3-azetidinonas e 3-azetidinois : preparação e aplicações na sintese de azetidinas substituidas

Texto

(1)UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA. TESE DE DOUTORADO. 3-AZETIDINONAS E 3-AZETIDINÓIS: PREPARAÇÃO E APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE AZETIDINAS SUBSTITUÍDAS. ALUNO: Antonio Carlos Bender Burtoloso ORIENTADOR: Carlos Roque Duarte Correia. i.

(2) FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP. B952a. Burtoloso, Antonio Carlos Bender. 3-Azetidinonas e 3-Azetidinóis: Preparação e Aplicações na Síntese de Azetidinas Substituídas / Antonio Carlos Bender Burtoloso. -- Campinas, SP: [s.n], 2006. Orientador: Carlos Roque Duarte Correia. Tese – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química. 1. Azetidina. 2. 3-Azetidinona. 3. Inserção N-H. 4. Reação de cicloadição. I. Correia, Carlos Roque Duarte. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.. Título em inglês: Azetidin-3-ones and and Azetidin-3-ols: Preparation and Applications in the Synthesis of Substituted Azetidines Palavras-chaves em inglês: Azetidine, Azetidin-3-one, N-H insertion, Cycloaddition reaction Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Doutor em Ciências Banca examinadora: Carlos Roque Duarte Correia (Orientador), Marcus César Mandolesi de Sá, Edson Luiz da Silva Lima, Lúcia Helena Brito Baptistella, Antonio Cláudio de Herrera Braga Data de defesa: 03/03/2006. ii.

(3) iii.

(4) Para meus pais (Nilce e Antonio), meus irmãos (Daniele e Bruno), minha filha Laís e minha namorada Liliane.. v.

(5) “Toda a nossa ciência, comparada com a realidade é primitiva e infantil e, mesmo assim, é a coisa mais preciosa que temos.” Albert Eistein (1879-1955). vii.

(6) AGRADECIMENTOS • Ao professor Carlos Roque Duarte Correia pela excelente orientação, incentivo, inspiração e conversas filosóficas, durante todo o meu doutorado. Em especial, eu também gostaria de agradecer o imenso espaço e oportunidade fornecida pelo professor Carlos Roque para que eu pudesse expressar minhas idéias, tanto teoricamente quanto praticamente. • À Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, por toda a estrutura que me permitiu a realização deste trabalho de pesquisa. • À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), pela concessão da bolsa de doutorado. • Aos Professores Antonio Cláudio de Herrera Braga, Lúcia Helena Brito Baptistela e Luiz Carlos Dias, pelas sugestões dadas no meu exame de qualificação. • Aos amigos do Laboratório de Síntese de Substâncias Orgânicas (LASSO): Antônio, Ariel, Ângelo, Daniela, Edson Costenaro, Elias Salvador, Elias Severino, Fabrício, Ítalo, Juliana, Júlio, Kezia, Karen, Laura, Márcio, Marla, Marcelo, Marcos Carpes, Paulo, Ricardo, pela amizade e convivência agradável. • Em especial ao Ricardo Barreto e Marcelo Valle pela grande amizade. • Ao Ângelo Machado pelas discussões acerca do trabalho e pela ajuda nos cálculos teóricos. • À Marla Godoi pela leitura e correção cuidadosa desta tese. • Aos técnicos do IQ, Rinaldo, Gilda, Sônia, Paula e Soninha, pela colaboração, atenção e disponibilidade. Ao pessoal da CPG, em especial a Bel, pelo trabalho exemplar. • A todos os meus outros amigos da Unicamp, em especial aos alunos dos grupos de síntese vizinhos. • Ao pessoal da república BARTIRA pelos agradáveis anos de convivência. • A todos, que direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho. • A toda minha família que sempre me apoiou e aconselhou durante esta jornada e é o que eu tenho de mais precioso e confiável nesta vida. • À minha namorada Liliane pelo apoio e infinita compreensão em todos os sentidos. • A Deus por estar sempre presente em minha vida, iluminando e guiando o meu caminhar.. ix.

(7) CURRICULUM VITAE LATES RESUMIDO Formação acadêmica/Titulação 2002. Doutorado em Química. Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP, Brasil. Título: 3-Azetidinonas e 3-azetidinóis: Síntese e Aplicações na Preparação de Azetidinas Substituídas, Orientador: Carlos Roque Duarte Correia. Bolsista do(a): Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, FAPESP, Brasil.. 2001 2002. Mestrado em Química de Produtos Naturais. Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ, Brasil. Título: Estudo de Construção Estereosseletiva de Centros Quaternários Benzílicos via Enamida de Lítio, Ano de Obtenção: 2002. Orientador: Lúcia Cruz de Sequeira Aguiar. Bolsista do(a): Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES, Brasil.. 1996 2001. Graduação em Química com atribuição tecnológica. Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ, Brasil. Título: Estudo Teórico da Reação de Alquilação Assimétrica de enamidas de Lítio quirais. Orientador: Magaly Girão de Albuquerque.. Produção científica, tecnológica e artística/cultural Artigos publicados em periódicos 1. BURTOLOSO, A. C. B. ; ALBUQUERQUE, M. G. ; AGUIAR, L. C. S. . Theoretical Studies of the Asymmetric Alkylation Reaction on Chiral Enamines. Journal of Molecular Structure Theochem, v. 716, p. 103-107, 2005. 2. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Stereoselective Synthesis of the Conformationally Constrained Glutamate Analogue, (-)-(2R,3S)-cis-2-carboxyazetidine-3-acetic acid, from (S)-N-tosyl-2phenylglycine. Synlett, n. 10, p. 1559-1562, 2005. 3. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Asymmetric Synthesis of cis-2,4-Disubstituted Azetidin3-ones from Metal Carbene Chemistry. Journal of Organometallic Chemistry, v. 690, p. 5636-5646, 2005. 4. BURTOLOSO, A. C. B. . Copper (II) Acetylacetonate: An Inexpensive Multifunctional Catalyst. Synlett, n. 18, p. 2859-2860, 2005. 5. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Metal Carbene N-H Insertion of Chiral a,a-Dialkyl-aDiazoketones. A Novel and Consice Method for the Stereocontrolled Synthesis of Fully-Substituted Azetidines. Tetrahedron Letters, v. 45, p. 3355-3358, 2004.. Trabalhos em eventos 1. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Asymmetric Synthesis of cis-2,4-Disubstituted Azetidin3-ones from Metal carbene Chemistry. In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2005, CanelaRS. Livro de resumos, 2005. 2. BURTOLOSO, A. C. B. ; PEIXOTO, J. L. B. ; CORREIA, C. R. D. . Synthesis of New Hydroxylated Proline Derivatives. In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2005, Canela-RS. livro de resumos, 2005. 3. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Synthesis of Chiral Substituted Azetidin-3-ones and their Application in the synthesis of Azetidines and Rigidified Amino Acids. In: IUPAC Florida Heterocyclic Conference (Flohet 5), 2004, Gainesville-Florida. livro de resumos, 2004. 4. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Síntese de Análogos Estruturais do L-Aspartato Conformacionalmente Restringidos Contendo um Núcleo Azetidínico. In: 27a Reunião Anual da. xi.

