Antivíricos. Exemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos: delavirdina, efavirenz, nevirapina

(1)

(2)

Antivíricos

Exemplos da inibição da penetração nas células hospedeiras: amantidina (inibe a descapsulação do vírus da influenza), globulinas

(3)

Antivíricos

Exemplos de inibidores da transcríptase reversa por análogos dos nucleosídeos e nucleotídeos: abacavir, adefovir, didanosina, estavudina,

(4)

Antivíricos

Exemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos: delavirdina, efavirenz, nevirapina

(5)

Antivíricos

Exemplos de inibidores da polimérase do ADN: nucleosídicos (aciclovir; ganciclovir; vidarabina) e não-nucleosídicos (foscarnet)

(6)

Antivíricos

Exemplos de inibidores da protease do HIV: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir

(7)

Antiviricos

(8)

(9)

Aciclovir

Análogo acíclico da guanosina

Actividade limitada para a família dos Herpetoviridae herpes simplex vírus (HSV) tipo 1 e 2

varicella-zoster (VZV) Epstein-Barr (In vitro)

(10)

Aciclovir

Aciclovir Aciclovir-MP

Aciclovir-DP

Aciclovir-TP

Timidina cínase vírica

cínase celular

(11)

(12)

Aciclovir

Resistência:

Vírus deficientes em TK

Alteração da afinidade para o substracto Polimerase do ADN

Virus resistentes:

herpes simplex causadores de pneumonia, encefalite, infecções mucocutâneas em imunodeprimidos.

6% HSV em doentes HIV são resistentes

(13)

Aciclovir

Resistências cruzadas com: Valaciclovir Fanciclovir Ganciclovir Sem resistências : Foscarnet Cidofovir Trifluridina

(14)

Aciclovir

Recomendações terapêuticas – toma oral : primeiro episódio de herpes genital herpes genital recorrente

recorrência genital crónica (>6 episódios/ano) proctite herpética

varicela zona

(15)

Aciclovir

Recomendações terapêuticas – intravenoso: HSV grave

encefalite herpética

infecção HSV neonatal

(16)

Aciclovir

Efeitos laterais:

Disfunção renal – 5-10%

Agitação, letargia, sonolência, alucinações trémulo, psicoses, convulsões e coma

Aumento de enzimas hepáticas Queimaduras, prurido e eritema

(17)

Valaciclovir

L-valil éster do aciclovir

Convertido em aciclovir (conversão enzimática)

Elevados níveis séricos de aciclovir

Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir

(18)

Penciclovir

Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Semivida intracelular > aciclovir

Trifosfato de penciclovir < afinidade polimérase vírica que o trifosfato de aciclovir

(19)

Penciclovir

Resistência:

Vírus deficientes em timidina cínase (TK) Perda de afinidade da polimérase do ADN Resistência cruzada com o aciclovir

(20)

(21)

Fanciclovir

Pró-fármaco do penciclovir

Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Indicações terapêuticas semelhantes às do

(22)

Também requer trifosforilação para activação mas não depende da TK para a fosforilação inicial

Inibe a polimérase do ADN

Actividade contra CMV,HSV,VZV,EBV

(23)

Resistências:

mutações UL97 (perda de afinidade da

fosfotransférase)

sem resistencia cruzada com o foscarnet ou o cidofovir mutações UL54 (perda de afinidade da

polimérase do ADN)

resistencia cruzada com cidofovir

(24)

Indicações terapêuticas:

Retinite CMV (indução e manutenção) Colite

Esofagite

Pneumonite em imunodeprimidos

(25)

Efeitos laterais:

Depressão da medula óssea Neutropenia Trombocitopenia Anemia Toxicidade SNC Toxicidade hepática

Ganciclovir

(26)

Farmacocinética

Aciclovir/Valaciclovir Penciclovir/Fanciclovir Ganciclovir

Biodisponibilidade 15 /50% <5 /70% 3-7 %

Lig. às proteínas < 20% <20% 1-2%

Semivida 2,5 h 2 h 3 h

(27)

Foscarnet

Ácido fosfonofórmico

Tóxico para diversos alvos inibe

não-competitivamente, por exemplo, a polimérase do ADN dos herpesvírus e a transcríptase reversa do HIV

Actividade contra:

HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6

HSV e CMV resistentes ao aciclovir HIV

Resistência:

