Epilepsia de Lobo Temporal Familial : caracterização da evolução natural, progressão da atrofia hipocampal e resposta ao tratamento

(1)

i

MARCIA ELISABETE MORITA

EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL FAMILIAL:

CARACTERIZAÇÃO DA EVOLUÇÃO NATURAL,

PROGRESSÃO DA ATROFIA HIPOCAMPAL E RESPOSTA

AO TRATAMENTO.

CAMPINAS

Unicamp

(2)

(3)

iii

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

Faculdade de Ciências Médicas

EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL FAMILIAL:

CARACTERIZAÇÃO DA EVOLUÇÃO NATURAL,

PROGRESSÃO DA ATROFIA HIPOCAMPAL E RESPOSTA

AO TRATAMENTO

.

Marcia Elisabete Morita

Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas - UNICAMP para obtenção de título de Doutor em Fisiopatologia Médica, área de concentração em Neurociências. Sob orientação do Prof. Dr. Fernando Cendes

Campinas, 2012

(4)

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA POR ROSANA EVANGELISTA PODEROSO – CRB8/6652 BIBLIOTECA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

UNICAMP

Informações para Biblioteca Digital

Título em inglês: Familial Mesial Temporal Lobe Epilepsy: characterization of natural

history, progression of hippocampal atrophy and response to treatment.

Palavra-chave em inglês:

Magnetic Resonance

Mesial temporal lobe epilepsy Neuroimage

Longitudinal study

Área de concentração: Neurociências Titulação: Doutor em Fisiopatologia Médica Banca examinadora:

Fernando Cendes [Orientador] Marilisa Mantovani Guerreiro João Pereira Leite

Carlos Eduardo Soares Silvado José Antonio Rocha Gontijo

Data da defesa: 07-02-2012

Programa de Pós-Graduação: Fisiopatologia

Morita, Marcia Elisabete, 1978 -

M826e Epilepsia de Lobo Temporal Familial : caracterização

da evolução natural, progressão da atrofia hipocampal e resposta ao tratamento / Marcia Elisabete Morita. -- Campinas, SP : [s.n.], 2012.

Orientador : Fernando Cendes.

Coorientador : Íscia Teresinha Lopes-Cendes. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.

1. Ressonância magnética. 2. Epilepsia do Lobo Temporal Mesial. 3. Neuroimagem. 4. Estudo

longitudinal. I. Cendes, Fernando. II. Lopes-Cendes, Íscia Teresinha. III. Universidade Estadual de

(5)

(6)

(7)

vii

AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

Gostaria de expressar minha sincera gratidão ao meu orientador, Prof. Dr. Fernando Cendes, pela serenidade, perseverança, perspicácia e paciência com que conduziu a orientação desta tese. Agradeço pela confiança depositada em mim, pelo suporte nos momentos difíceis e pelos valiosos conselhos sem os quais não teria conseguido finalizar esta tese.

Agradeço a minha família por cada ensinamento, por cada exemplo, por cada palavra de apoio e carinho. Sem a dedicação e o empenho de meus pais, Nelson e Izabel, meus irmãos, Patrícia, Fabíola e Alexandre, e minhas avós com certeza nenhuma das minhas conquistas teria sido possível.

Dedico esta tese a vocês, Dr. Fernando e minha família, que com certeza fazem parte de cada pedacinho deste trabalho e de minha carreira, seja pelo apoio nas horas difíceis, seja pelo amor que esteve presente em cada segundo.

(8)

viii

AGRADECIMENTOS

Quando cheguei a Campinas, jamais poderia imaginar que aquele seria o primeiro passo de uma tão longa jornada. Num primeiro momento, a alegria de estar vivenciando o primeiro grande passo de minha vida foi fundamental para ajudar a superar o medo e as incertezas inerentes a toda mudança. Nos passos seguintes, várias foram as pessoas cujo papel foi fundamental na minha formação tanto pessoal quanto profissional.

Agradeço:

À Universidade Estadual de Campinas- UNICAMP por oferecer todas as condições necessárias para a realização deste projeto.

Aos pacientes e familiares pela colaboração e disponibilidade.

A todos professores pela minha formação acadêmica e por todo conhecimento comigo compatilhado. Em especial aos professores do departamento de neurologia por me acolherem com todo carinho e pelas oportunidades que me proporcionaram durante todo esse período.

À equipe de epilepsia na figura dos professores Dr. Fernando Cendes, Dr. Carlos A. M. Guerreiro, Dr. Li Li Min, Dra. Marilisa M. Guerreiro, Dra. Tânia A. M. O. Cardoso, Dra. Maria Imaculada M. Carvalho e Dr. Alberto L. C. Costa por me conduzirem ao mundo da epileptologia.

(9)

ix

À Dra. Íscia Lopes-Cendes, à Dra. Eliane Kobayashi e à Cláudia Maurer-Morelli pela amizade, e por terem iniciado o estudo das famílias e me auxiliado na investigação e localização das famílias durante todo o decorrer desta pesquisa.

Aos meus orientadores de iniciação científica Dra. Elizete A. L.C. Pinto e Dr. Ademar Yamanaka por me introduzirem ao mundo científico.

À Clarissa e ao Waguinho pela amizade desde os meus primeiro passos na área médica; grandes amigos, sempre presentes nos bons e maus momentos.

Aos amigos pelo carinho e apoio nas dificuldades, pelo companheirismo e cumplicidade e por compartilharem tantos momentos prazerosos e inesquecíveis. Especialmente aos amigos André, Amelinha, Ana Carolina, Cassiana, Gisele, Letícia, Leandro, Lia, Lidiane, Lilian, Luiz Betting, Naymee, Patrícia Narikawa, Patrícia Barbosa, Thaís Ito e Thaís Mello por todo apoio.

Às alunas Livia Conz e Denise por todo esforço e ajuda.

Aos amigos do Laboratório de Neuroimagem pela carinhosa amizade.

Aos funcionários da pós-graduação, do ambulatório, da ressonância magnética, do SAM e do eletroencefalograma, sem os quais não conseguiria realizar o presente trabalho.

Ao Dr. Frederick Andermann do Montreal Neurological Institute (MNI) pela oportunidade de vivenciar a epileptologia em uma outra realidade.

Ao Dr. Andrew Cole e Dr. Sydney Cash do Massachusetts General Hospital (MGH) em Boston pela experiência e pelo imensurável aprendizado adquirido durante o doutorado sanduíche. Aos amigos de Boston que me receberam com tanto carinho.

(10)

x

À FAPESP pelo suporte financeiro, projeto 2006/59101-7.

À CAPES pelo suporte financeiro durante o doutorado sanduíche (bolsa PDEE) projeto 5570-09-3.

Aos componentes da banca da tese pela presença e pelas valiosas contribuições. Esta tese é o resultado final de mais uma grande etapa de minha vida. A partir de agora novas mudanças virão e outros grandes passos deverão ser dados. No entanto, ao contrário daquele primeiro momento, carrego agora, junto a mim, um pouco de cada uma das pessoas que contribuíram para minha formação. Por esse motivo, não tenho palavras para expressar minha eterna gratidão.

(11)

xi

“A verdadeira viagem do descobrimento não

consiste em procurar novas paisagens, mas em ver com novos olhos.” (Marcel Proust)

(12)

(13)

xiii

(14)

(15)

Resumo

RESUMO

Introdução: A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM), a principal causa de epilepsia parcial no adulto, está freqüentemente associada à atrofia hipocampal (AH). O conhecimento sobre sua história natural e fisiopatologia é baseado predominantemente em séries cirúrgicas. A ELTM familiar (ELTMF) é caracterizada pela recorrência em uma mesma família de indivíduos com ELTM com diversos graus de gravidade. Este aspecto, associado ao fato de alguns membros assintomáticos apresentarem sinais de AH na RM, faz com que o estudo prospectivo da ELTMF seja o cenário ideal para o melhor entendimento da história natural e fisiopatologia da ELTM.