(8) Sociedade Brasileira de Química, 2004, Salvador. livro de resumos, 2004. 5. BURTOLOSO, A. C. B. ; FERREIRA, L. ; AGUIAR, L. C. S. . L-Valine Isopropyl Ester as an Alternative Chiral Auxiliary in Asymmetric Alkylation of a-Alkyl-b-Ketoesters. In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São Pedro. livro de resumos, 2003. 6. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. . Asymmetric Alkylation of a-Aryl-b-Ketoesters. In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São Pedro. livro de resumos, 2003. 7. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . Studies Towards the Synthesis of Chiral FourMembered Endocyclic Enecarbamates. In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São Pedro. livro de resumos, 2003. 8. BURTOLOSO, A. C. B. ; CORREIA, C. R. D. . A Concise and Stereocontrolled Synthesis of Azetidinic Alkaloids from a,a-Dialkyl-a-Diazoketones. In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São Pedro. livro de resumos, 2003. 9. BURTOLOSO, A. C. B. ; ALBUQUERQUE, M. G. ; AGUIAR, L. C. S. . Estudo Teórico da Reação de Alquilação Assimétrica de Enamidas de Lítio Quirais. In: XXIV Reunião Anual da SBQ, 2001, Poços de Caldas. livro de resumos, 2001. 10. BURTOLOSO, A. C. B. ; RIBEIRO, R. S. ; FONSECA, B. T. ; FERREIRA, L. ; AGUIAR, L. C. S. . On The Asymmetric Synthesis of Protected a,a-Disubstituted a-Aminoacids via Chiral Enamines. In: 9th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2001, Curitiba. livro de resumos, 2001. 11. BURTOLOSO, A. C. B. ; FONSECA, B. T. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. . Novos Indutores de Quiralidade para Alquilação de Metaloenamidas. In: XXII Jornada de Iniciação Científica, 2000, Rio de Janeiro. livro de resumos, 2000. 12. BURTOLOSO, A. C. B. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. . Estudos Visando a preparação Estereosseletiva de a-Aminoácidos a-Metil Substituídos. In: XXII Jornada de Iniciação Científica, 2000, Rio de Janeiro. livro de resumos, 2000. 13. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. . Preparação de b-Cetoésteres a-Aril Substituídos. In: XXII Jornada de Iniciação Científica, 2000, Rio de Janeiro. livro de resumos, 2000. 14. BURTOLOSO, A. C. B. ; FONSECA, B. T. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. ; MIGUEZ, E. . Éster Isopropílico da L-Valina - Novo Indutor de Quiralidade para Alquilação de Metaloenaminas. In: XXIII Reunião Anual da SBQ, 2000, Poços de Caldas. livro de resumos, 2000. 15. BURTOLOSO, A. C. B. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. . Estudos Visando a Preparação Estereosseletiva de a-Aminoácidos a,a-Substituídos. In: XXIII Reunião Anual da SBQ, 2000, Poços de Caldas. livro de resumos, 2000. 16. BURTOLOSO, A. C. B. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. . Síntese estereosseletiva de a,aAminoácidos Dialquil Substituídos. In: XXI Jornada de Iniciação Científica, 1999, Rio de Janeiro. livro de resumos. 17. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. ; DIAS, A. G. ; COSTA, P. R. R. . Síntese de Poliaminas e Poliacilaminas com Rigidez Conformacional. In: IX Encontro regional da SBQ, 1999, Rio de Janeiro. livro de resumos, 1999. 18. BURTOLOSO, A. C. B. ; NEVES, A. ; AGUIAR, L. C. S. ; DIAS, A. G. ; COSTA, P. R. R. . Tandembisalkylation of 2-Trimethylsilyl-1,3-Dithianes: An Approach for Preparation of b,y-dihydroxyketones. In: 8th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 1998, São Pedro. livro de resumos, 1998. 19. BURTOLOSO, A. C. B. ; RIBEIRO, R. S. ; AGUIAR, L. C. S. . Síntese Enantiosseletiva do a-Metil Dopa. In: Semana de Comemoração dos 35 Anos do Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, 1998, Rio de Janeiro. livro de resumos, 1998. 20. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. ; COSTA, P. R. R. . Estudo do Rearranjo de Brook na Bisalquilação de 1,3-Ditianas Silanizadas. In: XX Jornada de Iniciação Científica, 1998, Rio de Janeiro. livro de resumos, 1998. 21. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. ; DIAS, A. G. ; COSTA, P. R. R. . Estudo da incorporação do grupamento acila em glicidóis. In: VII Encontro regional da SBQ, 1997, Rio de Janeiro. livro de resumos, 1997.. xii.

(9) 22. BURTOLOSO, A. C. B. ; AGUIAR, L. C. S. ; COSTA, P. R. R. . Estudos da Abertura de Epóxidos com Sais da 1,3-Ditiana e Derivadas. In: XIX Jornada de Iniciação Científica, 1997, Rio de Janeiro. livro de resumos, 1997.. RESUMO. O trabalho de tese envolve a química de heterociclos de 4 membros, contendo um átomo de nitrogênio (azetidinas). Neste trabalho são apresentados 3 capítulos envolvendo 3azetidinonas e 3-azetidinóis como principais intermediários para a síntese de azetidinas. No primeiro capítulo é demostrado o desenvolvimento de uma nova metodologia para a síntese de 3-azetidinonas 2,4-dissubstituídas quirais, a partir de aminoácidos, e suas aplicações na síntese de azetidinas totalmente substituídas. Esta metodologia consiste basicamente no emprego da química de carbenóides para a construção do heterociclo de 4 membros (inserção N-H catalisada por cobre ou ródio a partir de diazocetonas). No segundo capítulo, 3azetidinonas. mais. simples. (mono-substituídas). são. preparadas. e. utilizadas. como. intermediários-chave na síntese de análogos dos ácidos aspártico e glutâmico, contendo um núcleo azetidínico como elemento de rigidez conformacional. No terceiro e último capítulo é discutida a reação de cicloadição [2+2] entre cetenos e enecarbamatos ou enamidas endocíclicas de 4 membros. Com o êxito observado nesta investigação o aduto de cicloadição foi convertido em um novo derivado substituído do ácido 3-azetidina carboxílico (ácido que apresenta interessantes atividades biológicas). Um outro estudo realizado foi a tentativa de preparação de um enecarbamato ou enamida endocíclica de 4 membros quiral (2-azetinas), substâncias até então não relatadas na literatura. Após inúmeras tentativas infrutíferas, a eliminação de 2-alquil-3-azetidinóis trans forneceu o composto de 4 membros desejado em rendimentos moderados.. xiii.

(10) ABSTRACT. The thesis work deals with the chemistry of 4-membered heterocycles containing one atom of nitrogen (azetidines). In this work, 3 chapters are presented involving 3-azetidinones and 3-azetidinols as key intermediates to the synthesis of azetidines. In chapter one is demonstrated the development of a new methodology to the synthesis of chiral 2,4disubstituted azetidin-3-ones from amino acids and their applications in the synthesis of fullysubstituted azetidines. This methodology consists basically in the employment of carbenoid chemistry to the construction of the 4-membered heterocycle (Rh or Cu catalyzed N-H insertion of diazoketones). In chapter 2, simple 3-azetidinones (mono-substituted) are prepared and used as key intermediates to the synthesis of aspartic and glutamic acid analogues, with an azetidine nucleus as a conformational rigid element. In the third and last chapter, the [2+2] cycloaddition reaction of 4-membered endocyclic enamides to ketenes is discussed. With the observed success on these investigations, the cycloaddition adduct was converted in a new substituted derivative of 3-azetinine carboxylic acid (an acid that possess interesting biological activities). Another study was the preparation of chiral 4-membered endocyclic enecarbamates or enamides (2-azetines). After many fruitless attempts, the elimination of trans 2-alkyl-3-azetidinols furnished the desired 4-membered compound in moderate yields.. xv.