(28)

Foscarnet

Retinite por CMV refractária ao ganciclovir Infecções HSV e VZV refractárias ao aciclovir

(29)

Toxicidade renal Hipocalcemia, hipercalcemia, hipomagnesemia,hipocaliemia, hipo- e hiperfosfatemia Anemia, neutropenia Toxicidade hepática

Foscarnet

(30)

Cidofovir

Cidofovir Cidofovir-MP

Cidofovir-DP

cínase celular

(31)

É um nucleosídeo acíclico derivado do fosfonato Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6

In vitro:adenovirus, poxvírus, virus do papiloma humano,

virus resistentes ao aciclovir Resistência:

Mutações da polimerase

(32)

Cidofovir

Retinite por CMV refractária ao ganciclovir e ao foscarnet

Indução

(33)

Toxicidade renal (hidratação e probenecide) Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia

Toxicidade hepática Hipotonia ocular

(34)

Farmacocinética

Foscarnet Cidofovir

Biodisponibilidade 17% baixa

Semivida 4-6 h 2.6 h

(35)

Derivado da timidina

Incorporada no DNA vírico e celular Activo sobre o HSV

Mielotoxicidade

Aplicação tópica (queratite HSV)

(36)

Vidarabina

Arabinosídeo de alanina Encefalite HSV

HSV neonatal

HSV e VZV em doentes imunosuprimidos Tratamento tópico (queratoconjuntivite)

(37)

Análogo pirimidínico nucleosídico fluorado

Inibe competitivamente a polimérase do ADN HSV-1 e HSV-2 (inclui os resistentes ao aciclovir)

Fosforilação celular Mielotoxicidade

Aplicação tópica (queratoconjuntivite)

(38)

Análogo nucleosídico da citidina Actividade contra: HBV , HIV

HBV DNA – diminui 97% após 2 semanas

HBV DNA – diminui 98% após 1 ano

Seroconversão do Ag HBe em 20%

Recorrência vírica de 80% após paragem do fármaco

(39)

Aparecimento de estirpes resistentes do HBV

Mutação YMDD

Sensíveis ao Adefovir

8-9 meses após terapêutica

20% ano de estirpes resistentes/ano

(40)

845 a.a.

Terminal

Protein

Protein SpacerSpacer PolPol/RT/RT RNaseHRNaseH

A B C 1 ₁₈₃ ₃₄₉ ₆₉₂ Y YMMDDDD D GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) E Lamivudine-resistant mutations: L528M L528M ** M552V/I*M552V/I* rt rt L180ML180M rtrt M204I/VM204I/V * old nomenclature

(41)

WILD TYPE

WILD TYPE MUTANTMUTANT

Modeling indicates mutation of M552L to V in HBV polymerase causes steric hindrance between the β-methyl branch on the side chain of valine and the sulphur atom in the L-oxathiolane ring of 3TCTP.

(42)

WILD TYPE

WILD TYPE MUTANTMUTANT

Modeling indicates HBV polymerase mutations M552V and L528M have no steric effects on the binding of adefovir diphosphate (ADVDP).

(43)

DNA-VHB (PCR)

Median Serum HBV DNA Change

-4 -3 -2 -1 0 1 Baseline 4 8 12 16 (Log10 copies/mL) LAM ADV ADV+LAM Weeks

(44)

Biodisponibilidade 80%

Ligação às proteínas plasmáticas 36%

Semivida de 5-7h

Concentrações no LCR de 30% das do

plasma

(45)

Ribavirina

Nucleosídeo sintético de purina

Desenvolvido há dezenas de anos

Acção antivírica diversificada mas pouco potente contra vírus ADN e ARN

Até há pouco tempo usado praticamente apenas em

pediatria pela sua acção sobre o vírus sincicial respiratótio (RSV)

Interesse recente adicional pela sua actividade sobre o vírus da hepatite C (HCV)

(46)

Mecanismo de actuação:

diminuição de trifosfato de guanosina

diminuição da síntese do ADN

diminuição da síntese proteica vírica

inibição da síntese do ARNm

(47)

Farmacocinética:

Oral

(biodisponibilidade 33-69%)

: HCV

inalatória: RSV

(48)

Efeitos laterais:

Anemia hemolítica

Leucopenia

Hiperuricemia

Hiperbilirrubinemia

Depressão, ansiedade e insónia

Teratogénica, mutagénica, gonodatóxica

(49)

Citoquina produzido pelas células eucarióticas Sem actividade antivírica directa

Modula a resposta imunológica – TH1 Tipo I – IFN-α ; IFN- β;

Tipo II- IFN-γ

(50)

Actividade antivírica:

Penetração, descapsulação, síntese do ARNm, transdução de proteínas víricas, libertação vírica

IFN- β – esclerose múltipla

IFN-α – VHB, VBC, papiloma virus, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular

IFN-2a e 2b – ADN recombinante

(51)

Administrados por via i.m, i.v, subcutânea, intralesional.

Interferon peguilado – PEG (polietileno glicol)

Efeitos laterais: Síndrome gripal

Leucopenia, trombocitopenia, Anemia

Sonolência, depressão

Toxicidade hepática e tiroideia

(52)

Interferon / ribavirina

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % de resposta sustentada IFN 6m IFN 12m IFN RIV 6m IFN RIV 12m PEG 12M PEG RIV 12M 6 16 34 42 ₃₉ 55 1986 1998 2001 2002

(53)

Interferon / ribavirina

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % de resposta sustentada

Gen,1 Gen,1 Gen 2/3 16 41 78 46 61 77

Gen,1 Gen,1 Gen 2/3 Gen,1

Peg IFN + RIV

(54)

Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV HIV₁₁ RNA RNA Linf

LinfóócitocitoTT gp120

gp120 gp41gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 CXCR4 ou CCR5 _gp41_gp41 CD4 CD4

(55)

INIBIDOR MECANISMO DE ACÇÃO FASE CLÍNICA

CD4 sr Inibição competitiva do receptor da gp120 Fase 1-2 (mostrou pouca actividade)

TNX-355 Atc monoclonal antiCD4 ... Fase 1-2 (dose-dependente após única adm EV)

PRO 542 CD4 tetramérico incorporado na γ-globulina Fase 1-2 (evidência preliminar de actividade)

R ecep to r C D 4

BMS-806 Ligação à gp120 para impedir a do CD4 Pré-clínica

SCH-C Antagonista RANTES (ligação competitiva ao

CCR5) Fase 1-2 (actividade curta duração após adm PO)

PRO 140 Atc monoclonal anti-CCR5 Pré-clínica

R ec ep to res da s quim ioqui n a s

AMD3100 Inibidor do CXCR4 Fase 2 (actividade mínina após adm EV)

Sulfato dextrano Ligação à gp120 e inibe a interacção do CXCR4 Fase 1-2 (resultados mistos; elevada toxicidade)

PRO 2000 Ligação ao CD4 impedindo a da gp120 Fase 2 em curso (uso tópico)

Out

ros

Cianovirina-N Ligação à gp120 interferindo com a interacção do

CD4 e CXCR4 Pré-clínica (uso tópico)

Enfuvirtide

(T-20) Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41

Fase 3 (actividade > 1A por adm SC; vantagem aos 6M como TT de resgate; aprovado pelo FDA)

T-1249 Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41

Fase 1-2 (actividade de curta duração por adm SC; interesse no TT de resgate em doentes portadores de vírus resistentes ao T-20 Fu são d a membran a

“Penta-hélix” Ligação à extremidade C da gp41 formando uma

estrutura hexa-hélix estável, inibindo a fusão Pré-clínica

INFECÇÃO HIV

Inibidores da entrada celular

INFECÇÃO HIV

Inibidores da entrada celular

(56)

gp120 gp41gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 CXCR4 ou CCR5 _gp41_gp41 CD4 CD4 Cdsr Cdsr

(57)

Antivíricos

HIV HIV₁₁ RNA RNA Linf

gp120 gp41gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 CXCR4 ou CCR5 _gp41_gp41 CD4 CD4 BMS BMS--806806

(58)

gp120 gp41gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 CXCR4 ou CCR5 _gp41_gp41 CD4 CD4 TNX TNX--355355

(59)

Enfuvirtide

Peptídeo de 36 aminoácidos análogo da gp41

Impede o estado fusogénico da gp41

gp41

(60)

Enfuvirtide

Administrado por via subcutânea

Aumento de incidência da pneumonia bacteriana

Resistência por mutação HR1 da superfície gp41

Não inibe a CYP3A4

(61)