Materiais e Métodos: Analisamos prospectivamente 103 indivíduos pertencentes a 17 famílias com ELTMF. O tempo de seguimento foi em média 7,6 anos (SD ± 1,8 anos). Os membros das famílias foram divididos em três grupos: ELTMF (n=53), não classificáveis (crises que não preenchiam critérios para ELTM; n=18) e assintomáticos na primeira avaliação (n=32). O grupo com ELTMF foi subdividido em subgrupos: remissão (n=19), benignos (n=17) e refratários (n=17). Posteriormente o grupo com ELTMF foi reclassificado de acordo com sua evolução clínica em favorável e desfavorável. As evoluções clínicas foram correlacionadas com os possíveis fatores prognósticos. Sinais de AH na MRI foram definidos por análise visual. Em um estudo paralelo, foi feita a volumetria manual do hipocampo nas duas imagens de RM quando disponíveis.

Resultados: No grupo benigno os pacientes evoluíram ou para refratariedade (17,6%) ou para remissão (23,5%). No grupo inicialmente em remissão, a maioria dos pacientes permaneceu em remissão e 21% foram reclassificados como benignos. Todos os

(16)

Resumo

pacientes refratários permaneceram refratários, exceto quando submetidos à cirurgia. Dos assintomáticos 12,5% desenvolveram ELTMF benigna e do grupo não classificáveis 22% evoluíram para o diagnóstico de ELTMF benigna. Foram considerados fatores preditivos relacionados à evolução clínica desfavorável a presença de AH (p=0,0192) e atividade epileptiforme no EEG (p=0,0174). A correlação entre incidentes precipitantes iniciais e evolução clínica não foi significativa, porém, uma clara tendência (p=0,0549) foi observada. Em relação à volumetria observamos progressão da atrofia quando comparamos o volume da RM inicial com a última RM.

Discussão: Os resultados observados confirmam o caráter geralmente benigno da ELTMF. Este achado ressalta a existência de pacientes que mesmo na presença de sinais de AH apresentam uma evolução favorável, colocando em questão o conceito tradicional de que a ELTM com AH seria necessariamente refratária. Além disso, a demonstração da existência de fatores preditivos de má evolução clínica corrobora a hipótese de que outros fatores, além da influência genética, também estariam envolvidos na fisiopatologia desta doença. Em relação à progressão da ELTMF, dados de volumetria reforçam a teoria de que a ELTM seria uma doença progressiva, cuja velocidade de seu curso poderia ser influenciada por fatores externos. Este estudo longitudinal trouxe dados adicionais sobre a história natural da ELTMF que reforçam e clareiam algumas das hipóteses previamente formuladas. O melhor entendimento dos mecanismos subjacentes a ELTMF é importante para determinar estratégias terapêuticas visando melhor controle de crises e talvez, assim, prevenindo epileptogênese e progressão de dano neuronal.

Palavras-chave: Ressonância Magnética, Epilepsia do Lobo Temporal Mesial, Neuroimagem, Estudo Longitudinal

(17)

xvii

(18)

(19)

Abstract

ABSTRACT

Introduction: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), the main cause of partial epilepsy in adulthood, is frequently associated with hippocampal atrophy (HA). The knowledge regarding its natural history and pathophysiology is based mainly on surgical series. Familial mesial temporal lobe epilepsy (FMTLE) is characterized by the recurrence of MTLE in the same family with different degrees of severity. This aspect, together with the fact that some asymptomatic members have MRI signs of HA, makes the prospective study of FMTLE the perfect scenario for the better understanding of the natural history and pathophysiology of MTLE.

Material and Methods: We analyzed prospectively 103 individuals belonging to 17 families with FMTL. The mean duration of follow up was 7.6 years (SD, ± 1.8 years) Family members were divided into 3 groups: FMTLE (n=53), unclassified (seizures that did not fulfill criteria for MTLE, n=18) and asymptomatic at first evaluation (n=32). The FMTLE group was divided into 3 subgroups named: remission (n=19), benign (n=17) and refractory (n=17) and were further reclassified according to their outcome in favorable outcome and poor outcome. Outcome groups were correlated with possible predictor factors. MRI signs of atrophy were defined by visual analysis. In a related study, we performed manual volumetry in both MRI images when they were available.

Results: In the benign group patients evolved to either refractoriness (17.6%) or remission (23.5%). In the remission group, most patients remained seizure free and only 21% were further reclassified as benign. All refractory patients remained refractory or underwent surgery. From the asymptomatic group 12.5% developed benign FMTLE and

(20)

Abstract

from the unclassified seizure group 22% evolved to a diagnosis of benign FMTLE. Predictive factors related to poor outcome were presence of HA (p=0.0192) and interictal epileptiform discharges on EEGs (p=0.0174). The correlation between initial precipitating injuries and clinical outcome was not significant although a clear tendency was observed (p=0.0549). Regarding volumetric analysis, when comparing hippocampal volumes from initial and last MRIs, we observed progression of HA.

Discussion: Our results confirm the benign aspect of FMTLE. This finding emphasizes the existence of patients with good outcome even in the presence of signs of HA, challenging the notion that MTLE with HA is always refractory. Furthermore, the demonstration of predictive factors of poor clinical outcome supports the hypothesis that, in addition to the genetic influence, there should be other factors involved in the pathophysiology of this condition. Volumetric data reinforces the theory that MTLE might be a progressive disorder, and that the rate of progression would be influenced by external factors. This longitudinal study brought additional data regarding the natural history of FMTLE that strengthens and clarifies some of the previously formulated hypotheses. The better understanding of the underlying mechanisms of FMTLE is important to determine therapeutic strategies aiming better seizure control and perhaps thereby preventing epileptogenesis and progression of neuronal damage.

Key-words: Magnetic Resonance, Mesial temporal lobe epilepsy, Neuroimage, Longitudinal study.

(21)

xxi LISTA DE ABREVIATURAS AE Atividade Epileptiforme AH CA CFs CTCG Atrofia hipocampal Corno de Amon Crises febris

Crise tônico-clônica generalizada.

DAE EEG Drogas anti-epilépticas Eletroencefalograma EH ELT ELTL ELTM ELTMF FLAIR FOV Esclerose hipocampal Epilepsia de lobo temporal Epilepsia de lobo temporal lateral Epilepsia de lobo temporal mesial

Epilepsia de lobo temporal mesial familiar

Fluid attenuated inversion recovery Field of view (campo de visão). ILAE

IPIs MBV

International League Against Epilepsy

Insultos precipitantes iniciais Morfometria Baseada em voxel

NAA PET RM SPECT TCE N-acetil-aspartato

Positron Emission tomography

Ressonância Magnética

Single photon emission computed tomography

(22)

xxii

LISTA DE ABREVIATURAS

T Tesla. É a unidade de densidade de fluxo magnético (ou indução magnética) no SI. A unidade recebeu o nome de Nikola Tesla, cientista sérvio que contribuiu com inúmeros estudos no campo do eletromagnetismo. 1 T = 10.000 G (Gauss, unidade antiga de medida de campo magnético).

T1 Tempo de relaxamento longitudinal, parâmetro utilizado na realização em exames de imagens por RM. Corresponde ao tempo necessário para que a magnetização longitudinal retorne a 63% de seu valor inicial.

T2 Tempo de relaxamento transversal, parâmetro utilizado na realização em exames de imagens por RM. Corresponde ao tempo necessário para que a magnetização transversal diminua de 63%.

TE Tempo de eco: duração entre o pulso e a recepção do sinal de ressonância magnética.