(11) LISTA DE ABREVIATURAS. m-ACPB – ácido metacloroperbenzóico AIBN – 2,2’-azobisisobutironitrila ATFA - anidrido trifluoroacético Bn - benzil Boc - t-butoxicarbonil Cbz - carbobenziloxi CCD - cromatografia em camada delgada CG - cromatografia gasosa Cp2TiMe2 – dimetil-diciclopentadienil-titanoceno Cu(acac)2 – acetilacetonato de cobre Cu(hfacac)2 – hexafluoroacetilacetonato de cobre d - dubleto dd - duplo dubleto ddd - duplo duplo dubleto DBU – 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno DIPA - diisopropilamina dt – duplo tripleto DIBAL-H - hidreto de diisobutilalumínio DMAP - 4-N,N-dimetilaminopiridina DME - dimetóxietano DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido Equiv. - equivalentes FVP – flash vacuum pyrolise Hz - Hertz IV - infravermelho J - constante de acoplamento xvii.

(12) KHMDS - hexametildisililamideto de potássio LDA – diisopropilamideto de lítio LHMDS – hexametildisililamideto de lítio Ln - ligante Lit. - literatura MHz - Megahertz m - multipleto Me - grupo metil MsCl - cloreto de mesila NaHMDS - hexametildisililamideto de sódio PCC – clorocromato de piridinio. Ph - grupo fenil PivCl – cloreto de pivaloíla ppm - partes por milhão Rf - fator de retenção RMN13C - ressonância magnética nuclear de carbono 13 RMN1H - ressonância magnética nuclear de hidrogênio s - singleto sl - singleto largo t - tripleto td - triplo dubleto TBAF - fluoreto de n-tetrabutilamônio TBDPS – t-butildifenilsilil TBS e TBDMS - t-butildimetilsilil TFA - ácido trifluoroacético Tf2O – anidrido tríflico THF - tetraidrofurano TMS – tetrametilsilano Ts – grupo tosil UV - ultravioleta δ - deslocamento químico. xviii.

(13) SUMÁRIO. Resumo. xiii. Abstracts. xiv. Lista de abreviaturas. xv. I-Introdução. 1. II-Capítulo I - Síntese de 3-azetidinonas cis-2,4-dissubstituídas quirais via reações de inserção N-H e suas aplicações na síntese de azetidinas totalmente substituídas. 13. II.1-Resumo. 15. II.2-Introdução. 16. II.3-Objetivos. 25. II.4-Resultados e Discussão. 26. II.5-Conclusão. 42. III-Capítulo II - Síntese de análogos estruturais conformacionalmente restringidos do aspartato e do glutamato contendo um núcleo azetidínico. 43. III.1-Resumo. 45. III.2-Introdução. 46. III.3-Objetivos. 52. III.4-Resultados e Discussão. 53. III.5-Conclusão. 73. IV-Capítulo III - Síntese de enamidas e enecarbamatos endocíclicos de quatro membros e avaliação da reação de cicloadição [2+2] com cetenos. 75. xix.

(14) IV.1-Resumo. 77. IV.2-Introdução. 78. IV.3-Objetivos. 85. IV.4-Resultados e Discussão. 86. IV.5-Conclusão. 109. V-Parte Experimental. 111. V.1-Material e métodos. 111. V.2-Capítulo I. 113. V.3- Capítulo II. 132. V.4- Capítulo III. 148. VI-Referências Bibliográficas e Notas. 161. VII-Seção de Espectros. 167. xx.

(15) I-INTRODUÇÃO Azetidinas ou trimetileneiminas formam um interessante grupo de compostos heterocíclicos nitrogenados de 4-membros (figura 1) e que tem recebido pouca atenção ao longo dos anos. Uma explicação para este fato seria o número reduzido de moléculas naturais contendo o núcleo azetidínico, quando comparado aos alcalóides aziridínicos, pirrolidínicos e piperidínicos, bem como a dificuldade e os baixos rendimentos encontrados na formação do anel tensionado de 4-membros destes compostos.. N azeto. N 1-azetina. NH 2-azetina. NH azetidina. Figura 1. Heterocíclicos de 4-membros contendo 1 átomo de nitrogênio.. Dentre os compostos azetidínicos, a azetidina foi o primeiro membro descrito na literatura e se constitui no protótipo mais simples1. Em 1888, Gabriel e Weiner relataram a preparação da azetidina, na sua forma impura, após o tratamento da γ-bromopropilamina em meio básico. A azetidina1,2 é um líquido incolor, miscível com a água, de pKa=11,3 em água (dimetilamina: 10,7; aziridina: 8,0; pirrolidina: 11,3; piperidina: 11,1) e que apresenta ponto de ebulição de 61-62 oC. Estruturalmente, o anel de 4-membros da azetidina não se apresenta planar (ângulo de deformação do plano=33º) e possui uma barreira de inversão de 5,3 KJ mol1. . Os comprimentos de ligação na azetidina são aproximadamente 1,48 Å (C-N) e 1,56 Å (C-. C) e seus ângulos internos em torno de 88-90º. Em relação à espectroscopia de RMN1H, os hidrogênios presentes na azetidina apresentam deslocamento químico entre 3,4-3,7 ppm. Embora os dados mencionados acima forneçam uma idéia das características de uma azetidina, substituintes no anel e no átomo de nitrogênio podem alterar significantemente estes parâmetros, principalmente os que dizem respeito aos aspectos termodinâmicos. Em relação ao anel de 4-membros das azetidinas, por exemplo, este se encontra na maioria dos casos não-planar, podendo apresentar variados ângulos de deformação do plano (β). Como esperado, insaturações endo e exo e determinados substituintes no átomo de nitrogênio tendem a tornar o anel mais planarizado. Entretanto, não é factível afirmar que a presença de uma insaturação no anel azetidínico o tornaria necessariamente planar. A figura 2 abaixo 1.

(16) mostra alguns estudos de cristalografia por raios-X de 4 azetidinas3, mostrando a grande diversidade no comportamento conformacional destes compostos. Também na figura 2, é interessante notar a variação na hibridização do átomo de nitrogênio, desde pirâmidalizado (sp3) até praticamente planar (sp2).. O N. N. Ph θ = 323o α = 54o β= -. β. O2N. N NO2. O. θ = 340o α = 37o β = 15o. α R. a. b N. NO2 N. N Ts. θ = 338o α = 39o β = 14o. N. O2N. O. NO2. H. θ = 358o α = 12o β = 3o. θ = a+b+c c. Figura 2. Dados de raios-X de algumas azetidinas.. A hibridização do átomo de nitrogênio nas azetidinas pode ser representada em termos de dois parâmetros: a soma dos 3 ângulos de valência em torno do átomo de nitrogênio (θ) e o ângulo de deformação (α) da ligação N-substituinte em relação ao plano do anel (figura 2). Para um átomo de nitrogênio de hibridização sp2, os valores de θ e α devem ser de 360º e 00, respectivamente. No caso de um átomo de nitrogênio de hibridização sp3, os valores de θ e α 2.

