientes submetidos à terapia com antraciclinas é de cerca de 10,3%. Também há dados de que o prolongamento do intervalo QT em pacientes submetidos à quimioterapia chegue a 20% 58.
2.4.2.5. BIÓPSIA ENDOMIOCÁRDICA
Durante muito tempo a biópsia foi considerado o padrão ouro para o diagnóstico de cardiotoxicidade decorrente do uso das antraciclinas, principalmente por sua correlação com a dose cumulativa deste fármaco. É uma metodologia de diagnóstico de grande sensibilidade para detectar a lesão do miócito a partir de doses cumulativas baixas. Entretanto, por ser um método invasivo e com riscos associados ao procedimento, sua utilização tem sido restrita à estudos 62.
2.5. TRATAMENTO
Todos os pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca manifestada clinicamente devem receber o tratamento adequado conforme orientação das diretrizes nacionais e internacionais para o tratamento dessa doença. Desta forma, está indicado o emprego dos inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor de angiotensina, betabloqueadores e a espironolactona para todos os pacientes, salvo as contraindicações individuais. Os diuréticos de alça são empregados para reduzir a congestão pulmonar e sistêmica, ou seja, principalmente para melhora sintomática e não com o objetivo de melhorar sobrevida.
2.6. PREVENÇÃO
As estratégias de prevenção incluem a monitorização da função ventricular através do exame clínico, dos exames de imagem e biomarcadores séricos nos pacientes de alto risco, a limitação da dose cumulativa de quimioterápicos, o uso de análogos das antraciclinas (preparações lipossomais) e a administração de fármacos cardioprotetores. Um dos papéis da cardio-oncologia é prevenir o desenvolvimento
de cardiotoxicidade e uma consequente redução da qualidade de vida dos pacientes, como efeito colateral do tratamento oncológico.
Dentre as medicações que a literatura cita na prevenção de cardiotoxicidade, podemos citar: betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da aldosterona, dexrazoxane e estatinas.
2.6.1. BETABLOQUEADORES
Existe uma crescente evidência científica que sugere o efeito protetor dos betabloqueadores na prevenção de cardiotoxicidade induzida por antraciclinas 63,64,65.
O carvedilol, que possui efeito antioxidante e tem a capacidade de quelar o ferro, previne alterações histopatológicas causadas pela doxorrubicina63. Em estudos com
carvedilol64 e nebivolol 65, iniciados durante o uso de antraciclinas, houve
manutenção da fração de ejeção basal, sem piora da mesma. O uso de betabloqueadores durante a terapia com trastuzumabe e antraciclinas foi associado com uma maior incidência de insuficiência cardíaca em um período de 5 anos 66. Ao
mesmo tempo que o carvedilol e o nebivolol são benéficos, há na literatura orientação de não se utilizar o propranolol nos pacientes em quimioterapia 67,
enquanto que o efeito do metoprolol é visto como neutro 68.
2.6.2. INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
Estudos em animais sugerem que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) são cardioprotetores na toxicidade induzida pelas antraciclinas69. Indo mais a fundo no tema, outro estudo publicado em 2010, mostrou
que o início de enalapril uma semana antes do início de doxorrubicina e sua manutenção por 3 semanas após o término da quimioterapia, preserva a função mitocondrial e diminui a produção de radicais livres, o que leva à atenuação da disfunção cardíaca induzida por esse quimioterápico 70.
Em um outro estudo, Cardinale e colaboradores constataram que a administração de enalapril (20mg/dia iniciada um mês após a quimioterapia e mantida por um ano) em pacientes tratados com altas doses de antraciclinas, preveniu o desenvolvimento cardiomiotoxicidade, reafirmando o papel protetor dessa mediação 71.
2.6.3. ESTATINAS
As estatinas, além de sua ação hipolipemiante, exercem efeitos cardioprotetores através de mecanismos pleiotrópicos que parecem determinar melhora da disfunção endotelial, redução da inflamação, efeito antioxidante, diminuição da coagulação e da trombogenicidade.
Um estudo de 2011 feito com ratos em uso de lovastatina, mostrou benefício dessa medicação na proteção cardíaca dos efeitos da doxorrubicina, diminuindo a incidência de injúria cardíaca e danos aos cardiomiócitos induzidos por essa medicação 72. Outro artigo, com base em um estudo retrospectivo de coorte com
mais de 600 pacientes com câncer, o uso ininterrupto de estatinas resultou numa menor deterioração da fração de ejeção de ventrículo esquerdo nesses pacientes, quando comparados aos que não usaram estatinas 73. Em pacientes sem
anormalidades cardiovasculares prévias, o uso de atorvastatina profilática leva à maior preservação da fração de ejeção de ventrículo esquerdo 74. Porém, falta na
literatura estudos prospectivos sobre o tema, para melhor avaliar o efeito protetor dessa medicação 71.
