Opção segura e eficaz na redução dos sintomas relacionados à artrite reumatoide 1.

(1)

Opção segura e eficaz na redução dos sintomas

relacionados à artrite reumatoide

1 .

T

a

c

r

o

l

i

m

u

s

O tratamento adicional de tacrolimus associado aos

agentes biológicos é eficaz na supressão da atividade da

artrite reumatoide refrataria

2

.

Baixas doses de prednisona associado ao metotrexato

proporciona aos pacientes melhora dos resultados

relacionados à artrite reumatoide precoce

4

.

Disponibilizado por:

(2)

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2

Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo controlado avalia a eficácia e segurança do tratamento

adicional com tacrolimus em pacientes com artrite reumatoide precoce que respondem inadequadamente à

utilização da DMCD

1

.

Neste estudo, 123 pacientes com idade entre 20 e 65 anos, apresentando artrite reumatoide ativa baseado na definição da ACR (American College of

Rheumatology), com duração da doença de no mínimo seis meses, sob tratamento com DMCD (droga modificadora do curso da doença) foram

randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos:

A utilização do tacrolimus como tratamento adicional aos pacientes com artrite reumatoide ativa com resposta

inadequada às DMCDs é segura e eficaz na redução dos sintomas da doença, sendo uma opção terapêutica para

estes pacientes

1

.

Estudos & Atualidades

Grupo 1 (n=61)

Tacrolimus 3mg/dia

Grupo 2 (n=62)

Placebo

Resultados:



No grupo tratado com tacrolimus, 70,5% dos pacientes atingiram a resposta ACR20 ao final do período do estudo versus

45,2% do placebo (p=0,005);



De acordo com o índice EULAR, a incidência de avaliação “boa” e “moderada a boa” foi significativamente mais elevada no

grupo tratado com tacrolimus quando comparado ao placebo em qualquer uma das avaliações realizadas a partir da oitava

semana de estudo;



Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quando avaliado os efeitos adversos, sendo observados:

doenças infecciosas e parasitárias, distúrbios gastrointestinais, nasofaringite,

diarreia, inflamação do trato respiratório

superior, inflamação bucal, elevações de alanina aminotransferase e anormalidade nos testes de função hepática;



Os principais motivos de abandono do estudo foram efeitos adversos para o grupo tacrolimus e ineficácia do tratamento

para o grupo placebo;



O tratamento com tacrolimus proporcionou aos pacientes maior porcentagem de remissão da doença de acordo com

DAS28 quando comparado ao placebo.

O tratamento teve duração de cinquenta e duas semanas. O tacrolimus ou placebo foram administrados juntamente ao tratamento com DMCD (metotrexato, sulfassalazina). Como regra geral, não se fez qualquer alteração da dose atribuída ao metotrexato, sulfassalazina ou para a dosagem por via oral de glicocorticoides e/ou NSAID (por via oral ou supositórios) durante o período de tratamento. Foi investigada a eficácia do tacrolimus contra a progressão da destruição articular dos pacientes. Os resultados clínicos foram avaliados através dos critérios ACR (American College of Rheumatology) (ACR 20 - melhora de pelo menos 20% na contagem das articulações doloridas e edemaciadas), EULAR (European League Against Rheumatism) e atividade de doença DAS 28 (Índice de Atividade de Doença – 28 articulações).

0 20 40 60 80 100

Tacrolimus Placebo Tacrolimus Placebo Tacrolimus Placebo

P o rc en rt a ge m d e p ac ie n te s (% )

Resposta dos pacientes ao tratamento com tacrolimus ou placebo +DCMD1_.

Boa resposta Resposta moderada Sem resposta

8 semanas 28 semanas Fim do tratamento

0 10 20 30 40 50

Semana 28 Final do tratamento

28,1 * 45 14 21 P o rc e n ta ge m d e p a ci en te s (% )

Proporção de pacientes que atingiram remissão da doença de acordo com DAS 28 após tratamento com

tacrolimus ou placebo + DCMD1_.

Tacrolimus Placebo

(3)

3 Propostas Terapêuticas Baseadas em Evidências Científicas

Estudos & Atualidades

Estudo avalia o efeito adicional da administração do tacrolimus em pacientes com artrite reumatoide sob

tratamento com agentes biológicos

2

.

Resultados:



A administração do tacrolimus em adição aos agentes

biológicos apresentou eficácia significativa na supressão

da atividade da artrite reumatoide;



Os efeitos positivos da administração adicional do

tacrolimus no tratamento da artrite reumatoide podem

ser observados a partir da quarta semana;



A administração adicional de tacrolimus proporcionou

aos pacientes redução significativa do CRP e ESR a partir

da quarta semana de tratamento;



O tratamento com tacrolimus proporcionou aos

pacientes maior porcentagem de remissão da doença de

acordo com DAS28, quando avaliado os parâmetros CRP

e ESR;



Não foram observados efeitos adversos severos durante

o período do estudo.