TR Tempo de repetição: duração do intervalo entre os trens de impulso em alta frequência.

(23)

xxiii

LISTA DE FIGURAS

PÁG. FIGURA 1. Anatomia do Hipocampo...

FIGURA 2. Análise visual do Hipocampo... FIGURA 3. Tempo entre as avaliações ... FIGURA 4. Tempo de seguimento dos diferentes grupos clínicos... FIGURA 5. Idade de início das crises... FIGURA 6. Variáveis clínicas nos pacientes com ELT... FIGURA 7. Evolução Clínica... FUGURA 8. Distribuição das diferentes variáveis clínicas...

41 68 75 76 70 78 79 80

(24)

xxiv

LISTA DE TABELAS

PÁG. TABELA 1. Variáveis clínicas observadas...

TABELA 2. Comparação das variáveis clínicas nos subgrupos de pacientes afetados na primeira avaliação... TABELA 3. Pacientes distribuídos de acordo com a presença de alterações do volume do hipocampo na análise visual... TABELA 4. Tabela mostrando o lado do hipocampo com alterações de volume na análise visual... TABELA 5. Pacientes distribuídos de acordo com a presença de alterações do eixo, forma e sinal do hipocampo na análise visual...

74 77 82 82 83

(25)

xxv SUMÁRIO PÁG. RESUMO... xiii ABSTRACT... xvii INTRODUÇÃO... 29 REVISÃO DA LITERATURA... 35 1. Epilepsia de lobo temporal...

2. Epilepsia de lobo temporal mesial... 2.1. Manifestações clínicas da ELTM... 3. Anatomia do hipocampo... 4. Esclerose Hipocampal... 5. Progressão da atrofia hipocampal... 6. Epilepsia familiares... 7. Epilesia de lobo temporal familiar... 7.1. Epilepsia de lobo temporal lateral com auras auditivas... 7.2. Epilepsia de lobo temporal mesial familiar... 8. Neuroimagem... 8.1 Análises qualitativas... 8.2 Análises quantitativas... 9. Justificativa... OBJETIVOS... 37 38 39 40 41 44 45 46 46 47 48 48 49 51 53 MATERIAIS E MÉTODOS... 57 1. Questões éticas... 59

(26)

xxvi

2. Critérios de inclusão... 3. Critérios de Exclusão... 4. Características clínicas e neurofisiológicas... 4.1. Estimativa da frequência de crises... 4.2. Avaliação dos fatores preditivos... 4.3 Alterações no eletroencefalograma... 4.4. Classificação quanto ao resposta ao tratamento cirúrgico... 5. Neuroimagem... 5.1. Aquisição e análise de RM... 5.1.1. Análise visual... 5.1.2. Volumetria manual... 5.1.3. Morfometria Baseada em Voxel... 6. Análise Estatística... RESULTADOS... 60 61 61 62 63 64 64 65 66 67 68 69 70 71 1. Descrição da Casuística...

1.1. Descrição das variáveis clínicas na primeira avaliação... 1.2. Comparação entre os grupos... 1.3. Comparação entre subgrupos de pacientes com ELTM... 2. Distribuição de acordo com as diferentes evoluções clínicas... 2.1. Análise das variáveis correlacionadas com evolução clínica... 3. Avaliação visual das imagens de RM... 4. Avaliação de progressão de dano... 5. Avaliação com MBV... DISCUSSÃO... 73 73 75 76 78 79 81 83 85 89

(27)

xxvii

CONCLUSÕES... 99 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...

APÊNDICES... Apêndice 1: Termo de consentimento livre e esclarecido... Apêndice 2: Protocolo Padrão... Apêndice 3: Tabela contendo dados clínicos dos indivíduos avaliados... Apêndice 4: Heredogramas ... Apêndice 5: Artigo publicado: Longitudinal MRI volumetric evaluation in patients with familial mesial temporal lobe epilepsy... Apêndice 6: Artigo publicado: Relationship between environmental factors and extent of grey matter atrophy in refractory MTLE... Apêndice 7: Artigo publicado: Quantitative MRI techniques in MTLE: toward a better understanding of hippocampal sclerosis... Apêndice 8: Capítulo de livro: Imaging Characterization of Familial Temporal Lobe Epilepsies... Apêndice 9: Capítulo de livro: Hippocampal Sclerosis...

103 111 113 119 125 131 135 143 163 175 189

(28)

(29)

29

(30)

(31)

Introdução

INTRODUÇÃO

A epilepsia afeta aproximadamente 1-2% da população mundial com uma prevalência variando de 5-10/1000 na maioria dos locais (1, 2). Ela pode ser classificada em generalizada ou parcial. A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM) é o tipo mais frequente de epilepsia parcial do adulto, estando frequentemente associada à esclerose hipocampal (EH) e à refratariedade a drogas antiepilépticas (DAE). É também a principal indicação de cirurgia de epilepsia (3).

A história natural de uma doença descreve o seu curso desde o início até seu desfecho. Neste sentido, existe uma lacuna no conhecimento sobre a história natural da ELTM, uma vez que ele é baseado principalmente em estudos de séries cirúrgicas, ou seja, reflete predominantemente o desfecho de um grupo específico de pacientes, os refratários ao tratamento com DAEs (3).

A ELTM não parece seguir um modelo fixo de evolução. Em relação aos casos refratários, sabe-se que as crises têm início geralmente na infância ou adolescência, apresentando muitas vezes um período de bom controle de crises que precede a refratariedade. Esse período é conhecido como período latente e pode também ser observado em alguns modelos experimentais (ex. modelo da pilocarpina) (4).

Após instalação da refratariedade, alguns pacientes apresentam períodos breves de remissão intercalados com recorrência de crises (remissão-recidiva), entretanto, a maioria permanece refratária durante o curso da doença (5). Não se sabe, contudo, o que determina tal refratariedade, especialmente porque os casos com boa evolução clínica

(32)

Introdução

acabam por perder seguimento. A falta de estudos de pacientes com boa evolução clínica determina uma importante lacuna no conhecimento atual sobre a ELTM (6).

Alguns possíveis fatores prognósticos relacionados à refratariedade foram sugeridos por estudos retrospectivos de séries cirúrgicas, entre eles: presença de crises febris (CFs), presença de atrofia hipocampal (AH), início precoce das crises e presença de anormalidades interictais no eletroencefalograma (EEG) (7).

A EH é a principal lesão associada à ELTM. É caracterizada por perda neuronal e gliose envolvendo os setores hipocampais CA1, CA3 e hilo do giro denteado (CA4) e poupando relativamente CA2, o subiculum e o giro denteado (8).

A ressonância magnética (RM) é o padrão ouro na detecção in vivo da EH na ELTM. As principais anormalidades encontradas são AH, perda da arquitetura interna do hipocampo, hipersinal em imagens ponderadas em T2 e hipossinal em T1 (8). A RM é, dessa forma, uma excelente ferramenta na investigação in vivo das questões relacionadas à EH. Os termos AH e EH são frequentemente utilizados como sinônimos, porém indicam conceitos diferentes, sendo a AH um dos aspectos da EH. No decorrer desta tese, utilizaremos o termo AH para indicar alterações relacionadas ao volume do hipocampo, e o termo EH para o conceito da patologia como um todo.

A relação entre crises e EH já é estudada há mais de 150 anos (9). Desde as primeiras descrições, foi levantada a questão se a EH seria causa ou consequência das crises (10). Esse ainda é um tema controverso e, assim como em muitas outras questões biológicas, a resposta deve estar entre esses dois extremos.