2.6.4. DEXRAZOXANO
O uso do dexrazoxano, um quelante do ferro, reduz a formação de radicais
superóxidos que causam danos ao cardiomiócitos 75. Em um estudo multicêntrico
e randomizado publicado em 2006, com pacientes tratados com antraciclinas, o dexrazoxane diminuiu a ocorrência e gravidade da cardiotoxicidade induzida por essas medicações76. Apesar desses dados, a Sociedade Americana de Oncologia
Clínica recomenda que o uso do dexrazoxano deve ser limitado a pacientes adultos nos cânceres de mama metastáticos, que receberem mais de 300 mg/m² desse quimioterápico, e nos quais que se beneficiarem do uso de doses adicionais de antraciclinas 77.
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivo Primário:
3.1.1. Avaliar as mudanças no eletrocardiograma e no ecocardiograma após o uso de agentes quimioterápicos.
3.2. Objetivos Secundários:
3.2.1. Comparar as principais alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas encontradas pré-quimioterapia e pós-quimioterapia; 3.2.2. Correlacionar as alterações eletrocardiográficas com as alterações
encontradas no ecocardiograma, visando fazer um diagnóstico precoce de cardiotoxicidade através do eletrocardiograma.
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foi feito um estudo retrospectivo observacional, no qual foram avaliadas informações contidas no banco de dados de pacientes do setor de cardio-oncologia do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP). Foram avaliados eletrocardiogramas (ECG) de 12 derivações em três momentos distintos; Momento 1 (M1): antes do início da quimioterapia; Momento 2 (M2): após a primeira sessão de quimioterapia; Momento 3 (M3): após 9 a 12 meses após a primeira sessão de quimioterapia. Os ecocardiogramas transtorácicos (ECO) avaliados também aconteceram em 3 momentos diferentes: Momento 1 (M1): antes do início da quimioterapia; Momento 2 (M2): após 3 meses de início de quimioterapia; Momento 3 (M3): após 9 a 12 meses de início da quimioterapia. Esses exames já constavam no banco de dados do setor de Cardio-oncologia, e foram obtidos durante a realização de outros dois estudos prévios, quando foram assinados termos de consentimento livre e esclarecido pelos pacientes que aceitaram participar dos mesmos.
Critérios de Inclusão: Pacientes de ambos os sexos, com idade maior que 18 anos e uso de doxorrubicina no esquema de quimioterapia preconizado no HUAP.
Critérios de Exclusão: Diagnóstico de cardiomiopatia ou infarto do miocárdio prévios; Diagnóstico de câncer anteriormente, assim como radioterapia e quimioterapia; Valvulopatias graves que prejudicassem a avaliação dos parâmetros ecocardiográficos estudados; Arritmias ou distúrbios da condução cardíaca graves; Gestantes; Insuficiência renal; Anemia; Dificuldade técnica em se obter imagem ecocardiográfica de qualidade.
Os eletrocardiogramas de 12 derivações foram feitos com o aparelho Wincardio 6.0 (Micromed Biotecnologia Ltda, Brasília, DF, Brasil) e laudados pela pesquisadora desse estudo conforme orientações e valores de referência expressos na III Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia Sobre Análise e Emissão de Laudos Eletrocardiográficos 78. Em caso de dúvida o orientador deste estudo foi consultado
para esclarecimento e decisão final.