(17) devem ser aproximadamente 328º e 55º, respectivamente4. N-heteroátomo e N-alquil azetidinas deixam o átomo de nitrogênio tipicamente sp3, enquanto que N-acil azetidinas o deixam com uma hibridização intermediária entre sp2 e sp3, tendendo para sp2, devido à conjugação do par de elétrons não ligante do átomo de nitrogênio com a carbonila do grupo acil3,4. Outro aspecto que varia bastante em relação aos substituintes ligados ao átomo de nitrogênio nas azetidinas é a barreira de inversão do nitrogênio. Por exemplo, a presença de N-halo substituintes aumentam bastante a barreira de inversão em azetidinas e tal fato pode ser evidenciado pela possibilidade de separação da N-cloro-2-metil-azetidina como dois diastereoisômeros2. Estudos recentes desenvolvidos por Alonso e colaboradores5, em relação aos aspectos dinâmicos da azetidina, concluem que a inversão do átomo de nitrogênio é acompanhada pela simultânea inversão da conformação do anel de 4-membros e que a conformação em que o substituinte no nitrogênio está na posição equatorial é a única conformação estável. O espectro de RMN1H de azetidinas apresenta regularidades, que são de grande valor para sua elucidação estrutural (figura 3). O 3,40 3,70. 3,70. NH. 4,39 4,64. O. 4,19 3,06. 3 4 2 1. 4,61 4,77. N. 3,95. R. H3 H4. H3 H4 H1 H2. R. N. H1. 3 1. 5,74 2. N Ts. J2,4 (cis) = 4,4 J4 (gem) = 16,1. J2,3 = 9,0 J3,4 (cis) = 7,4 J3,4 (trans) = 3,0 J4 (gem) = 6,8. N. 4. 4 4. JH1,H2 ~ 4,5 Hz. JH3,H4 ~ 4JH1,H4 ~ 0-1 Hz. H2. Figura 3. Deslocamentos químicos (ppm) e constantes de acoplamento (Hz) de algumas azetidinas.. As constantes de acoplamento entre hidrogênios geminais (Jgem) variam de 5-16 Hz. Em azetidinas, 3Jcis é maior que 3Jtrans e seus valores podem variar de 6-10 Hz e 2-7 Hz, respectivamente, na maioria dos casos. Embora existam relatos na literatura mencionando 3.

(18) que 3Jcis é menor que 3Jtrans em azetidinas3c, isso não é um consenso entre a maioria dos autores2,6,7. Acoplamentos a longa distância (4J) também podem ocorrer e apresentam valores em torno de 4,5 Hz (acoplamentos tipo W). Este tipo de acoplamento W entre H2 e H4 em azetidinas é bastante importante, pois pode fornecer fortes indícios sobre a posição destes hidrogênios no anel de 4-membros6,7. Um acoplamento perfeito do tipo W em azetidinas (4J ~ 4,5 Hz) implica necessariamente em uma disposição equatorial entre estes dois hidrogênios (W planar). Acoplamentos a longa distância em azetidinas em que estes hidrogênios estariam em posicões axial-equatorial ou axial-axial implicariam valores da constante de acoplamento em torno de zero (figura 3). A existência de compostos naturais contendo um anel azetidínico é pequena quando comparada a outros heterociclos nitrogenados. Entretanto, estes raros alcalóides azetidínicos se caracterizam como uma classe interessante de compostos heterocíclicos, apresentando, na sua maioria, várias atividades farmacológicas como anti-hipertensiva, antidepressiva, anti-inflamatória, dentre outras. Pelo que consta na literatura até o momento8,9, estes alcalóides incluem o ácido (S)-(-)-2-azetidinocarboxílico 1, o ácido mugineico 2, a nicotianamina 3, as polioxinas tripepitídicas 4a-d, as azetidinas poliidroxiladas 5, 6 e 7, a gelsemoxonina 8, o ácido monascúmico 9 e vioprolida A 10 (figura 4). O aminoácido 11 constitui o primeiro alcalóide azetidínico a ser evidenciado na natureza. Isolado em 1955 por Fowden e por Virtanen e Linko, em grandes quantidades das sementes e folhas da Convallaria majalis e dos rizomas da Polygonatum officianilis, nos últimos anos tem sido identificado como um constituinte de mais de 20 espécies de plantas. Em relação às atividades biológicas, o composto 1 se caracteriza como um inibidor da proliferação da E. coli e como um inibidor no crescimento de algumas espécies de plantas. O ácido mugineico 210, isolado da planta Hordeum vulgare, apresenta ação fitosiderófora. Já as polioxinas 4a-d11, antibióticos nucleosídicos, foram isoladas da cultura de Streptomyces cacaoi e apresentam acentuada atividade fungicida. Em relação às azetidinas poliidroxiladas12, podemos destacar a penaresidina A 5 e B 6, alcalóides isolados da esponja marinha Penaris sp. por Kobayashi13 e colaboradores e que apresentam potente atividade na ativação da ATPase actomiosínica. Outra azetidina poliidroxilada, a penazetidina A 7, é também isolada de esponjas marinhas14 (penaris sollasi) e apresenta atividade inibitória da proteína quinase C. A gelsemoxonina 8 foi isolada em 1991 por Lin e colaboradores a partir da espécie Gelsemium elegans e em 2002 teve sua estrutura corrigida por Aimi e colaboradores, que evidenciaram a presença de um 4.

(19) anel azetidínico em sua estrutura15. Sua atividade farmacológica consiste em ações analgésicas e antiplasmódicas. Em relação ao ácido monascúmico 9, este foi isolado em culturas de Monascus pilosus cultivadas em arroz fermentado9. Sua estrutura, inicialmente, foi elucidada erroneamente e no momento estudos estão sendo realizados com o intuito de elucidá-la9,16. Por último, a Vioprolida A 108 apresenta ação fungicida e foi isolada a partir da Cytobacter violoceus em 1996.. COOH. COOH. COOH. NH. N. N H. OH. ácido (S)-2-azetina carboxílico 1. O H2N. R. HO. N. OHHO. OH O. HO. O. HO. N. penaresidina A 5. HO. N. penaresidina B 6. OH. N. HO. penaresidina A 7. H O. O. O N. N H. O OH. N O. NH2. OH. H. 4a, polioxina A, R=CH2OH 4b, polioxina F, R=COOH 4c, polioxina H, R=CH3 4d, polioxina K, R=H. O. N H nicotianamina 3. OH. N. OCONH2. HN. N. OH. H. O. N H. COOH. OH. O. COOH. COOH. ácido mugineico 2. COOH N. COOH. O. H. N H N H. O. HO. H. O. ON N. O. OH. S. N. H O. N H. N COOH H ácido monascúmico 9. HOOC. OMe gelsemoxonina 8. vioprolida A 10. Figura 4. Exemplos de alcalóides azetidínicos.. Embora o número reduzido de azetidinas naturais tenha feito com que essa classe de compostos despertasse pouco interesse por parte dos químicos, nos últimos anos esse 5.

(20) quadro começou a mudar. Um dos fatores para essa mudança é o surgimento de diversas azetidinas sintéticas que apresentam interessantes atividades farmacológicas, bem como a sua aplicação como ligantes quirais em catálise assimétrica. O gráfico 1A abaixo corrobora para este fato e ilustra o número crescente de estudos relacionados à química das azetidinas ao longo dos anos. Já no gráfico 1B, é feita uma comparação em relação ao número de trabalhos envolvendo diversos heterociclos nitrogenados. Gráfico 1: A. Publicações envolvendo azetidinas ao longo dos anos (até Fevereiro de 2006). B. Publicações envolvendo diversos heterociclos nitrogenados (fonte: Web of Science e SciFinder).. Dentre as diversas formas de construção do anel das azetidinas, as mais comumente utilizadas são as reações de substituição nucleofílica intramolecular (a partir de 1,3aminoálcoois e derivados e a partir da dupla alquilação de aminas com 1,3-propanodióis e derivados). Embora as reações de N-alquilação sejam as mais comuns, exemplos envolvendo C-alquilação com o intuito de construção do anel de 4-membros das azetidinas também são descritos. Outro método que também é utilizado com certa freqüência é a redução de βlactamas (2-azetidinonas). O vasto número de metodologias na literatura voltadas para a síntese de β-lactamas torna estes intermediários interessantes para a síntese de azetidinas. Um outro método que também tem sido bastante empregado é a reação de inserção N-H de diazocompostos, pois pode fornecer azetidinas complexas em poucas etapas. A construção do anel azetidínico, envolvendo ciclização fotoquímica, expansão e contração de anel também pode ser realizada, embora os exemplos sejam muito raros. Abaixo serão mostrados os principais métodos de preparação de azetidinas, descritos acima, com a ilustração de alguns exemplos para cada método. Detalhes de algumas reações exclusivas ou estudos mais aprofundados dos diversos métodos de preparação de azetidinas poderão ser encontrados. 6.