(33)

Introdução

Baseando-se nesta questão, nosso centro (11) publicou em 2001 uma série de 98 indivíduos pertencentes a famílias que apresentavam pelo menos dois indivíduos com diagnóstico de ELTM. Desses, 68 apresentavam diagnóstico de epilepsia de lobo temporal mesial familiar (ELTMF). Tal estudo permitiu uma análise das alterações hipocampais através de exames de RM no contexto de uma mesma influência genética.

A caracterização clínica desses pacientes mostrou que dentro de uma mesma família podem ocorrer diversas manifestações clínicas, como membros com crise única, indivíduos com evolução benigna e pacientes com crises refratárias (11). A RM detectou AH em 57% desses pacientes, inclusive em membros com quadros benignos e naqueles que não preenchiam critérios para ELTM. Além disso, foram avaliados 52 indivíduos assintomáticos e, desses, 18 (34%) apresentaram sinais de EH (12). Estes achados falam contra a possibilidade da EH ser apenas consequência de crises.

Considerando, então, que a EH seria a causa das crises, o que causaria a EH? A presença de indivíduos assintomáticos com AH mostra que ela não está necessariamente relacionada à gravidade das crises e sugere a importância da predisposição genética na gênese da EH na ELTMF. Devem existir, no entanto, outros cofatores que, associados ou não à predisposição genética, influenciariam na gênese da EH.

Estudos epidemiológicos mostraram que em pacientes com EH há uma maior incidência de insultos precipitantes iniciais (IPIs), como, por exemplo, história na infância de traumatismo cranioencefálico (TCE), status epilepticus, complicações perinatais e CFs (13). Esses fatores também parecem estar envolvidos na gênese da EH (14).

Surge então uma terceira pergunta: Será que as crises poderiam piorar a EH? Ou melhor, será que existiria progressão da EH?

(34)

Introdução

Alguns estudos sugerem que há progressão de AH com o passar do tempo e que crises recorrentes podem resultar em mudanças progressivas na função e estrutura do hipocampo (8, 15, 16). Ainda há, no entanto, controvérsias em relação aos fatores que influenciam tal progressão (14).

Não há na literatura estudos prospectivos descrevendo a história natural ou possíveis preditores de evolução clínica na ELTMF. A presença de indivíduos em uma mesma família com diferentes padrões de frequência de crises e resposta às DAEs faz com que o estudo prospectivo da ELTMF seja o cenário ideal para o melhor entendimento da história natural e fisiopatologia da ELTM e da EH.

Dentro deste contexto, realizamos uma análise longitudinal de uma coorte de indivíduos pertencentes a famílias com ELTMF já estudas previamente buscando responder as seguintes questões: Qual é a história natural da ELTMF? Quais fatores influenciam as diferentes evoluções clínicas? Há progressão de AH com o passar do tempo?

A melhor compreensão dos mecanismos subjacentes será importante para determinar estratégias terapêuticas visando melhor controle das crises, talvez, assim, prevenindo epileptogênese e progressão de dano neuronal (14). Estudos longitudinais utilizando imagens de RM auxiliariam na elucidação desta questão.

(35)

35

(36)

(37)

Revisão da Literatura

REVISÃO DA LITERATURA

1. Epilepsia de lobo temporal (ELT)

O termo ELT tem sido utilizado para descrever crises parciais complexas (CPC) de provável origem no lobo temporal.

O quadro clínico da ELT foi inicialmente descrito por Hughlings Jackson em 1876. Suas descrições foram baseadas em relatos detalhados feitos por um de seus pacientes que era médico. Ao descrever o chamado “dreamy state”, ele caracterizou com perfeição os sintomas típicos de uma crise de lobo temporal. Posteriormente, por volta de 1894, após autopsia desse mesmo paciente, ele fez pela primeira vez a associação das crises descritas com a possível origem no lobo temporal (17).

Ainda hoje, as informações semiológicas relacionadas às crises são fundamentais no diagnóstico da ELT, fazendo parte dos critérios diagnósticos dessa patologia (18).

A ELT pode ser dividida em ELTM ou epilepsia de lobo temporal lateral (ELTL) de acordo com a origem nas estruturas mesiais ou neocorticais do lobo temporal (19).

A ELTM é a forma mais frequente. Representa a maior parte das ELT, estando frequentemente associada à EH (18). Já a ELTL pode ou não apresentar lesão neocortical visível (20, 21). Ambas as formas de ELT podem ocorrer de forma esporádica (não familiar) ou familiar.

(38)

2. Epilepsia de lobo temporal mesial

O diagnóstico da ELTM baseia-se na somatória de achados clínicos e laboratoriais. Isoladamente nenhum critério é suficiente para o diagnóstico da ELTM. No entanto, quanto maior o número de critérios combinados, maior a certeza diagnóstica (18).

O diagnóstico baseia-se principalmente nos seguintes critérios: - Semiologia típica de crises de lobo temporal;

- Presença de alterações eletroencefalográficas ictais e interictais na região temporal média ou anterior-médio basal;

- Ocorrência de sinais de AH na RM;

- Presença de alterações específicas da memória na avaliação neuropsicológica;

- Presença de resultados de outros exames sugestivos de início das crises no lobo temporal (por exemplo, PET e SPECT).

Algumas características falam contra o diagnóstico de ELTM, como por exemplo, presença de atividade epileptiforme extra-temporal, aura sugestiva de início em outras áreas que não o lobo temporal, alterações cerebrais difusas na neuroimagem ou presença de déficits neurológicos focais.

(39)

2.1 Manifestações clínicas da ELTM

Do ponto de vista clínico, os pacientes apresentam crises parciais simples (CPS), CPC ou ambas, com características sugestivas de início em lobo temporal (sensação epigástrica ascendente, medo, déjà-vu, jamais-vu). Crises tônico-clônicas generalizadas (CTCG) podem ocorrer, porém são incomuns após introdução de DAE. Nesses pacientes são frequentes os antecedentes de CFs na infância, TCE, presença de crises prolongada, problemas perinatais ou infecção de sistema nervoso central, também conhecidos como IPIs. Supõe-se que os IPIs estejam envolvidos na gênese da ELTM (18).

A primeira crise “habitual” ocorre geralmente entre quatro e 16 anos, podendo ocorrer mais precoce ou tardiamente. Entre a primeira crise e o início das crises refratárias, muitas vezes é relatado um período silente. Após instalação da refratariedade, a cirurgia de epilepsia torna-se a melhor opção de tratamento principalmente nos casos associados à AH unilateral (4, 18).

Tradicionalmente, a ELTM com EH foi sempre vista como uma doença adquirida, refratária e associada a CFs. Estudos sugerem que apenas 11 a 25% dos pacientes com sinais de AH na RM terão boa resposta ao tratamento medicamentoso (22). No entanto, essas conclusões são baseadas em séries cirúrgicas e podem não representar a real história natural da ELTM.

Até hoje, pouca atenção foi dada a quadros mais benignos de ELTM. Estudos mais recentes de pacientes com ELTM não selecionados para cirurgia sugerem a existência de indivíduos com ELTM e sinais de AH que apresentam uma evolução clínica mais benigna (6, 23). Esse achado é importante, pois muda a visão que tradicionalmente temos em relação à ELTM e à refratariedade. Sugere que conclusões relacionadas à presença

(40)

isolada de AH na RM e controle de crises a longo prazo devem ser feitas com cautela, já que não existem estudos prospectivos na literatura avaliando esse grupo benigno de pacientes.

3. Anatomia do Hipocampo

O hipocampo é uma estrutura localizada na região mesial do lobo temporal. Tem este nome pela sua semelhança com um cavalo marinho (Grego: hippos = cavalo,

kampi = curva). É constituído por duas camadas corticais: o corno de Amon (CA) e o giro

denteado (fascia dentata). Estas camadas são separadas pelo sulco hipocampal e cobertas pela fimbria e alveus. Histologicamente o CA é dividido em sub-regiões (CA1, CA2, CA3 e CA4). A região CA4 é também conhecida como endofolium ou hilo da fascia dentata. O giro denteado é constituído por três camadas: stratum granulosum, stratum moleculare e camada polimórfica. A area dentata é composta pela região CA4 e giro denteado (Figura 1) (24).