As imagens ecocardiográficas foram adquiridas por avaliador único, em equipamento IE33 da Philips Medical Systems (Bothell, Washington, USA), utilizando transdutor S 5-1 Setorial de 1,0 a 5,0 MHz. A quantificação das câmaras cardíacas, medidas hemodinâmicas, estudo Doppler tecidual e 2D speckle tracking foram realizadas offline utilizando-se um software específico para análise de imagens digitais, o Q-Lab 5.0 (Advanced Quantification Software - Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), seguindo os protocolos da American Society of Echocardiography. Os laudos dos ecocardiogramas foram realizados por especialista no método, sendo as medidas de GLS VE, GCS VE e FEVE por Simpson submetidas à análise de concordância intra e inter observador, utilizando-se os coeficientes de correlação intraclasutilizando-se. Realizou-utilizando-se um sorteio aleatório de 10 pacientes que representaram 13% da população estudada. Os resultados mostraram para o GLS VE, GCS VE e FEVE uma correlação intraobservador de 0,743 (p= 0,004); 0,931 (p<0,0001) e 0,717 (p= 0,007), respectivamente. Os resultados para a correlação inter observador para o GLS VE, GCS VE e FEVE foram 0,796 (p= 0,002); 0,909 (p<0,0001) e 0,711 (p= 0,007), respectivamente.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital Universitário Antônio Pedro no parecer liberado em 16 de abril de 2016, onde foi solicitada e autorizada dispensa de novo termo de consentimento livre e esclarecido, conforme consta no anexo 12.1 (CAAE:53503116.0.0000.5243) .
5. ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise descritiva apresentou na forma de tabelas os dados observados, expressos pelas medidas de tendência central e de dispersão adequadas para dados numéricos e pela frequência e percentual para dados categóricos. Gráficos ilustrativos foram construídos para expressar a variação ao longo do tratamento.
A análise inferencial foi composta pela ANOVA de Friedman79 para verificar se
existe variação significativa nas medidas do ECG e ECO ao longo de três momentos (M1, M2 e M3) juntamente com o teste de comparações múltiplas de Nemenyi80, que
identificou quais os momentos que diferiram significativamente entre si. A análise longitudinal dos dados categóricos foi realizada pelo teste de McNemar corrigido.
Adicionalmente, foram feitas análises secundárias, como a associação entre variáveis numéricas utilizando o coeficiente de correlação de Spearman; e a verificação da homogeneidade entre as amostras de registros dos pacientes (completa e incompleta) aplicando o teste t de Student para amostras independentes ou de Mann-Whitney para dados numéricos, e o teste de qui-quadrado (χ2) ou exato
de Fisher para dados categóricos.
Foi realizada uma análise prévia para verificar a normalidade das variáveis. Para tal, foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk juntamente com a análise gráfica dos histogramas. Uma vez que algumas variáveis apresentaram distribuição não-Gaussiana, foram utilizados testes não paramétricos. O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software SAS 6.11 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).
6. RESULTADOS
Foram listados prontuários de 112 pacientes, colhidos dados de caracterização da amostra, além de listados e analisados ECG e resultados de ECO. Dentre os prontuários avaliados, em apenas 53 constavam todos os exames necessários para a análise nos momentos 1, 2 e 3, o que fez com que fossem excluídos 59 pacientes do estudo, como evidenciado na Figura 2.
Figura 2: População e n amostral.
A primeira parte do estudo consistiu na análise descritiva e comparativa das variáveis clínicas e da fração de ejeção (Simpson) dos pacientes excluídos (amostra incompleta) e incluídos (amostra completa) no estudo, com o correspondente nível descritivo (p valor) do teste estatístico, para que se excluísse a possibilidade de viés de seleção na amostra estudada. Os dados numéricos foram expressos pela média, desvio padrão, mínimo e máximo ou pela mediana, mínimo e máximo, esse para dados com distribuição não normal; e comparados pelo teste t de Student para amostras independentes (demais variáveis) ou pelo de Mann-Whitney (fração de ejeção pelo Simpson). Já os dados categóricos (sexo e raça) foram expressos pela frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste de χ2 ou exato de Fisher.
variáveis clínicas e na fração de ejeção (Simpson) entre as duas amostras de registros de pacientes, ou seja, as amostras são homogêneas em relação às variáveis comparadas. Tais análises podem ser vistas na tabela 1.
Tabela 1: Variável clínica e fração de ejeção segundo a amostra de registros.