Antivíricos

Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos e nucleotídicos

abacavir adefovir didanosina entricitabina lamivudina estavudina tenofovir zalcitabina zidovudina

(62)

Inibidores da transcriptase reversa - Análogos nucleosídicos

Estruturalmente semelhantes aos ácidos nucleicos

Diferem no radical hidroxilo na posição 3’

Impedem a ligação 5’-3’

Fosforilados pelas cínases celulares na posição 5’

(63)

(64)

Nucleosídeos análogos da citidina

zalcitabina,lamivudina,entricitabina

Nucleosídeos análogos da timidina zidovudina, estavudina

Nucleosídeos análogos da adenosina e inosina didanosina

Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir

Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosina adefovir

tenofovir

(65)

Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos

1) maior actividade nas células em replicação

zidovudina, estavudina (análogos da timidina)

2) maior actividade nas células em repouso

(66)

Zidovudina

Análogo da timidina

Maior actividade sobre células em replicação

Biodisponibilidade de 65%

Ligação às proteínas plasmáticas 24-28%

Semivida intracelular > semivida plasmática

Concentrações no LCR 50% das concentrações plasmáticas

(67)

Zidovudina

Interacções medicamentosas:

probenecide – diminui a excreção

ribavirina – diminui a fosforilação intracelular

(68)

Zidovudina Efeitos laterais: anemia neutropenia macrocitose miopatia, miosite

(69)

Estavudina

É um análogo síntético da timidina Similar à zidovudina

Biodisponibilidade 80%

(70)

Estavudina Efeitos laterais:

neuropatia periférica reversivel macrocitose

pancreatite

(71)

Didanosina

É um análogo síntético da purina

Maior actividade em células em “repouso”

Instável em meio ácido

Biodisponibilidade 30-40%

(72)

Didanosina Efeitos laterais: neutropenia (30%) pancreatite (5-10%) rabdomiólise despigmentação da retina hipertrigliceridemia, hiperuricemia

(73)

Zalcitabina

É um análogo síntético da pirimidina

Maior actividade em células em “repouso” Biodisponibilidade 80%

Concentrações no LCR 9-37% das concentrações plasmáticas

(74)

Zalcitabina Efeitos laterais:

neutropenia reversivel

pancreatite (menos frequente)

(75)

Zalcitabina

Interacções medicamentosas:

didanosina + zalcitabina

(76)

Abacavir

É um análogo da guanosina

Convertido em carbovir trifosfato Biodisponibilidade > 80%

Concentrações no LCR 27-33 % das concentrações plasmáticas

(77)

Abacavir Efeitos laterais:

toxicidade renal proximal

(78)

Correlação entre a frequência de alguns efeitos laterais dos inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa do HIV e a

potência inibidora da polimerase do ADN do hospedeiro

Efeitos laterais:

pancreatite, lipodistrofia, resistência à insulina, neuropatia, miopatia

Inibição da polimerase γ do ADN

zalcitabina>didanosina>estavudina>zidovudina>lamivudina= abacavir=tenofovir

(79)

Efeitos Laterais

Zido. Lami. Didano. Estav. Zalci. Abac.

Anemia +++ + + + + + Leucopenia +++ + + + + +

Neuropatia periférica - + + + + ++ + Pancreatite - + + ++ + + +

(80)

RESISTÊNCIA AOS NRTI

↓ INCORPORAÇÃO DO TERMINADOR

↓ INCORPORAÇÃO DO TERMINADOR REMOÇÃO DO TERMINADOR_{REMOÇÃO DO TERMINADOR}

M184V K65R Complexo Q151M M184V K65R Complexo Q151M Família análogos da T Codão 69 Família análogos da T Codão 69

(81)

Resistência

Redução da incorporação do análogo terminador: exemplos

Mutação Consequência

M184V Resistência à lamivudina

Complexo Q151M Resistência a todos NRTI excepto lamivudina

(82)

Resistência

Remoção do terminador (exemplo)

Consequência

(83)

Antivíricos

Inibidores da transcriptase reversa – não-nucleosídicos

(84)

(85)

RESISTÊNCIA AOS NNRTI

(86)

Farmacocinética

Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Biodisponibilidade (%) 90 > 80 ?

