AULA 2 - FARMACOCINÉTICA

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AULA 2 – FARMACOCINÉTICA

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FASES DA FARMACOCINÉTICA

A farmacocinética pode ser separada em cinco fases essenciais:

1. Liberação; 2. Absorção; 3. Distribuição;

4. Metabolismo; e 5. Excreção.

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LIBERAÇÃO

“É a separação do fármaco do veículo”.

• Está intimamente relacionada com a forma farmacêutica (comprimidos, cápsulas, líquidos). • Drogas administradas por via tópica ou via

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ABSORÇÃO

• É a passagem da droga a partir do local que foi administrada (via de administração) até alcançar a corrente sanguínea.

• Biodisponibilidade → quantidade de uma droga que atinge o seu local de ação após o processo de absorção.

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TRANSPORTE

Difusão passiva:

• Depende do gradiente de concentração do agente químico através da membrana que separa os dois compartimentos; • Não envolve transportador;

• A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo;

• Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas;

• Enquanto fármacos hidrossolúveis penetram através de “canais aquosos”.

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Difusão ativa:

• Envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana;

• Depende de energia e movido pela hidrólise de ATP;

• Capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração menor , ou seja, de uma região de baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada.

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Difusão simples

• Movimento cinético molecular através da membrana;

• Sem proteínas carreadoras;

• Sua velocidade é determinada pela quantidade existente da substância a ser transportada, pela velocidade do movimento cinético e pelo número de canais da membrana;

• Movimento a favor do gradiente de concentração.

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• Fatores que interferem ou modificam a absorção: – Fatores físico-químicos; – Local de absorção; – Solubilidade do fármaco; – Velocidade de dissolução; – Concentração do fármaco;

– Circulação no local de administração. • Via oral → esvaziamento gástrico.

• OBS.: Via de administração parenteral endovenosa não apresenta absorção.

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• Parâmetros analisados: • Cmax → (concentração

plasmática máxima) • Tmax → (tempo para

atingir Cmax)

• ASC → (Área Sob a Curva)

Tempo C on ce nt ra çã o pl as m át ic a T_max C_max ASC Via oral

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Fatores que influenciam a biodisponibilidade

• Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando

um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica.

• Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são

pouco absorvidos devido a sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente hidrofóbicos são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas.

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DISTRIBUIÇÃO

• Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas células dos tecidos.

• A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende primariamente do fluxo sanguíneo , da

permeabilidade capilar, do grau de ligação às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa do fármaco.

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• Mais rápida em órgãos bem perfundidos: coração, fígado, rim, cérebro, etc.

• Oferta da droga é mais lenta nos músculos, pele e gordura (menor perfusão).

• Fármacos pouco lipossolúveis:

– Restrição em sua distribuição e local de ação;

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• 2 processos importantes na distribuição de uma droga:

– Ligação à proteínas plasmáticas;

– Distribuição no tecido adiposo e outros tecidos. • Proteínas plasmáticas:

– Albumina → fármacos ácidos.

– Glicoproteína α-1 ácida → fármacos básicos.

• Cuidado: idosos, queimados, pacientes desnutridos. • OBS: Quanto maior a ligação → ↓ ação,

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SNC

• Capilares cerebrais são diferentes dos capilares de muitos tecidos.

• Predomínio de junções de oclusão nos capilares. • Fluxo aquoso bastante restrito.

Podem contribuir para a lenta difusão de ácidos e bases orgânicas.

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• Para fármacos muito lipossolúveis → fluxo sanguíneo é a única delimitação.

• BHE → adaptativa.

• Realiza exclusão de vários agentes.

• BHE → não é absoluta nem invariável.

INFLAMAÇÃO

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• Reservatório corporais:

– Proteínas plasmáticas; – Fígado;

– Tecido adiposo; – Ossos;

– Humor aquoso, Líquido cefalorraquidiano.

• Placenta → Não é

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METABOLISMO

 O corpo elimina drogas e outros compostos químicos exógenos e endógenos através do metabolismo, ou biotransformação, e da excreção.

 _{O metabolismo das drogas apresenta quatro modalidades:} 1. Inativação

2. Metabólito ativo de droga ativa 3. Ativação de droga inativa

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 Inativação:

As drogas, na sua maioria, e seus metabólitos são inativados ou transformados em produtos menos ativos.

 Metabólito ativo de droga ativa:

Muitas drogas são parcialmente transformadas em um ou mais metabólitos ativos.

Os efeitos observados são causados pela droga original e pelos seus metabólitos.