Variável n Grupo de estudo n Pacientes excluídos p valor
Idade (anos) 53 53,7 ± 11,7 (20 - 78) 55 55,3 ± 10,3 (34 - 76) 0,46 Sexo Masculino -n (%) 53 2 (3,8%) 59 0 (0%) 0,22 Feminino 51 (96,2%) 59 (100%) Etnia A - n (%) 53 19 (35,8%) 54 26 (48,1%) 0,16 B 17 (32,1%) 19 (35,2%) C 17 (32,1%) 9 (16,7%) Peso (kg) 53 69,6 ± 12,3 (44 - 104) 55 70,3 ± 12,7 (42 - 111) 0,78 Altura (cm) 53 158 ± 5,9 (145 - 177) 55 158 ± 6,5 (144 - 174) 0,85 IMC (kg/m2) 53 28,0 ± 5,2 (16 - 42) 55 28,3 ± 4,8 (17 - 46) 0,80 FE Simpson 53 59,3 (54 - 74) 38 58,8 (54 - 75) 0,26 Os dados numéricos foram expressos pela média ± desvio padrão (mínimo - máximo) e comparados pelo teste t de Student para amostras independentes ou pela mediana (mínimo - máximo) e comparado pelo teste de Mann-Whitney, esse para dado com distribuição não normal. Já, os dados categóricos foram expressos pela frequência (n) e percentual (%) e comparado pelo teste de χ2 ou exato de Fisher. Etnias: A – brancos; B – pardos; C - afrodescendentes.
6.1. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA EM ESTUDO
Com a finalidade de traçar um perfil dos 53 pacientes do estudo a tabela 2 fornece a média, desvio padrão, mínimo e máximo das variáveis numéricas, e a frequência (n) e o percentual (%) das variáveis categóricas na amostra total.
6.2. ANÁLISE LONGITUDINAL DE DADOS NUMÉRICOS
A tabela 3 fornece a mediana e amplitude interquartílica (IIQ) das variáveis do ECG e ECO nos três momentos de avaliação (M1, M2 e M3) e o correspondente nível descritivo (p valor) do teste estatístico, na amostra total.
Devido à falta de normalidade na distribuição de todas as variáveis do ECG e ECO, em pelo menos um dos momentos do estudo, foram aplicados apenas métodos não paramétricos, como ANOVA de Friedman e o teste de comparações múltiplas de Nemenyi, que identificou os pares de momentos que diferem significativamente, ao nível de 5%.
Os dados foram ilustrados pelo gráfico de caixa (box-plot), o qual expressa as medidas de tendência central (mediana) e de dispersão (intervalo interquartílico) adequadamente para dados sem distribuição normal (distribuição Gaussiana).
Observou-se, segundo a ANOVA de Friedman, que existe variação significativa na amplitude de Onda P (p = 0,014) e duração do QRS (p = 0,004) ao longo do tratamento.
Pelo teste de comparações múltiplas de Nemenyi, ao nível de 5%, identificou-se, um aumento na amplitude de Onda P do momento M1 para o momento M3 (gráfico 1) e uma queda significativa na duração do QRS dos momentos M1 e M2 para o momento M3, conforme ilustra o gráfico 2. Não foi verificada diferença significativa, ao nível de 5%, entre os demais pares de momentos, e nem nas demais variáveis ao longo do tratamento.
Tabela 2: Caracterização da amostra total (n=53).
Variável Idade (anos) 53,7 ± 11,7 (20 - 78) Gênero masculino - n (%) 2 (3,8%) Feminino 51 (96,2%) Etnia A - n (%) 19 (35,8%) B 17 (32,1%) C 17 (32,1%) Peso (kg) 69,6 ± 12,3 (44 - 104) Altura (cm) 158 ± 5,9 (145 - 177) IMC (kg/m2) 28,0 ± 5,2 (16,4 - 41,9)
Os dados numéricos foram expressos pela média, desvio padrão, mínimo e máximo, e os dados categóricos foram expressos pela frequência (n) e percentual (%). A=brancos; B=pardos; C=afrodescendentes.
Tabela 3: Análise longitudinal das variáveis numéricas do ECG e ECO.
Variável Momento 1 (M1) Momento 2 (M2) Momento 3 (M3) p valora significativa Diferença b
med IIQ med IIQ med IIQ
ECG Amplitude de Onda P 1,0 0,8 - 1,2 1,0 0,7 - 1,4 1,0 1,0 - 1,5 0,014 M1 ≠ M3 Duração de Onda P 98 83 - 106 98 80 - 100 100 80 - 100 0,53 Intervalo PR 160 141 - 183 155 140 - 168 160 140 - 175 0,12 Intervalo QTc Bazet 417 405 - 447 413 389 - 440 417 401 - 447 0,34 Duração do QRS 83 76 - 98 83 80 - 92 80 80 - 80 0,004 M1 ≠ M3 M2 ≠ M3 ECO FE Teicholz 76 73 - 79 75,6 73 - 81 73,6 70 - 80 0,31 FE Simpson 59,3 57 - 61 59 57 - 62 58,7 57 - 61 0,21
Os dados foram expressos pela mediana (med) e intervalo interquartílico (IIQ: Q1-Q3). a ANOVA de Friedman. b Teste de comparações múltiplas de Nemenyi, ao nível de 5%.