O metotrexato foi administrado na dose de 8mg/semana. Agentes biológicos, como o infliximabe ou etanercepte foram administrados de acordo com os arquivos anexados a estes medicamentos.

Neste estudo, pacientes com artrite reumatoide receberam a administração adicional de tacrolimus caso o tratamento com agentes biológicos, como o infliximabe ou etanercepte fosse insatisfatório por pelo menos vinte e quatro semanas de acordo com dados laboratoriais ou índice DAS28. A dosagem

utilizada de tacrolimus foi:

Tacrolimus administrado inicialmente na dose de 1mg/dia após o jantar, aumentando a dose até 3mg/dia

O tratamento adicional de tacrolimus associado aos agentes biológicos é eficaz na supressão da atividade da artrite

reumatoide refrataria, proporcionado aos pacientes melhora das dores e da inflamação

2

_.

* #,** 0 0,5 1 1,5 2 0 4 8 54 C R P (m g /d l) Semanas

Níveis de proteína C reativa inicialmente e após quatro, oito e 54 semanas de tratamento adicional com

tacrolimus2_.

*p=0,012 versus T0; **p=0,0001 versus oitava semanas; #p<0,0001 versus T0

CÁPSULAS DE TACROLIMUS1,2

Tacrolimus 3mg

Excipiente qsp Uma cápsula

Administrar uma cápsula ao dia, após o jantar.

*Esta opção terapêutica é indicada como terapia adicional aos agentes biológicos como o infliximabe ou etanercepte, no tratamento da artrite reumatoide persistente a estes agentes.

**O metotrexato é um antagonista do ácido fólico amplamente utilizado como terapia padrão para a artrite reumatoide. A suplementação de ácido fólico tem sido utilizada para limitar a toxicidade do metotrexato em células sanguíneas, do trato gastrointestinal e no fígado3.

CÁPSULAS DE METOTREXATO2

Metotrexato 8mg

Administrar uma cápsula por semana.

+

CÁPSULAS DE ÁCIDO FÓLICO3

Ácido fólico 0,5mg

Administrar uma cápsula por semana.Administrar uma cápsula ao dia, menos no dia de administração da cápsula de metotrexato.

Os pacientes fizeram avaliações a cada quatro semanas, e o tempo de observação para determinar o efeito adicional do tacrolimus ao tratamento biológico foi de doze semanas, sendo o período observacional estendido por cinquenta e quatro semanas se o tratamento com tacrolimus apresentasse resultados satisfatórios.

CRP = proteína C reativa. ESR = velocidade de sedimentação eritrocitária; DAS 28CRP= avalia as articulações inchadas, articulações dolorosas e presença de uma proteína associada à inflamação.

* _#,** 0 10 20 30 40 0 4 8 54 ES R (m m /h r) Semanas

Velocidade de deposição eritrocitária inicialmente e após quatro, oito e 54 semanas de tratamento adicional com

tacrolimus2_.

(4)

4 Neste estudo, 236 pacientes com idade superior a 18 anos, apresentando artrite reumatoide por um período menor que um ano, não tendo utilizado tratamento com glicocorticoide ou DMCD (droga modificadora do curso da doença) foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes

tratamentos:

A inclusão de baixas doses de prednisona na estratégia de tratamento base com o metotrexato proporciona aos

pacientes melhora dos resultados relacionados à artrite reumatoide precoce, reduzindo a forma erosiva da

doença e a necessidade de tratamento adicional

4

_.

Propostas Terapêuticas Baseadas em Evidências Científicas

Estudos & Atualidades

Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo controlado avalia a eficácia do tratamento com

prednisona associado ao metotrexato como estratégia de controle da artrite reumatoide inicial

4

.

Resultados:



A forma erosiva da doença articular apresentou-se limitada e significativamente reduzida após dois anos de tratamento

com metotrexato associado à prednisona quando comparado com o metotrexato + placebo;



Observou-se que 78% e 67% dos pacientes tratados com metotrexato + prednisona e metotrexato + placebo,

respectivamente, apresentaram remissão completa da forma erosiva da artrite reumatoide;



A estratégia da associação do metotrexato + prednisona é mais eficaz na remissão da artrite reumatoide e da deficiência

física causada por esta, reduzindo a necessidade do tratamento adicional (metotrexato subcutâneo associado à

ciclosporina ou adalimumabe);



Os efeitos adversos mais comumente observados ocorreram no sistema nervoso central (dores de cabeça e tonturas),

gastrointestinal (náusea, diarreia e estomatite) e sistema mucocutâneo (perda de cabelo, úlceras na boca e prurido).