(21) nas introduções específicas de cada capítulo da presente tese ou em diversas revisões8,17 e livros sobre o assunto1,2. Em relação aos métodos de construção de azetidinas por substituição nucleofílica intramolecular, a partir de 1,3-aminoálcoois e derivados, pode-se citar o trabalho pioneiro de Gaertner18 (esquema 1). HO O. MeOH. NH2 R. + Cl. 3d a t.a. 3d refluxo. Gaertner. R1. BnO. O. H. R2NH2 Ti(OiPr)4. O. R1. OH CH2Cl2. MOMO. OBn OH. 3. MOMO. OH. OBn. N. R2. R1. HO. OH Et3N/CH2Cl2. N. OH 70-76%. R2 69-77%. Pericàs. R1 = Ph, Me, Pr. R2 = Ph2CH. MOMO 1. R. 20-60%. MsCl 3. 1. N. (). NHBoc. 9. 11. OMOM MOMO. 1. Et3N, MsCl CH2Cl2 2. NaH, THF. HO. N 12 Boc. 50%. OH MeOH/HCl. HO. N H. Penaresidina B. OH. Yoda. Esquema 1. Exemplos de preparação de azetidinas a partir do emprego de reações de substituição nucleofílica intramolecular.. Para a construção do anel azetinínico, especificamente de 3-azetidinóis, Gaertner utiliza-se da reação entre halo-epóxidos, como a epicloridrina, e aminas volumosas. Embora os rendimentos sejam moderados, várias azetidinas são preparadas em apenas uma etapa. De uma forma análoga à de Gaertner, Pericàs e colaboradores19 descrevem a síntese de 3azetidinóis substituídos quirais a partir da reação de epóxi-álcoois com aminas primárias, seguido de ciclização na presença de cloreto de mesila (esquema 1). Estas estratégias de formação do anel azetidínico a partir da ciclização de aminas contendo grupos de saída como 7.

(22) bromo, cloro, iodo, tosiloxi e mesiloxi na posição 3 (γ) têm sido as mais utilizadas. Um exemplo da aplicação deste tipo de metodologia é a síntese do alcalóide penaresidina B por Yoda e colaboradores20. Durante a síntese da penaresidina B, Yoda sintetiza o aminoálccol 11, com todos os estereocentros já fixados, e que após ser mesilado e submetido à presença de NaH em THF, fornece o produto ciclizado 12 em 50% de rendimento (esquema 1). A simples remoção dos grupos protetores nos átomos de oxigênio e nitrogênio de 12 na presença de MeOH e HCl, fornece o alcalóide penaresidina B em rendimento quantitativo. Os métodos de construção de azetidinas por substituição nucleofílica intramolecular a partir de 1,3-propanodióis e/ou derivados também são bastante utilizados. O esquema abaixo ilustra a preparação da azetidina em duas etapas a partir do 1-bromo-3-cloro propano e benzidrilamina, na presença de base e na escala de quilogramas21 (esquema 2A). Ph2CH-NH2 Br. H2, Pd-C, Δ. Ph N. Cl. K2CO3. H N. KOH. Ph. azetidina. 75%. 83%. A MeO2C. CO2Me Br. +. Br. NH2. DMF, 80 oC. MeO2C. N. Ph Ph. N. MeO. 14 Ph. CO2Me. + diastereoisômeros. 13. OMe Ph. OH N. OH. Ph. HO 15. B. R. R OH. OH. 1. MsCl, Et3N 2. PhCH2NH2. R. R N. R = Me, Et, Pr, CH2Ph. 60-85%. Ph. C. Esquema 2. Exemplos de preparação de azetidinas a partir do emprego de reações de substituição nucleofílica intramolecular.. Esta estratégia de ciclização também tem sido muito utilizada na síntese de azetidinas 2,4-dissubstituídas, contendo eixo de simetria C2, a serem utilizadas como ligantes quirais em 8.

(23) catálise assimétrica. Dentre estes estudos, pode-se citar os trabalhos de Shi22, Martens23, Marinetti24 e Guanti25. Yamamoto26 descreve a preparação da azetidina 13 a partir da reação de dupla substituição entre o 2,4-dibromo-pentanodioato de metila e a (S)-1-feniletilamina na presença de DMF sob aquecimento. A azetidina 13 é formada como uma mistura separável de diastereoisômeros e tem sido empregada, junto com seus diastereoisômeros, como material de partida para a síntese de ligantes quirais por Shi22 e Martens23 (esquema 2B). Estes ligantes (compostos 14 e 15, dentre outros), empregados em reações de adição de dietilzinco a diversos aldeídos, forneceram os respectivos álcoois em excelentes rendimentos e excessos enantioméricos de até 92%. O problema de formação de diastereoisômeros na metodologia de Yamamoto pode ser evitado com a utilização de 1,3 dibromoalcanos ou 1,3 dióis (e derivados) quirais. Marinetti24 utiliza 1,3-dióis quirais, preparados através da redução estereosseletiva de 1,3-dicetonas, como materiais de partidas na síntese de diversas azetidinas (esquema 2C). As metodologias de síntese de azetidinas envolvendo a redução de β-lactamas (2azetidinonas) têm sido bastante úteis, principalmente pela vasta possibilidade de se sintetizar uma β-lactama, tanto na sua forma racêmica quanto quiral. Dentre os vários métodos descritos na literatura envolvendo a síntese de β-lactamas, o mais utilizado é a reação de Staudinger, envolvendo uma reação de cicloadição entre iminas e cetenos. Ojima e colaboradores27 publicaram um amplo trabalho voltado para redução de β-lactamas, onde a eficiência de vários agentes redutores é avaliada. Neste trabalho, um vasto número de azetidinas e bisazetidinas é preparado em rendimentos que variam de 50 a 97%, utilizando alanas como os melhores agentes de redução (esquema 3A). Uma interessante aplicação desta metodologia de redução de 2-azetidinonas é a síntese do analgésico ABT-594 pelos laboratórios Abbott28. Neste estudo, a β-lactama 16 é reduzida na presença de LiAlH4 e em seguida protegida sob a forma de carbamato em 60% de rendimento para 2 etapas. Após a derivatização da hidroxila da azetidina 17 formada, o protetor do átomo de nitrogênio é removido, sendo a síntese do analgésico ABT-594 alcançada (esquema 3B). Embora os exemplos descritos acima, em relação à preparação de azetidinas por substituição nucleofílica intramolecular, envolvam apenas a formação de ligações C-N, a síntese de azetidinas através de substituição nucleofílica intramolecular envolvendo formação de ligação C-C também é descrita na literatura. Couty e colaboradores utilizam β-aminoálcoois como intermediários-chave para a síntese de azetidinas substituídas, em que a formação de 9.

(24) ligações C-C entre α-amino nitrilas e α-amino fosfonatos, na presença LiHMDS, se constitui na principal etapa de formação destes compostos de 4-membros29. O esquema 4 abaixo ilustra alguns exemplos do trabalho de Couty, que fornece azetidinas totalmente substituídas, porém em baixos excessos diastereoisoméricos. R1 +. C O. N. R2. R1. R3. O. R2 N. R1. N. R3. o. AlH2Cl, 35 C, Et2O. N. R4. N N. O. O. N. H. R4 N. R3. A. CO2Bn. R3 R2. R1. R2. O. R2. R1. R3. Cl N O. OH. LiAlH4, THF. N. Boc2O, THF. 17. 16. N. Boc. H. ABT-594. 60% B. Esquema 3. Exemplos de preparação de azetidinas a partir da redução de 2-azetidinonas.. R1. Cl. R2. N R3. β-aminoálcoois R1. Cl. R2. N R3. R1 CN LiHMDS, THF -78 oC a t.a.. OEt P OEt O. CN. R2. N. R3. 71-91%. O OEt P OEt. R1 R2. N. R3. 30-75%. Esquema 4. Exemplos de preparação de azetidinas a partir do emprego de reações de substituição nucleofílica intramolecular com formação de ligações C-C.. 10.