Lig. às proteínas 60 98 99

(87)

Farmacocinética

Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Efeitos laterais Rash cutâneo Rash cutâneo S N C

Interacção alimentos sem sem evitar gorduras

(88)

(89)

RESISTÊNCIA AOS NNRTI

(90)

Resistência

Mutação Nevirapina Delavirdina Efavirenz

K103N Resistência

Y181C Resistência

(91)

Antivíricos

Inibidores da protease

amprenavir atazanavir indinavir fosamprenavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir

(92)

(93)

Transcriptase reversa Poliproteínas precursoras Proteínas funcionais ARN ADN cápside matriz ? ? ? nucleocápside

(94)

Farmacocinética

Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir

Biodisponibilidade (%) 12 75 60 20-80 60-80

Lig. às proteínas 98 98-99 ? >98 90

Metabolização Hep Hep Hep Hep Hep

(95)

Farmacocinética

Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir

(96)

Fosamprenavir

Pró-fármaco do amprenavir

As refeições não interferem na AUC Inibidor / indutor da CYP3A4

(97)

Lopinavir

As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4

(98)

Atazanavir

As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4

Risco de bloqueio AV Não causa dislipidemia?

(99)

Interacções medicamentosas

Ritonavir Indinavir Nelfinavir Saquinavir Amprenavir

Ritonavir 3,6 x 2.5x 20x 3.5x

Indinavir 1.8x 5-8x 1.6x

Nelfinavir 1.5x 4-6x 2.5x

Saquinavir 1.2x 30%

(100)

Interacções medicamentosas

Delavirdina Nevirapina Efavirenz

Ritonavir 1,7 x 41% 1.2x

Indinavir 1,4 x 30% 30%

Nelfinavir 2 x 1.1x 1.2x

Saquinavir 6 x 25% 60%

(101)

Interacções medicamentosas

Não interfere Refeições aumentam a AUC Refeições diminuem a AUC

Fosamprenavir Lopinavir Amprenavir

Atazanavir Indinavir

Ritonavir Nelfinavir Saquinavir

(102)

Interacções medicamentosas

Rifampicina Rifabutina

Delavirdina Não associar 96% não 80%

Nevirapina Talvez 20-58% Sim 16%

(103)

Interacções medicamentosas

Rifampicina Rifabutina

Indinavir Não associar 89% Sim x2

Nelfinavir Não 82% Sim x2

Amprenavir Não 82% Sim x2

(104)

Resistência

Largo espectro Cruzada

Mutação da protease

(105)

Quem tratar?

1) Doentes com SIDA

2) Doentes assintomáticos com < 200 CD4+ /mm3 3) Doentes assintomáticos com 201-350 CD4+ /mm3 4) Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 _e

(106)

Quem não tratar ?

Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 _e RNA do HIV < 100.000/cópias /ml

(107)

Como tratar ?

inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2)

(108)

Como tratar ?

inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2)

efavirenz + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina)

nevirapina + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina)

(109)

Como tratar ?

inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2)

(110)

Como tratar ?

inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2)

lopinavir/ritonavir + abacavir (ou estavudina ou tenofovir ou didanosina) + lamivudina (ou entricitabina)

(111)

Vantagens Desvantagens

NNRTI menor lipodistrofia resistência

guarda dos inibidores da protease intervenção nas CYP

efavirenz potente antivírico teratogénico uma toma diária

nevirapina tomas com as refeições exantemas

(112)

Vantagens Desvantagens

Inibidores da protease aumento da sobrevivênvia lipodistrofia

guarda dos NNRTI acção sobre as CYP

lopinavir/ritonavir potente antivírico efeitos adversos gastrointestinais

atazanavir menos lipodistrofia aumento PR

(113)

Como não tratar ?

1) monoterapia (excepto na gravidez – zidovudina) 2) amprenavir+fosamprenavir

3) atazanavir+indinavir (hepatotoxicidade)

4) didanosina+estavudina (neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica)

5) didanosina+zalcitabina ou estavudina + zalcitabina (neuropatia periférica)

(114)

Como não tratar ?

6) efavirenz durante a gravidez (teratogenicidade) 7) entricitabina+lamivudina (resistência cruzada)

8) lamivudina+zalcitabina (inibição da fosforilação celular mútua) 9) saquinavir como único inibidor da protease (biodisponibilidade) 10)estavudina+zidovudina (antagonismo in vitro e vivo)