Gráfico 1: Amplitude de onda P nos três momentos de avaliação.
Gráfico 2: Duração do QRS nos três momentos de avaliação.
6.3. ANÁLISE LONGITUDINAL DE DADOS CATEGÓRICOS
A tabela 4 fornece a distribuição (frequência - n e percentual - %) da alteração (ou presença) das variáveis do ECG e do ECO nos três momentos (M1, M2 e M3), e o correspondente nível descritivo (p valor) do teste de McNemar corrigido por par de momentos avaliados. Esta análise foi realizada por par de momentos, devido à baixa prevalência na maioria dos achados do ECO e do ECG. Sendo assim, será considerada uma análise de caráter exploratório.
Observou-se, segundo o teste de McNemar corrigido, que existe aumento significativo na proporção de alteração da fração de ejeção (Teicholz) do momento M1 para o momento M3 (p = 0,002), conforme ilustra o gráfico 3. Também se observa inversão de onda T, estatisticamente significativa, entre o momento M1 e o M3. Não foi verificado variação significativa, ao nível de 5%, entre os demais pares de momentos, e nem nas demais variáveis ao longo do tratamento.
6.4. ASSOCIAÇÃO ENTRE A VARIAÇÃO DA FRAÇÃO DE EJEÇÃO E OS
PARÂMETROS ELETROCARDIOGRÁFICOS
A tabela 5 fornece o coeficiente de correlação de Spearman (r) e seu respectivo nível descritivo (p) para cada associação entre a variação da fração de ejeção (FE)
com as variações dos parâmetros do ECG. Observou-se que não existe correlação significativa, ao nível de 5%, entre o delta da FE com os parâmetros do ECG.
Tabela 4: Análise longitudinal das alterações patológicas das variáveis do ECG e ECO.
Variável Momento 1 (M1) Momento 2 (M2) Momento 3 (M3) p valor n % n % n % M1 x M2 M1 x M3 M2 x M3 ECG Amplitude de Onda P 0 0 0 0 0 0 1 1 1 Duração de Onda P 3 5,7 5 9,4 10 18,9 0,68 0,06 0,23 Intervalo PR 3 5,7 2 3,8 0 0 1 0,31 0,56 Intervalo QTc Bazet 6 11,3 3 5,7 3 5,7 0,37 0,68 1 Sobrecarga Atrial Esquerda 14 26,4 15 28,3 20 37,7 1 0,18 0,30 Sobrecarga Atrial Direita 7 13,2 7 13,2 8 15,1 0,75 1 1 Duração do QRS 5 9,4 3 5,7 2 3,8 0,56 0,31 1 Critérios de Sobrecarga VE 3 5,7 3 5,7 4 7,5 0,48 1 1 Supra ST 3 5,7 0 0 0 0 0,31 0,31 1 Infra ST 1 1,9 2 3,8 1 1,9 1 0,31 1 Onda T simétrica 0 0 0 0 0 0 1 1 1 Extra-sístole Atrial 0 0 0 0 0 0 1 1 1 Extra-sístole Ventricular 1 1,9 0 0 0 0 1 1 1 Onda T invertida 0 0 2 3,8 6 11,3 0,56 0,05 0,17 BRE 1 1,9 1 1,9 0 0 0,31 1 1 BRD 4 7,5 4 7,5 5 9,4 0,31 1 1 ECO FE Teicholz 0 0 5 9,4 12 22,6 0,10 0,002 0,096 FE Simpson 0 0 4 7,5 4 7,5 0,17 0,17 0,47
Os dados foram expressos pela frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste de McNemar corrigido.
Gráfico 3: Distribuição da alteração da fração de ejeção por Teicholz ao longo do tratamento.
Tabela 5: Correlação entre a variação da fração de ejeção com a variação dos parâmetros do ECG.
Variação (M3 - M1) - ECG
FE (Teicholz) FE (Simpson)
r p r P
Variação - Amplitude de Onda P -0,032 0,82 -0,032 0,82 Variação - Duração de Onda P -0,219 0,11 0,066 0,64 Variação - Intervalo PR -0,215 0,12 0,032 0,82 Variação - Intervalo QTc Bazet -0,017 0,90 0,031 0,82 Variação - Duração do QRS 0,136 0,33 -0,260 0,060