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 Ativação de droga inativa:

Algumas drogas, chamadas de drogas ou pró-fármacos, são inativas e precisam ser metabolizadas para se tornarem ativas.

 Ausência de metabolismo:

Certas drogas, como penicilina e anestésicos gerais inalatórios, são excretadas de forma inalterada, sem sofrer metabolismo, devido às suas propriedades físico-químicas peculiares.

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• _{Biotransformação:} _{processo que submete o fármaco a reações}

químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o convertem em um composto diferente do originalmente administrado. Os fármacos mais lipossolúveis necessitam ser transformados antes da excreção. A biotransformação se processa principalmente no fígado e consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido.

• _{Citocromo P450:}

• Principal sistema catalisador das reações de biotransformação de fármacos.

• 12 famílias.

• Principais enzimas → CYP1, CYP2, CYP3 (maioria dos fármacos).

– Famílias restantes: metabolização de esteróides e ácidos graxos. • Família mais expressa → CYP3A4.

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EXCREÇÃO

• A saída dos fármacos do organismo pode ocorrer através de numerosas vias, sendo a mais importante através dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, os intestinos, os

pulmões e o leite nas lactentes.

• Um paciente com insuficiência renal pode

sofrer diálise extracorpórea, que vai remover

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• Excreção: fármacos alterados ou não.

• Fármacos polarizados (hidrossolúveis) → mais facilmente eliminados que os apolares.

• Excreção renal:

– Filtração glomerular; – Secreção tubular;

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• Excreção renal:

– A maioria dos fármacos livres (não ligados às proteínas plasmáticas) atravessa livremente o filtro glomerular.

– Formas ionizadas são facilmente excretadas.

– Os fármacos lipossolúveis → reabsorção passiva por difusão através do túbulo renal, (não são excretadas eficientemente na urina).

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• Taxa de eliminação do fármaco.

• Habilidade do organismo em eliminar um fármaco.

• Medida da taxa de eliminação de um fármaco em relação a sua concentração plasmática.

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• _Steady-state _{→ concentração de equilíbrio} estável do fármaco no sangue ou no plasma.

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PERMEABILIDADE CAPILAR

Ingestão Capilar Extravascular Absorção Distribuição

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Calma aí, já estamos terminando! \o/

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• As características fisiológicas são variáveis, principalmente na primeira década de vida, acarretando mudanças na funcionalidade de cada órgão.

• Durante as fases de crescimento as crianças estão em contínuo desenvolvimento, quando diferenças e processos de maturação não são matematicamente graduais ou previsíveis.

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Absorção

• Vários fatores relacionados à idade: • Secreção ácida gástrica

• Tempo de esvaziamento gástrico • Tempo de trânsito intestinal

• Motilidade GI Influenciam a absorção em pct pediátricos

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• Ph gástrico:

• Nascimento: presença de fluido amniótico no estômago = pH neutro

• Primeiras horas: pH 2-3 • 24-48 horas: ↑ 6-7

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• Mudanças no pH –alterar a estabilidade e grau de ionização de fármacos

• Ex.: ácidos fracos, como fenobarbital, necessitam > doses nos muito jovens para atingir níveis plasmáticos terapêuticos

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Esvaziamento gástrico e intestinal:

• Tempo de esvaziamento gástrico

• Neonato até 2 meses: ↓ (até 6-8 horas) • 6-8 meses: níveis = adulto

• Tempo de trânsito intestinal:

• Muito irregular e imprevisível do neonato até 2 anos

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• Da mesma forma, fármacos lipossolúveis com ↑ Vd podem produzir ↑ [ ] quando administradas a prematuros, que não têm

tecido adiposo adequado para o

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METABOLISMO HEPÁTICO

• Tende a ser ↓: ativ enzimática alterada durante período pós natal

• No geral:

• Neonatos: ativ CYP 450 20-70% valores em adultos • 6-12 meses: ↑ níveis adultos

• 1-4 anos: excede os níveis de adultos

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FUNÇÃO RENAL

• Neonato: aproximadamente 1/5 níveis em adultos

• Filtração glomerular: aproximadamente níveis adultos aos 6 meses de idade

• Função secretória tubular: 7-8 meses

*Clearence renal de fármacos está diminuído em crianças até 2 anos comparadas aos adultos

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• A atividade máxima é em torno de 3 a 5 anos • 18 anos→ próximo ao do adulto jovem

• Para fármacos c/ elevada eliminação renal, deve haver regimes farmacoterapêuticos individualizados de acordo com a idade.