Por muito tempo o hipocampo foi o principal foco enfatizado ELT. No entanto nova ênfase foi dada a várias estruturas extra-hipocampais que também estão alteradas na ELT. Entre elas a amígdala, o córtex entorrinal, o córtex peririnal e córtex para-hipocampal. Estudos mostraram que tais estruturas parecem estar envolvidas na gênese e propagação das crises. Em estudos anatomopatológicos foi detectada perda neuronal na região para-hipocampal, particularmente no córtex entorrinal (15).

(41)

4. Esclerose hipocampal

A EH foi inicialmente descrita em 1825 por Bouchet e Cazauvieilh como um achado anatomopatológico post-mortem encontrado em pacientes com epilepsia e “insanidade”. Inicialmente foi dada pequena importância a tal achado. Foi em 1880 que Sommer reconheceu a importância da EH em pacientes com epilepsia (4, 25).

O termo esclerose vem do grego sklerósis = "endurecimento” e refere-se à descrição macroscópica de um hipocampo com volume reduzido e endurecido. Histologicamente EH refere-se a uma perda neuronal seletiva do hipocampo. Há áreas

(42)

mais vulneráveis à lesão como os setores CA1, CA3 e CA4 (endofolium) e áreas com uma relativa preservação como as células granulares do giro denteado, setor CA2 e subiculum (9).

Desde as primeiras descrições, foi levantada a questão se a EH seria causa ou consequência das crises (10, 25).

Inicialmente a distribuição heterogênea da EH, com áreas mais afetadas que outras, foi vista como consequência de uma vascularização específica para os diferentes setores do hipocampo e levantou a questão sobre a possível causa vascular/isquêmica da EH. Vogt (1925) acreditava que as diferentes características físico-químicas dos setores do hipocampo levariam a diferentes áreas de vulnerabilidade explicando assim a heterogeneidade da lesão (9).

Com o reconhecimento da importância dessa lesão na ELT, a EH foi então considerada causa da epilepsia. Tal teoria ganhou força principalmente após o aumento progressivo de estudos de tecidos provenientes de paciente com ELT submetidos à ressecção do hipocampo para tratamento de epilepsia.

Alguns achavam que a EH poderia ser consequência de insultos pós-isquêmicos do período perinatal (como herniação da artéria cerebral posterior durante o parto) (9).

Em 1968 Falconer e Taylor desenvolveram um conceito mais moderno de que a EH seria tanto causa como consequência de crises. Assumiram que crises durante a infância poderiam gerar modificações nas estruturas mesiais temporais que resultariam em EH e estudos utilizando métodos morfométricos de materiais provenientes de cirurgia apoiaram a visão de que a EH seria a causa das crises. Simultaneamente, alguns achados mostraram

(43)

que crises podem alterar a patologia hipocampal (principalmente no endofolium e fascia

dentata). Dessa forma, EH seria tanto causa como consequência de crises (9).

Vários outros estudos de autopsia mostraram que a frequência de EH em pacientes com ELT era muito maior que em outros tipos de epilepsia, enfatizando a importância da EH na gênese da ELT.

Considerando então a EH clássica com alterações predominantemente na região CA1 como fator causal da ELT e alterações no endofolium e stratum granulosum (uma das camadas do giro denteado) como consequência das crises, indicando plasticidade e progressão da doença fica ainda a dúvida: Qual seria o insulto primário responsável pela EH? Quais seriam os mecanismos responsáveis pela epileptogênese e progressão da doença? Que fatores tornariam o hipocampo suscetível (9)?

Hoje se acredita que distúrbios no desenvolvimento do hipocampo possam torná-lo mais vulnerável (9).

Alguns estudos mostraram que nos pacientes com epilepsia e EH há uma redução da inibição e um aumento da excitação neuronal. Morfologicamente isso pode ocorrer por perda neuronal e reorganização das fibras musgosas com criação de novas sinapses. Esse desequilíbrio inibitório-excitatório poderia ser responsável pelo caráter epileptogênico da lesão (9, 26, 27).

Desde 1965, a importância da neuroglia na epilepsia tem sido um tópico em discussão. A contribuição das células gliais para epileptogênese é sustentada pelo aumento progressivo de dados sobre o papel da inflamação e dos distúrbios na barreira hematoencefálica nas epilepsias progressivas (28).

(44)

Em conclusão, os fatores morfológicos e moleculares da suscetibilidade a crises na ELT com EH são caracterizados por uma vulnerabilidade seletiva neuronal associada a mudanças nas redes neuronais, com proliferação neuronal errônea e desbalanço das células gliais. As lesões resultantes e os mecanismos de adaptação e reorganização são provavelmente parte do processo de epileptogênese que poderia ocorrer durante o período latente (entre o insulto primário e o início das crises) ou poderia ser um processo progressivo. Não se sabe, no entanto, quais seriam os mecanismos envolvidos e responsáveis por tal processo.

5. Progressão da atrofia hipocampal

Apesar de controvérsias em relação à recorrência de crises e progressão de atrofia em epilepsia, estudos sugerem que crises recorrentes podem resultar em mudanças progressivas na função e estrutura do hipocampo (8, 15).

Experimentos indicam que crises podem induzir plasticidade cerebral que pode ser tanto deletéria quanto protetora, podendo promover tanto um mecanismo adaptativo homeostático que protegeria o cérebro de danos adicionais, quanto a indução de dano neuronal cumulativo e aumento da susceptibilidade à sincronização da rede neuronal.

A presença de alterações de memória em pacientes com ELT com EH já foi claramente demonstrada. Dados clínicos sugerem que o início precoce de crises e a epilepsia de longa duração estão associados a um pior desempenho nos testes

(45)

neuropsicológicos (14, 15). Ainda há, no entanto, controvérsias em relação à influência da frequência de crises na progressão da AH (14).

Estudos mostram que a presença de EH não está necessariamente relacionada à gravidade das crises e que pode estar presente em pacientes que nunca apresentaram crises (12). Existem relatos de alterações específicas da memória em avaliações neuropsicológicas de pacientes assintomáticos com EH (29). Tal achado fortalece ainda mais a hipótese de que a EH na ELTM seja determinada por uma forte predisposição genética (12).

6. Epilepsias familiares

Desde 400 a.C. Hipócrates já suspeitava da base genética da epilepsia (30). Quando discutimos a possibilidade da EH ser a causa da ELT retornamos à pergunta feita anteriormente: Qual seria o insulto primário responsável pela EH? Ou melhor, o que causaria a EH? Ao tentar responder essa pergunta, a influência genética é um fator que não poderia ser esquecido.

O estudo de famílias com história recorrente de indivíduos com epilepsia permitiu a descoberta de alguns tipos de epilepsia ligados a mutações genéticas. Dentre elas foram identificados, por exemplo, a epilepsia de lobo frontal noturna autossômica dominante (ligação com os cromossomos 20q, 1q e 15q) (31-33), epilepsia parcial com foco variável (ligada ao cromossomo 22q) (34), epilepsia rolândica (cromossomo 15q) (35) e as ELT familiares (30, 36).

(46)

Em pacientes com história de recorrência familiar, a caracterização clínica detalhada dos membros afetados é fundamental para definir os diferentes tipos de síndromes epilépticas familiares.

Pacientes com recorrência familiar de epilepsia podem apresentar epilepsia generalizada com crises febris (GEFS+) (37), epilepsia parcial familiar com foco variável (FPEVF) (38), epilepsia de lobo temporal com características auditivas (39) e ELTMF (18).