(25) A reação de inserção N-H intramolecular a partir de diazocetonas tem sido utilizada nos últimos anos como uma importante ferramenta para a síntese de azetidinas. Estas reações de inserção começaram a ser investigadas com mais freqüência após o profundo estudo realizado pelos laboratórios da Merck30 e que culminou na síntese industrial da β-lactama (+)tienamicina, um potente antibiótico (esquema 5A). A partir destes estudos, vários exemplos envolvendo a reação de inserção N-H, com o intuito de formação do anel de 4-membros presente nas azetidinas, são relatados na literatura e fornecem como principais produtos, 3azetidinonas. 3-azetidinonas se constituem em importantes intermediários para a síntese de azetidinas, tendo em vista o grande número de transformações que estes intermediários podem sofrer. O esquema 5B abaixo mostra um exemplo de construção destas 3-azetidinonas a partir da reação de diazocetonas na presença de Rh2(OAc)4 como catalisador, descrito por Seebach e colaboradores7.. HO H. O. O. H NH. Rh2(OAc)4, 0,1 mol%, C6H6. N2. CO2PNB. HO H. O. HO H H N. O. A. P. H N. H. N2 O. Rh2(OAc)4. P N. CH2Cl2. R 47-63%. R. O. S. N. O. 100% CO2PNB. NH2. H. CO2H tienamicina. R = Me, i-Pr, PhCH2, PhCH2OCONH(CH2)4, PhCH2OCOCH2 P = Boc, Cbz. B. Esquema 5. Exemplos de preparação de azetidinas a partir do emprego de reações de inserção N-H.. 11.

(26) II-CAPÍTULO I SÍNTESE DE 3-AZETIDINONAS CIS-2,4-DISSUBSTITUÍDAS QUIRAIS VIA REAÇÕES DE INSERÇÃO N-H E SUAS APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE AZETIDINAS TOTALMENTE SUBSTITUÍDAS. 13.

(27) II.1-RESUMO Este capítulo descreve o desenvolvimento de uma nova metodologia para a preparação de 3-azetidinonas cis-2,4-dissubstituídas quirais, bem como as aplicações destas azetidinonas na síntese de azetidinas totalmente substituídas. Várias 3-azetidinonas puderam ser preparadas como um único diastereoisômero (cis), em 2 etapas a partir de aminoácidos protegidos, utilizando uma reação de inserção N-H intramolecular como a etapa principal. Posteriormente, com o intuito de se demonstrar a aplicação da metodologia desenvolvida, algumas destas azetidinonas foram convertidas em análogos do alcalóide penazetidina. O. OH R. 2. 1. N H. R. R. azetidinas totalmente substituídas. O R'. OH HNTs. 1. R. inserção N-H. 3-azetidinona-2,4-dissubstituída. 1) cloreto de oxalila, CH2Cl2 R' 2) THF, RCHN2. O TBDPSO. N P. O. R1. 2. α,α'-dialquil-α-diazocetona. R. C6H6, refluxo, 1 min.. HNTs N2. TBDPSO TsNH. O. TsNH. N2 O. N Ts. TBDPSO. N Ts. TBDPSO. N P. N Ts. R. O N2. HNTs N2. O. O. N Ts. N Ts. OH. O. TBDPSO. aminoácidos. TBDPSO. OCH3 TBDPSO. R'. O OCH3. OH. H2N. O. Cu(acac)2, 10 mol%. O. O. HNTs N2. 2. R CHN2. N2. HNP. O. R1. R2. HO. H. N CF3COO H. análogo do alcalóide penazetidina. 15.

(28) II.2-INTRODUÇÃO Conforme já mencionado na introdução geral da presente tese, entre os heterociclos contendo um átomo de nitrogênio, as azetidinas têm sido a classe menos estudada até o momento. Embora a literatura forneça um número razoável de exemplos relacionados à síntese e aplicação da química de azetidinas8, este número é ainda pequeno quando comparado ao de estudos relacionados a outras aminas cíclicas como as aziridinas, as pirrolidinas e as piperidinas. Em relação à síntese de azetidinas mais complexas (totalmente substituídas), por exemplo, o número de estudos e metodologias desenvolvidas se torna mais reduzido ainda6,20,29,31,32, sendo praticamente restrito à síntese de azetidinas naturais (como na dos alcalóides penaresidina e penazetidina)31. Nesses estudos, a maioria das estratégias empregadas é baseada na substituição nucleofílica intramolecular de um intermediário aminoálcool, contendo todos os centros estereogênicos já fixados. Tendo em vista o número reduzido de metodologias para a preparação destas substâncias, o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas se torna não só necessário, mas desejado. Uma interessante alternativa para a síntese de azetidinas complexas seria a utilização de 3-azetidinonas como intermediários, tendo em vista as diferentes transformações sintéticas que podem ser realizadas a partir desses compostos (figura 5). Por serem cetonas, 3azetidinonas se comportam de forma análoga a cetonas comuns, podendo sofrer reduções para álcoois, olefinações de Wittig, adição de organometálicos, alquilações, dentre outras. De kimpe e colaboradores publicaram recentemente uma interessante revisão33, onde são abordados diversos métodos de síntese de 3-azetidinonas, bem como suas aplicações. Entre os diversos métodos de preparação de 3-azetidinonas pode-se citar a oxidação de 3azetidinóis, a ciclização de α-amino-α’-halo-metilcetonas e as reações de ciclização de αdiazocetonas como os principais métodos de síntese destes compostos. Em relação à oxidação de 3-azetidinóis, Duréault10 prepara a 3-azetidinona 19 a partir de uma reação de oxidação de Swern com o álcool 18 em 100% de rendimento. Dave34 se utiliza do oxidante PCC para o mesmo tipo de transformação, em que o N-nitro-3-azetidinol 20 é oxidado para 3-azetidinona 21 (esquema 6).. 16.

(29) OH O N R. N R. R1. redução para álcoois. N R. reações de alquilação. reações de Wittig. O HO R1 N R. N R. N R. redução para alcanos. 3-azetidinona. adição de organometálicos. NR1. X. N R. N R. reações de aminação. reações de halogenação. Figura 5. Possíveis transformações a serem feitas a partir de 3-azetidinonas.. HO. CH2OTBS. DMSO/(COCl)2 Et3N, -78 oC. NPMP 18. HO N. CH2OTBS NPMP 19. 100%. PCC/CH2Cl2 refluxo 20. O. NO2. 50%. O N. 21 NO2. Esquema 6. Preparação de 3-azetidinonas a partir da oxidação de 3-azetidinóis.. Em relação à preparação de 3-azetidinonas por ciclização de halo-metilcetonas, De kimpe e colaboradores6 descreveram uma metodologia em que haloiminas, preparadas a partir de bromocetonas, são reduzidas e ciclizadas em uma única etapa na presença de NaBH4 e MeOH, fornecendo diversas 3-azetidinonas na forma de acetal (esquema 7A). Outro interessante exemplo utiliza este tipo de ciclização envolvendo condições radicalares35 (esquema 7B). 17.