O tratamento com metotrexato foi adaptado para cada paciente em visitas mensais, com base em critérios de resposta pré-definidos visando à remissão da artrite reumatoide. As lesões erosivas foram avaliadas por radiografia após dois anos. Além disso, foram avaliados os resultados que incluía critérios de resposta, remissão da doença e da necessidade de adição da ciclosporina ou DMARD.

Estratégia de tratamento: Foi administrada dose inicial de metotrexato 10mg/semana, além do ácido fólico 0,5mg/dia, com exceção do dia de administração do metotrexato. Todos os pacientes receberam tratamento com bifosfonatos (alendronato ou residronato) + carbonato de cálcio + vitamina D. Após cada visita, se os critérios de resposta não fossem cumpridos, a dose de metotrexato era aumentada em 5mg/semana até a remissão (máximo de 30mg/semana) dos sintomas. Caso após quatro semanas de tratamento os pacientes não apresentassem melhora, o metotrexato seria administrado via subcutânea e a ciclosporina seria incorporada de acordo com o protocolo presente no apêndice 1.

Grupo 1 (n=117)

Metotrexato – estratégia base de tratamento + prednisona 10mg/dia

Grupo 2 (n=119)

Metotrexato – estratégia base de tratamento + placebo

① CÁPSULAS DE PREDNIOSONA4

Prednisona 10mg

Administrar uma cápsula ao dia, após o jantar.

+

② CÁPSULAS DE METOTREXATO4

Metotrexato 10mg

Administrar uma cápsula por semana.

+

③ CÁPSULAS DE ÁCIDO FÓLICO4

Ácido fólico 0,5mg

Administrar uma cápsula por semana.Administrar uma cápsula ao dia, menos no dia de administração da cápsula de metotrexato.

④ CÁPSULAS DE ALENDRONATO4,5

Alendronato 35mg

Administrar uma cápsula uma vez por semana, pela manhã, pelo menos trinta minutos antes do café da manhã.

+

⑤ CÁPSULAS DE CÁLCIO4,6

Carbonato de cálcio 1000mg

Vitamina D3 400UI

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5

1. Kawai S, Takeuchi T, Yamamoto K, Tanaka Y, Miyasaka N. Efficacy and safety of additional use of tacrolimus in patients with early rheumatoid arthritis with inadequate response to DMARDs--a multicenter, double-blind, parallel-group trial. Mod Rheumatol. 2011 Oct;21(5):458-68.

2. Miyata M, Asano T, Satoh S. Effect of additional administration of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics. Fukushima J Med Sci. 2011;57(2):54-9.

3. Prey S, Paul C. Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review. Br J Dermatol. 2009 Mar;160(3):622-8.

4. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, Verstappen SM, Tekstra J, Ton E, Geurts MA, van der Werf JH, van Albada-Kuipers GA, Jahangier-de Veen ZN, van der Veen MJ, Verhoef CM, Lafeber FP, Bijlsma JW; Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort Study Group. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Mar 6;156(5):329-39.

5. Suzuki K, Tsuji S, Fukushima Y, Nakase T, Hamada M, Tomita T, Yoshikawa H. Clinical results of alendronate monotherapy and combined therapy with menatetrenone (VitK(2)) in postmenopausal RA patients. Mod Rheumatol. 2012 Jun 13.

6. Racovan M, Walitt B, Collins CE, Pettinger M, Parks CG, Shikany JM, Wactawski-Wende J, Manson JE, Moreland L, Wright N, Jackson R, Howard BV. Calcium and vitamin D supplementation and incident rheumatoid arthritis: the Women's Health Initiative Calcium plus Vitamin D trial. Rheumatol Int. 2011 Dec 22.

7. Panayi GS, Lanchbury JS, Kingsley GH. The importance of the T cell in initiating and maintaining the chronic synovitis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35(7):729–35.

8. Goodman & Gilman. As bases Farmacológicas da Terapêutica. 9ª edição. Mc Graw-Hill Interamericana. Rio de Janeiro, 1996. 9. Drugs Information Online. Acesso em: <http://www.drugs.com/mtm/tacrolimus.html>.

Destaques desta edição

Tacrolimus

 70,5% dos pacientes atingiram a resposta ACR20, isto é, melhora de pelo menos 20% na contagem das articulações doloridas e edemaciadas;

 Maior avaliação pelos pacientes das articulações variando entre “boa” e “moderada a boa”;

 Maior porcentagem de remissão da doença de acordo com DAS28 (avalia a atividade da doença).