7. Epilepsia de lobo temporal familiar

A ELT familiar pode ser dividida em dois tipos: a ELTMF e a ELTL com aura auditiva também conhecida como epilepsia parcial autossômica dominante com aura auditiva (18).

7.1. Epilepsia de lobo temporal lateral com auras auditivas

A ELTL com auras auditivas é uma forma benigna de ELT familiar caracterizada pela presença de crises precedidas por fenômenos auditivos e atividade epileptiforme na região temporal posterior. Algumas vezes afasia ictal e percepção visual alterada também já foram descritas. O padrão de herança observado foi o autossômico dominante com penetrância incompleta. Este tipo de epilepsia foi ligado à mutação do gene LGI-1 (40, 41).

(47)

7.2. Epilepsia de lobo temporal mesial familiar

A ELTMF é considerada um subgrupo de ELT (18) e foi inicialmente descrita por Berkovic et al (42). É caracterizada pela recorrência familiar de ELTM em pelo menos dois indivíduos parentes de primeiro ou segundo grau com critérios clínico e eletroencefalográficos de ELTM de acordo com os critérios da ILAE (19) e pela ausência de sintomas e/ou sinais sugestivos de outras epilepsias parciais ou generalizadas nos outros membros afetados da mesma família. A semiologia e investigação clínica dessas famílias são semelhantes aos casos de ELTM esporádicos.

A comparação dos achados histológicos de hipocampos de pacientes refratários com história familiar e esporádica foi semelhante, exceto pelo fato de pacientes com quadro familiar apresentarem reorganização de fibras musgosas (mossy fiber sprouting) menos pronunciada que nos pacientes esporádicos. Tal achado sugere que a resposta a modificações neuronais nos casos familiares é diferente da que ocorre nos casos esporádicos (43).

A ELTMF foi inicialmente descrita como benigna, porém investigações subsequentes demonstraram um padrão variável em termos de gravidade de crises (11, 36) com ocorrência de casos refratários de ELTMF (inclusive cirúrgicos). A maioria dos pacientes, no entanto, apresenta um bom controle de crises.

A observação de um padrão de herança, que parece ser autossômico dominante com penetrância incompleta, implica na existência de portadores assintomáticos que poderiam transmitir as alterações genéticas associadas à ELTMF para seus descendentes (44). Foi sugerido também um modelo multifatorial para epilepsia em que haveria uma interação de um ou mais genes com fatores ambientais. (padrão de herança complexo) (45).

(48)

As anormalidades hipocampais, apesar de mais acentuadas em pacientes com crises refratárias (46), também são encontradas em membros assintomáticos e naqueles com bom controle de crises. Tal achado é um forte indicativo da importância dos fatores genéticos na gênese da ELTMF (12).

8. Neuroimagem

A neuroimagem é a principal ferramenta utilizada para detecção in vivo da EH. Novas tecnologias, incluindo RM de alta resolução, espectroscopia e outros estudos com ressonância funcional têm ampliado o nosso conhecimento relacionado à EH e sua progressão.

8.1. Análises qualitativas

A avaliação visual das imagens de RM deve ser realizada utilizando protocolos específicos de aquisição de RM que contenham cortes coronais finos e imagens ponderadas em T2 ou imagens FLAIR, para análise de alterações do sinal.

A análise visual é a técnica clinicamente mais utilizada para detecção in vivo de sinais de EH. É, porém, dependente da experiência do analisador. Dessa forma, a utilização de medidas volumétricas do hipocampo tem se mostrado mais específica e sensível para a detecção de AH (8).

(49)

8.2. Análises quantitativas

Existem algumas técnicas de neuroimagem que podem ser utilizadas para quantificar as modificações ocorridas na RM de pacientes com EH, auxiliando no melhor conhecimento sobre esta patologia. O volume das estruturas cerebrais (hipocampo e outras estruturas) pode ser, por exemplo, quantificado de forma manual, semiautomática ou automática nas imagens de RM. Outras modalidades de imagem (como PET e SPECT) também podem ser corregistradas a imagens estruturais fornecendo informações adicionais sobre a ELTM.

Os estudos volumétricos, por gerarem dados numéricos, permitem a comparação do grau de atrofia com diversos parâmetros clínicos. Estudos transversais mostraram uma associação entre grau de atrofia e duração da epilepsia (47, 48). Esses estudos, no entanto, apresentam limitações em relação às conclusões inferidas a partir de seus resultados. Estudos longitudinais seriam necessários para superar estas limitações.

A quantificação do sinal em imagens ponderadas em T2 (relaxometria) parece se correlacionar com sinais de gliose e não parece estar diretamente relacionada ao grau de perda neuronal (49, 50).

A análise de textura do hipocampo (avaliação do grau de modificação dos tons de cinza) é um método utilizado para detectar e quantificar as anormalidades estruturais em diferentes tecidos. Neste contexto, permite detectar modificações sutis na RM. Estudos prévios mostraram alterações na textura do hipocampo de pacientes com ELTM, inclusive no hipocampo contralateral (51, 52).

(50)

A morfometria baseada em voxel (MBV) permite a comparação voxel a voxel de diferentes grupos utilizando imagens em 3D. A MBV realiza uma comparação estatística da concentração (ou volume relativo) de substancia cinzenta, branca ou líquor de forma totalmente automática (53). Estudos recentes mostram que, em pacientes com ELTM, há uma redução da concentração de substância cinzenta que se estende além do hipocampo, envolvendo estruturas corticais e subcorticais conectadas às estruturas mesiais do lobo temporal (54, 55).

Em doenças degenerativas caracterizadas por perda neuronal, uma redução do N-acetil-aspartato (NAA) é frequentemente detectada por espectroscopia. Como o NAA é encontrado nos neurônios e não nas células gliais, ele é considerado um marcador de perda ou disfunção neuronal. Estudos utilizando a espectroscopia mostraram redução focal do sinal do NAA em pacientes com diferentes formas de ELT, incluindo pacientes com RM normal à análise visual (56).

Em resumo, a neuroimagem é hoje fundamental na investigação de diversas patologias do SNC. O uso dessa ferramenta em imagens adquiridas de forma prospectiva pode elucidar algumas das dúvidas relacionadas à história natural da ELTM e EH.

A maioria dos estudos realizados até hoje foram estudos seccionais. Estudos longitudinais utilizando técnicas de neuroimagem in vivo são muito mais adequados para a análise da questão causa e consequência da EH.

Os apêndices 7, 8 e 9 são revisões da literatura relacionadas à ELTMF e à EH publicadas durante o doutorado.

(51)

9. Justificativa

Nosso grupo identificou a ocorrência de EH em RM de indivíduos assintomáticos parentes de primeiro e segundo grau de pacientes com ELTMF (11, 12). Esse dado é fundamental na compreensão da origem da EH. O presente estudo tem por objetivo avaliar a proporção de indivíduos, dentro do contexto da ELTMF que desenvolvem epilepsia após um período de observação.

O seguimento desses indivíduos pode fornecer pistas sobre a evolução da EH que pode ocorrer independentemente da frequência de crises.

Esse cenário também nos permite avaliar a evolução da EH independentemente da frequência e ocorrência de crises e na ausência de influências medicamentosas.

Não há nenhum estudo prospectivo sobre a evolução natural da ELTMF. Este estudo será fundamental para a melhor compreensão da história natural e dos mecanismos fisiopatológicos da ELTMF.

(52)

(53)

53

(54)

(55)

Objetivos

OBJETIVO

Este trabalho teve como objetivo:

1. Descrever a história natural da ELTMF.

2. Definir quais fatores influenciam nas diferentes evoluções clínicas? 3. Investigar a relação entre a AH e a ELTMF:

a. Avaliar se há progressão de atrofia hipocampal.

b. Avaliar se a atrofia hipocampal seria um fator causal da ELTMF (fator único ou um cofator?). E se considerarmos como um cofator quais seriam os outros fatores associados à gênese da ELTMF?