(30) N MeO MeO. R R1. NaBH4, MeOH, refluxo. MeO. R1. MeO N. Br. O. HCl 6M, refluxo. R1 N. R. R. 47-91%. A R1 O. Cl. R2. CN N H. Bu3SnH, AIBN 65 oC. O N. 72-77%. CN. R1. R2 B. Esquema 7. Preparação de 3-azetidinonas a partir da ciclização de α-amino-α-halo-metilcetonas.. Um exemplo interessante voltado para a síntese de 3-azetidinonas é a utilização de azabiciclobutanos36 como materiais de partida. Marchand é pioneiro na química de azabiciclobutanos e descreveu a preparação da 3-azetidinona 23, dentre outras, a partir da reação de ozonólise da olefina 22, preparada a partir de um azabiciclobutano36a (esquema 8).. Tf2O, CH2Cl2 0-25 oC. N azabiciclobutano. 72%. O3, CH2Cl2 -78 oC. N. 22 Tf. Me2S. O N. Tf 23. 77%. Esquema 8. Preparação de 3-azetidinonas a partir de azabiciclobutanos.. A reação de ciclização de α-amino-α’-diazocetonas aparece como o método mais rápido e eficiente para a síntese de 3-azetidinonas. Dentre as diversas formas de se catalisar estas reações estão: a utilização de ácidos carboxílicos ou minerais e sais de ródio ou cobre. As reações catalisadas por ácido são caracterizadas por reações típicas de substituição nucleofílica, onde a molécula de nitrogênio se comporta como o grupo de saída. Já as reações que se utilizam sais de cobre ou ródio passam por carbenos metálicos, após extrusão de nitrogênio, e são classificadas como reações de inserção N-H. Estas últimas fornecem rendimentos maiores em relação às que empregam ácidos como catalisadores. Dois exemplos que demonstram a síntese de 3-azetidinonas utilizando os dois tipos de catálise 18.

(31) descritos acima podem ser encontrados nos trabalhos de Kartsev37 e Wang38,39. Kartsev emprega meio ácido para a reação com N-tosil diazocetonas, enquanto que Wang se utiliza de acetilacetonato de cobre (esquema 9). O H N O O R = H, CH3, C2H5. O S NH. O. H2SO 4, CHCl3 28-73%. N2. R. H. N S. R. O. HN. O. O O. O. O S NH OH. R O. O. O S NH. R. Cu(acac)2, C6H6, estireno, refluxo. N2 H. 48-74%. O. N S. R. O. O. R = H, CH3, CH2Ph, C6H6, MeSCH2CH2. Esquema 9. Preparação de 3-azetidinonas a partir de diazocetonas.. Nos últimos anos, a síntese de 3-azetidinonas através da ciclização de α-diazocetonas tem sido realizada praticamente via inserção N-H e raros são os exemplos envolvendo ácidos como catalisadores. Além dos trabalhos de Seebach7 e Wang38,39 descritos anteriormente, outros exemplos onde esta medodologia de inserção N-H é utilizada podem ser encontrados nos trabalhos de Rapoport40, Emmer11, Hanessian41, Sengupta42, Pussino43 e Aubé44. Emmer e Hanessian se utilizam da reação de inserção N-H a partir de α-diazocetonas para a síntese do ácido polioxímico, presente no esqueleto das polioximas. Na estratégia de Emmer11, o autor prepara o α-diazo β-cetoéster 24, utilizando as condições descritas por Rapoport40, e o submete à presença de Rh2(OAc)4 em CH2Cl2. Após a formação da 3-azetidinona 25, esta é submetida diretamente a uma reação de Wittig, formando a olefina 26 em 65% de rendimento para as duas etapas. Após algumas transformações a partir de 26 (4 etapas), o ácido transpolioxímico é alcançado (esquema 10).. 19.

(32) Boc. N H. O O. CH3SO2N3, Et3N CH3CN, 0 oC. N2 Boc. O. N H. O 24. O. O. Rh2(OAc)4, CH2Cl2. O. refluxo. O. O. 96%. NBoc 25. O. OH. O NBoc. NH. O. PhS. 26. O. Ácido (+)-trans-polioxímico. (C6H5)3PCHCOSC6H5 CH2Cl2, - 20 oC. 65% (trans:cis = 4:1). Emmer. TBDPSO Boc. N H. 1. iBuOCOCl, N-metil morfolina, 0 oC. OH. 2. CH2N2-Et2O, CH2Cl2, 0 oC. TBDPSO. TBDPSO Boc. O. Rh2(OAc)4, -95 oC a t.a. CH2Cl2. N2. N H. H. O. NBoc 67% 28. O. 27 90%. O. O. OH N H3CO. NH. OTBDPS NBoc. (C6H5)3PCHCON(OMe)Me MeOH, - 78 oC. 29 73% (trans:cis = 1:9). Ácido cis-polioxímico. Hanessian. Esquema 10. Síntese do ácido polioxímico a partir de estratégias que utilizam reações de inserção NH.. Hanessian e colaboradores41 utilizaram de estratégia similar a partir da diazocetona 27 e realizaram a síntese enantiosseletiva dos ácidos cis e trans-polioxímico, comprovando a estrutura do produto natural como sendo o de estereoquímica cis (esquema 10). Sengupta42 descreve um interessante trabalho, ilustrando que a simples mudança no grupo de proteção no átomo de nitrogênio pode alterar drasticamente o curso destas reações de inserção. Neste trabalho, com o emprego de Rh2(OAc)4 como catalisador, a N-fitaloil diazocetona 30a fornece o produto de inserção C-H 31 em 66% de rendimento, enquanto que a utilização da N-carboxietil diazocetona 30b, fornece exclusivamente o produto de inserção N-H 32 em 62% de rendimento (esquema 11A). Embora seja possível uma inserção do tipo NC, a ausência de uma ligação N-H em 30a faz com que a reação competitiva de inserção C-H seja favorecida. Um outro exemplo da influência do grupo de proteção no nitrogênio é demonstrado no trabalho de Wang e colaboradores39, durante a reação de inserção N-H a 20.

(33) partir de diazocetonas derivadas do aminoácido glicina. Neste estudo, a utilização de carbamatos e sulfonamidas como protetores de nitrogênio fornece rendimentos diferenciados na formação das respectivas 3-azetidinonas (esquema 11B).. N2. R = NPht. PhtN. 30a. Rh2(OAc)4 C6H6, refluxo. O. 31 66%. O R R = NHCO2Et 30b. EtO2C. A R. NH. N2. R. O. 32 62%. N. O. Cu(acac)2, C6H6, refluxo. H. O. N. R = Ts, 54% R = Cbz, 32% R = Boc, mistura complexa de produtos. B. Esquema 11. Influência de grupos de proteção nas reações de inserção N-H.. O aumento da complexidade estrutural das diazocetonas também pode acarretar na competição entre a inserção N-H, que levaria a formação das 3-azetidinonas, e outras reações de inserção, o que pode ser evidenciado no trabalho de Hanessian e colaboradores41 (esquema 12). Segundo Wang39, em relação à síntese de 3-azetidinonas, a utilização de sais de ródio em reações onde há competição de inserção N-H e inserção C-H pode ocasionar um aumento desta última, o que não acontece com grande extensão com a utilização de sais de cobre.. TBDPSO. TBDPSO Boc. N H. Rh2(OAc)4, -95 C a t.a. CH2Cl2. N2 H O. O. NBoc 67%. O. NHBoc. O. o. +. OTBDPS. + O 12%. O. NH O. 8%. Esquema 12. Reações de competição durante a inserção N-H a partir de diazocetonas.. 21.