Ativos em destaque

Tacrolimus

Mecanismo de ação proposto

Dose proposta e orientações de uso

Tacrolimus 1-3mg/dia

1,2

.

Administrar uma cápsula ao dia, após o jantar.

Considerações farmacêuticas

Tacrolimus.

Efeitos adversos: febre, calafrios, dores no corpo, sintomas de gripe, feridas na boca e

garganta, pele pálida, tonturas ou falta de ar, aumento da frequência cardíaca, dificuldade de concentração, dores lombares, sangue na urina, dor ou ardor ao urinar, tosse seca, tosse com muco ou sangue, suor, pele pálida, falta de ar, tremores (agitação), confusão, alterações do estado mental, alterações na visão, elevação dos níveis de potássio elevado, hipomagnesemia ou hiperglicemia9.

**Durante o tratamento com o tacrolimus, há necessidade de doseamento de seus níveis séricos porque pode causar toxicidade hepática e renal8_.

Literatura Consultada

Notas de edição

Pesquisado em Março de 2013.

A artrite reumatoide é uma doença caracterizada pela inflamação sinovial destrutiva da articulação, que provoca não apenas dor, mas também a interferência nas atividades diárias e a diminuição da qualidade de vida por causa de prejuízo funcional. O envolvimento de células T imunocompetentes tem sido relatado como o mecanismo patogênico da artrite reumatoide e a ativação de células T autorreativas é uma das causas da produção de citoquinas inflamatórias1,7_.

O tacrolimus, através da inibição da ativação de células T, inibe a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), interleucina (IL)-1b e IL-6, que são citocinas inflamatórias que participam na patogénese da artrite reumatoide1,7_.

Além disso, o tacrolimus através da inibição da ativação das células T inibe a calcineurina. Liga-se a uma proteína intracelular, “FK506-binding protein – 12” (FKBP-12), uma imunofilina estruturalmente relacionada com a ciclofilina. Forma-se então um complexo de Tacrolimus-FKBP-12, Ca2+, calmodulina e calcineurina, e a atividade da fosfatase da calcineurina é inibida. A inibição da atividade fosfatase previne a desfosforilação e a translocação nuclear do NFAT, inibindo a a ativação das células T8.

Tacrolimus

 Associado aos agentes biológicos é eficaz na supressão da atividade da artrite reumatoide;

 Efeitos positivos observados a partir da quarta semana;  Redução significativa do CRP e ESR, demonstrando

redução da inflamação;

 Maior porcentagem de remissão da doença de acordo com DAS28, quando avaliado os parâmetros CRP e ESR. Prednisona + metotrexato

 Redução da forma erosiva da doença articular após dois anos de tratamento com metotrexato + prednisona;  Remissão completa da artrite reumatoide: 78% para

pacientes tratados com metotrexato + prednisona e 67% para os tratados com metotrexato + placebo;  Mais eficaz na remissão da artrite reumatoide e da

deficiência física causada pela doença, reduzindo a necessidade do tratamento adicional (metotrexato subcutâneo associado à ciclosporina ou adalimumabe).

(6)

6

Estratégia de tratamento para artrite reumatoide no estudo da página 4

4

.

Resposta comparada à visita inicial Resposta inadequada Resposta sustentada

Grupo utilizando estratégia intensiva

Melhora >20% nas articulações edematosas;

Melhora >20% em pelo menos 2 em 3 critérios: ESR, número de articulações dolorosas e escala VAS (bem-estar geral);

<50% de melhora de acordo com o início do tratamento para número de articulações edematosas; <50% % em pelo menos 2 em 3 critérios: ESR, número de articulações dolorosas e escala VAS (bem-estar geral).

Não apresentar articulações edematosas;

Número de dores nas articulações <3;

ESR <20mm/h;

VAS (bem-estar geral) <20mm.

Grupo utilizando estratégia convencional

Redução do número de articulações edematosas;

Se as quantidades de edemas nas articulações não mudaram, a resposta depende do avaliados, julgando de acordo com o ESR, número de articulações dolorosas e escala VAS (bem-estar geral).

Número de articulações edematosas >6;

Número de dores nas articulações >3;

ESR >28mm/h; Rigidez matinal >45min.

Protocolo e critérios de repostas para o grupo com tratamento intensivo e convencional. Os critérios de resposta sustentada tinham que ser cumpridos por seis meses no grupo de estratégia convencional e por 12 semanas no grupo de estratégia intensiva.

ESR (taxa de sedimentação de eritrócitos). DMCD (droga modificadora do curso da doença). VAS (escala análoga visual)