4. Comparar o grau de atrofia de substância cinzenta nos grupos esporádicos ou com histórico familiar de qualquer tipo de epilepsia.

(56)

(57)

57

(58)

(59)

Materiais e Métodos

MATERIAIS E MÉTODOS

Para a realização deste trabalho localizamos e reavaliamos controles sadios e membros pertencentes a famílias com pelo menos dois indivíduos afetados com ELTM, que já haviam sido descritos por nosso grupo em estudo prévio (11, 12). Foram acrescentadas três famílias adicionais que não haviam sido descritas no artigo inicial, mas que foram avaliadas na mesma época. Os dados coletados entre 1997-2002 foram considerados como linha de base para este estudo prospectivo.

Os membros afetados foram localizados nos ambulatórios de Epilepsia do Hospital das Clínicas da UNICAMP ou através de busca pela internet. Através do probando, conseguimos contato com os outros membros da família que foram convidados a retornar para participação neste novo estudo.

Todos os indivíduos contatados assinaram termo de consentimento livre e esclarecido (apêndice 1). Foi realizada uma avaliação clínica com entrevista direcionada e preenchimento do protocolo padrão (apêndice 2). Quando possível, foram adquiridas novas imagens de RM, para comparação com as imagens iniciais.

1. Questões éticas

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP e ofereceu riscos mínimos aos indivíduos avaliados.

(60)

Os participantes foram devidamente esclarecidos quanto aos objetivos da pesquisa, quanto à segurança e riscos dos procedimentos realizados e quanto ao sigilo da informação médica. Todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido específico para tal estudo (apêndice 1).

2. Critérios de Inclusão

Foram incluídos familiares (sintomáticos e assintomáticos) pertencentes às famílias já em seguimento desde 1997.

Em termos práticos, a ELTMF foi definida como famílias com pelo menos dois indivíduos afetados (parentes em primeiro ou segundo grau) com história de crises parciais recorrentes semiologicamente sugestivas de crises de lobo temporal mesial, na ausência de outros tipos de Síndromes Epilépticas na família.

As crises e síndromes epilépticas foram definidas de acordo com a classificação da ILAE. O critério clínico utilizado para definir a ELTM foi a presença de CPS e/ou CPC, com características compatíveis com origem no lobo temporal mesial.

Descargas epileptiformes na região temporal médio-antero-basal e/ou presença de ondas lentas focais na região temporal foram considerados como critérios eletroencefalográficos para ELTM. A presença de EEG normal não excluiu o diagnóstico de ELTM.

(61)

3. Critérios de Exclusão

Na seleção inicial foram excluídas as famílias que apresentavam:

- apenas um indivíduo classificado como ELT, independentemente do número de outros familiares com história de crises. (ex. Quando todos os indivíduos possivelmente afetados não estavam disponíveis para avaliação clínica);

- dois indivíduos com diagnóstico clínico de ELTM, porém com exame de EEG e/ou RM sugerindo outra síndrome epiléptica;

- parentes em terceiro ou mais graus com outros tipos de crise;

- suspeita de epilepsia parcial extra-temporal em algum familiar próximo afetado.

No seguimento clínico, foram excluídas famílias em que não foi possível reavaliar pelo menos dois probandos, seja por perda de seguimento, seja por não desejarem mais participar do estudo.

4. Características clínicas e neurofisiológicas

Utilizamos um formulário estruturado contendo informações sobre história familiar e idade de início e frequência das crises (iniciais e atuais), tempo de evolução da epilepsia, antecedentes de IPIs, características clínicas das crises e resposta a drogas antiepilépticas.

(62)

Os indivíduos foram divididos em:

1) Afetados: aqueles que preenchiam critérios para ELTM.

2) Não classificáveis: indivíduos pertencentes a famílias com dois indivíduos com diagnóstico de ELTM, que apresentavam história de crises parciais ou generalizadas, mas que não preenchiam critérios para ELTM. Foram incluídos neste grupo pacientes com história de crises febris na infância, crise única ou CTCG sem início parcial identificável por história clínica ou EEG.

3) Assintomáticos: parentes de primeiro ou segundo grau de famílias com ELTMF.

4.1. Estimativa da frequência de crises

A estimativa da frequência das crises foi baseada em calendários de crises e informações obtidas diretamente com os pacientes e familiares, assim como através da revisão de prontuários. Pacientes que preenchiam critérios para ELTM (afetados) foram divididos em três grupos de acordo com a frequência de crises:

1) Remissão: livres de crises pelos últimos dois anos.

2) Benignos: apresentavam menos de 6 CPC por ano e não mais que 2 CTCG por ano.

3) Refratários: 6 ou mais CPC por ano e/ou 2 ou mais CTCG por ano.

O número de crises que definiu cada um dos grupos acima descritos foi determinado de forma arbitrária.

(63)

Após a segunda avaliação, os pacientes foram reclassificados de acordo com sua evolução clínica e reagrupados em:

1) Evolução favorável: pacientes que permaneceram ou tornaram-se benignos ou em remissão antes da última avaliação clínica.

2) Evolução desfavorável: pacientes que permaneceram ou tornaram-se refratários durante o seguimento clínico.

4.2. Avaliação dos fatores preditivos

As seguintes variáveis clínicas foram analisadas e correlacionadas com as diferentes evoluções clínicas:

1) Uso de medicação anti-epiléptica na primeira avaliação 2) Presença de alterações epileptiformes no EEG

3) Ocorrência de CTCG em algum momento da vida

4) Antecedente pessoal de IPIs na infância. Foram considerados IPIs a ocorrência de CFs, TCE com perda de consciência, status epilepticus, insultos perinatais e infecções de sistema nervoso central.

5) História de possíveis IPIs ocorridos durante a vida adulta (second hit) 6) Presença ou ausência de sinais de AH na RM.

(64)

4.3. Alterações no eletroencefalograma

A investigação eletroencefalográfica consistiu em uma série de EEGs intercríticos (ambulatóriais) adquiridos em aparelho digital de 32 canais e sistema 10-20 de colocação de eletrodos.

Dos pacientes com crises refratárias, dez realizaram monitorização por video-EEG.

4.4. Classificação quanto a resposta ao tratamento cirúrgico

Os pacientes que foram submetidos à cirurgia de epilepsia foram classificados de acordo com a classificação pós-operatória de Engel.

I. Livre de crises incapacitantes:

IA. Completamente livre de crises desde a cirurgia; IB. Presença de CPS desde a cirurgia;

IC. Algumas crises incapacitantes após a cirurgia, mas totalmente livre de crises nos últimos dois anos;

ID. Crise convulsiva generalizada decorrente de abstinência de DAE.

II. Crises incapacitantes raras (“quase totalmente livre de crises”): IIA. Inicialmente livre de crises, mas atualmente com crises raras; IIB. Crises incapacitantes raras desde a cirurgia;

IIC. Crises incapacitantes desde a cirurgia, mas que se tornaram raras durante o período mínimo de dois anos;

(65)

III. Melhora (crises, funções cognitivas, qualidade de vida): IIIA. Redução das crises;

IIIB. Períodos prolongados sem crises até maiores do que a metade do tempo de seguimento, mas não inferiores há dois anos.

IV. Sem melhora:

IVA. Redução significativa das crises; IVB. Nenhuma mudança;

IVC. Piora das crises.

5. Neuroimagem

Avaliamos o hipocampo dos familiares sintomáticos e assintomáticos por análise visual e análise quantitativa da RM, utilizando diferentes técnicas descritas a seguir. As análises foram realizadas de forma cega, ou seja, sem informações clínicas ou eletroencefalográficas.

Através da comparação com os resultados da avaliação anterior pretendemos: 1. Avaliar a progressão da AH e de estruturas extra-hipocampais.

2. Correlacionar refratariedade com progressão de atrofia.

3. Observar se pacientes com alterações hipocampais assintomáticos evoluíram com crises.

(66)

4. Observar se pacientes sem crise com ressonância inicialmente normal desenvolveram alterações no hipocampo.

5.1. Aquisição e análise de RM

As imagens de RM foram obtidas em um sistema de RM de 2 Tesla (Elscint Prestige, Haifa, Israel) com aquisições nos planos coronal, sagital e axial, além de uma aquisição 3D (volumétrica) que permite reconstrução a posteriori das imagens em qualquer plano ou inclinação.

Os parâmetros de imagem para as diferentes aquisições foram:

1. Imagens sagitais T1 ponderadas spin echo (espessura de 6 mm, ângulo de excitação de 180o, TR= 430, TE= 12, matriz de 200x350, FOV= 25x25 cm). Essas imagens foram utilizadas para orientar o plano de aquisição das demais imagens.

2. Imagens no plano coronal oblíquo, obtidas em um plano perpendicular ao eixo longo da formação hipocampal.

a) T2 ponderadas e densidade de prótons fast spin echo (espessura de 3 mm; ângulo de excitação de 120o; TR= 5800; TE= 129; matriz de 252x320; FOV= 18x18 cm); ou imagem ponderada em T2 e densidade de prótons “fast spin echo”; 3mm de espessura; ângulo de excitação de 160°; TR, 4600; TE, 108/18; matriz, 256X256; FOV, 22X22 cm;.

b) Inversion recovery ponderadas em T1 (espessura de 3 mm; ângulo de excitação de 200o; TR IR 2800; TE= 14; TI= 840; matriz de 130x256; FOV= 16x18 cm).

(67)

a) imagem ponderada em T1 e gradiente eco; 3mm de espessura; ângulo de excitação de 70°; TR 200; TE, 5.27; matriz, 230X230; e FOV, 22X22 cm;

b) FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) 5 mm de espessura; ângulo de excitação de 110°; TR 10099; TE, 90; matriz, 250x250; e FOV, 24X24 cm;

4. Imagem volumétrica ponderadas em T1 gradiente eco com voxels isotrópicos de 1mm, adquiridos no plano sagital (1mm de espessura; ângulo de excitação de 35°; TR, 22; TE, 9; matriz, 256x220; e FOV, 25x22cm); ou com 1,5x1x1mm de espessura transformados posteriormente em voxels isotrópicos.

5.1.1. Análise Visual

Na análise visual, observamos de forma sistemática a presença de lesões estruturais e suas características. A análise das imagens foi feita sem o conhecimento da classificação clínica dos pacientes.

Nessa análise, observamos a presença de assimetria, e de alterações de sinal, forma, tamanho e orientação espacial do hipocampo. A reconstrução multiplanar foi utilizada quando a análise convencional das imagens de RM não mostrava alterações.

Todas as alterações observadas na RM foram classificadas de acordo com os seguintes parâmetros:

1) Tamanho (normal, atrofia leve, moderada e grave) 2) Forma (normal ou alterada)

(68)

4) Sinal (normal ou alterado)

5) Assimetria (normal, AH unilateral ou bilateral

Análise visual do hipocampo

Figura 2. Exemplo de alteração do eixo do hipocampo à esquerda

Para comparação com dados clínicos, os pacientes foram divididos em dois subgrupos de acordo com o grau de AH pela análise visual (considerando sempre o lado mais afetado):

1) Normal: hipocampos normais ou com alterações discretas 2) Hipocampo atrófico: atrofia moderada a grave.

5.1.2. Volumetria manual

Para a realização dos estudos volumétricos manuais utilizamos o aplicativo semiautomático Scion Image Software que permite o traçado manual das estruturas temporais mesiais. Foram utilizadas os cortes coronais de 3mm T1-“inversion recovery”

(69)

(T1-IR) (ângulo de excitação de 200°; TR = 2800, TE = 14, TI = 840, matriz 130 × 256, FOV = 16 cm × 18 cm). Os parâmetros anatômicos utilizados para o estudo volumétrico são descritos em protocolos publicados previamente (57-59). Os volumes obtidos foram normalizados para o volume cerebral total permitindo uma comparação direta entre indivíduos com perímetros cefálicos diferentes.

Consideramos presença de AH quando o volume total e/ou o índice de assimetria eram inferiores a dois desvios-padrão abaixo da média do grupo controle (Z-score < ou = a -2).

5.1.3. Morfometria Baseada em voxel

Utilizamos também o método MBV. Esse método permite a comparação entre imagens utilizando a segmentação automática, que tem como vantagens a redução do tempo de interação entre usuário e computador e a redução do viés do examinador. A MBV é realizada através da determinação da concentração de tecidos cerebrais como substância cinzenta, substância branca e líquor.

Como objetivo de viabilizar a comparação, as imagens de RM são previamente processadas seguindo os seguintes passos:

- Normalização: as imagens são redimensionadas para um espaço padrão, tendo como base um ‘cérebro padrão’ adquirido de indivíduos controles normais de diversas faixas etárias. Este passo reduz a variação anatômica entre indivíduos.

(70)

- Modulação: realizada principalmente na presença de áreas importantes de atrofia. Este procedimento preserva as áreas atróficas que eventualmente tenham sido distorcidas pela normalização.

- Suavização: Através da aplicação de um filtro a imagem é suavizada. A imagem suavizada reduz a variação interindividual dos giros cerebrais.

Após o processamento, este método permite a comparação entre grupos de imagens utilizando a análise estatística apropriada. O programa realiza a comparação voxel por voxel entre grupos. A comparação avalia a probabilidade de cada voxel ser substância cinzenta, substância branca ou líquor. O resultado das múltiplas comparações é o mapa paramétrico estatístico. Em seguida, o resultado geralmente é corrigido para a distribuição normalizada, indicando o número de desvios padrão entre as amostras (55, 60).

6. Análise Estatística

Os dados clínicos obtidos foram tabulados. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado para análise do tipo de distribuição das variáveis numéricas. As variáveis paramétricas com distribuição normal foram analisadas com o teste T de Student, teste t pareado ou ANOVA com Teste post hoc de Tukey.

Para análise das variáveis categóricas foi utilizado o teste exato de Fisher. As correlações dos resultados da análise, qualitativa e quantitativa da RM com EEG e outras variáveis foram analisadas por um modelo de regressão logística multivariada (backward stepwise logistic regression analysis).

(71)

71

(72)

(73)

Resultados

RESULTADOS

1. Descrição da casuística

Realizamos um estudo longitudinal com 103 indivíduos pertencentes a 17 famílias. Das 22 famílias descritas no artigo inicial reavaliamos 14 e acrescentamos três famílias. Apesar de não terem sido incluídas no artigo de 2002, a primeira avaliação dessas famílias foi realizada no mesmo período (2002). Os dados clínicos e os heredogramas estão descritos nos anexos 3 e 4.

Dos 103 indivíduos reavaliados, 53 foram classificados na primeira avaliação como afetados, 18 como não classificáveis e 32 como assintomáticos. Os pacientes afetados foram subdivididos em três grupos: 19 pacientes foram inicialmente considerados em remissão (7 homens), 17 benignos (6 homens) e 17 refratários (6 homens).

1.1. Descrição das variáveis clínicas na primeira avaliação (assintomáticos, não classificáveis e afetados)

As diferenças entre as variáveis clínicas observadas nos três grupos analisados estão descritas na tabela 1.