(34) Um outro trabalho bastante original, visando à síntese de 3-azetidinonas por inserção N-H, é o trabalho de Aubé e colaboradores44. Neste trabalho, Aubé utiliza a reação entre ciclopropanonas e alquil azidas para a preparação das diazocetonas, que em seguida são submetidas à reação de inserção N-H na presença de acetato de ródio, fornecendo 3azetidinonas em rendimentos de 72 a 100% (esquema 13).. MeO. OTES. RCH2N3 BF3.Et2O -78 oC a t.a. CH2Cl2. O H R. N. H. CH2Cl2 Rh2(OAc)4. N2. O R. 38-54%. N 72-100%. Esquema 13. Preparação de 3-azetidinonas a partir de ciclopropanonas.. Conforme pode ser observado através dos exemplos descritos na literatura, a química de inserção de carbenos metálicos a partir de diazocetonas é muito pouco previsível, podendo ter comportamentos diversos de acordo com o catalisador utilizado, solvente, temperatura, grupos de proteção empregados e estrutura dos reagentes. Apesar de intensa investigação no mecanismo de inserção C-H em diazocetonas45, a reação de insersão N-H não tem sido investigada com a mesma intensidade. Para a inserção C-H, Nakamura e colaboradores45c recentemente publicaram um interessante estudo teórico considerando um estado de transição concertado (três centros e dois elétrons), porém, não sincronizado. No caso da inserção N-H (como também O-H e S-H) o mecanismo pode ser um pouco diferente, pois envolve um par de elétrons não ligante no átomo de nitrogênio. Para estes tipos de inserção X-H, mecanismos envolvendo ilídeos46,47, bem como, envolvendo estados de transição concertados48 têm sido propostos (esquema 14). Recentemente, no ano de 2005, Hu e colaboradores47 publicaram um estudo experimental sugerindo que inserções N-H e O-H passam por intermediários do tipo ilídeos, não sendo, portanto, concertadas. No estudo de Hu, a formação de ilídeos a partir de diazocetonas, catalisada por sais de ródio, é comprovada pela captura destes intermediários com eletrófilos como aldeídos, iminas e azodicarboxilatos (esquema 15). Em um estudo mais detalhado, a utilização de diferentes tipos de catalisadores de ródio em substratos iguais também sugere que, durante a reação de inserção, estes ilídeos estão associados ao metal.. 22.

(35) MLn concertado. H N R R. R2N-H MLn. H. MLn. MLn. NR2. via ilídeos H N R R. Esquema 14. Mecanismos concertado e envolvendo ilídeos em reações de inserção N-H catalisada por metais.. R1. R2 RhLn. ArNH2. R1. R1. RhLn R2. H N Ar H. H N Ar H. R3 O 2 C. R 3 O 2C. R2. H N. N. R1 H. N. N. + RhLn. CO2R3. CO2R3 R2. N Ar. Esquema 15. Estudos visando a comprovação do mecanismo via ilídeos em reações de inserção X-H.. A análise dos trabalhos descritos na literatura a respeito do mecanismo da reação de inserção N-H a partir de diazocetonas, como também os recentes trabalhos de Hu, sugerem fortemente um mecanismo de inserção em etapas, passando por ilídeos. O esquema 16 abaixo resume com detalhes este mecanismo.. 23.

(36) O H. R. H. R. H MLn. R. N N. O. O. MLn. N N. -N2 O. MLn. H. R. MLn + O. R2N-H. migração [1,2]. R NR2. MLn. N2. O. diazocetona. O. O R. H MLn. R. H MLn. R2N-H. H. R Ln M H. NR2. O. O H. R Ln M. H. R. NR2 H. + MLn. NR2 H. Esquema 16. Provável mecanismo para as reações de inserção N-H.. 24.

(37) II.3-OBJETIVOS Neste capítulo, o objetivo do trabalho consiste no desenvolvimento de uma metodologia eficaz para a síntese de 3-azetidinonas complexas que, por sua vez, possam ser utilizadas na síntese de azetidinas totalmente substituídas. Considerando este objetivo, foi idealizada a síntese de 2,4-dialquil-3-azetidinonas como intermediários chave para a síntese destas azetidinas totalmente substituídas. A preparação das 2,4-dialquil-3-azetidinonas, por sua vez, seria realizada utilizando a reação de inserção N-H intramolecular46 em α-diazocetonas substituídas, via carbenos metálicos (esquema 17). R3 R1. O R2. N. R1. R2. N. O. inserção N-H R 1. P = grupo de proteção R = alquil. H. P. azetidinas totalmente substituídas. 2,4-dialquil-3-azetidinona. R2 HNP. R2. N2. N2. O R1. OH. H2N. α,α'-dialquil-α-diazocetona. Aminoácidos. Esquema 17. Estratégia para a síntese de azetidinas totalmente substituídas a partir de aminoácidos.. É interessante ressaltar que são poucos os exemplos7,11,38-44 que descrevem uma ciclização intramolecular, via inserção N-H de carbenóides, com o intuito de se formar 3azetidinonas. Além do mais, pelo que consta na literatura, todos estes relatos são restritos à preparação de 3-azetidinonas mais simples, com apenas uma substituição no anel, conforme ilustrado no esquema 18 abaixo. O R. N P. O. O catalisador. O catalisador. R H NP N2. O O. OR HNP. N2. N. OR. P. Esquema 18. Exemplos na literatura para a síntese de 3-azetidinonas a partir das reações de inserção N-H.. Durante a síntese das 2,4-dialquil-3-azetidinonas, a estereoquímica cis ou trans proveniente da reação de inserção também será um fator a ser estudado. 25.

(38) II.4-RESULTADOS E DISCUSSÃO Inicialmente, com o intuito de se investigar as melhores condições de inserção N-H para a síntese das 2,4-dialquil-3-azetidinonas, as diazocetonas protegidas 35 (N-Boc) e 36 (NTs) foram preparadas a partir do aminoácido L-serina. A escolha deste aminoácido se deve ao fato de que a presença do grupo CH2OH na serina poderia fornecer 3-azetidinonas com o esqueleto principal dos alcalóides penaresidínicos, penazetidínicos e de possíveis análogos (esquema 19). A maioria dos estudos de inserção N-H que visam à síntese de 3-azetidinonas empregam diazocetonas protegidas sob a forma de carbamatos ou sulfonamidas,7,11,38-44 o que também justifica a escolha dos grupos de proteção Boc e Ts para 35 e 36. O. O HO. TBDPSO. OH L-serina. OH HO. N2. HNP. NH2. 35 (P=Boc) 36 (P=Ts). R. N H. esqueleto básico dos alcalóides penaresidínicos e penazetidínicos. O. TBDPSO. N P 3-azetidinona. Esquema 19. Justificativa para o uso do aminoácido L-serina como material de partida.. A preparação das diazocetonas 35 e 36 envolveu, inicialmente, a proteção da hidroxila alcoólica da N-Boc49 e N-Ts50 serina com cloreto de t-butildifenilsilano na presença de DMF e imidazol (esquema 20). O surgimento de um singleto em torno de 1,0 ppm (tert-butil) e de um multipleto em torno de 7,0 ppm (difenil) no espectro de RMN1H confirmaram a incorporação do protetor de silício, sendo a formação das serinas N,O-protegidas 33 e 34, realizada em rendimentos de 100% e 80%, respectivamente. Para a preparação da diazocetona 35, o composto 33 foi convertido em um anidrido misto7,51 e tratado em seguida com diazobutano52, formando a diazocetona desejada em 50-55% de rendimento. A N-tosil diazocetona 36 foi 26.

(39) preparada de maneira similar a partir da N-tosil serina 34. Neste caso, porém, a reação com diazobutano foi realizada via um cloreto de ácido39,51 ao invés de um anidrido misto, tendo em vista a não formação da diazocetona 36 nestas condições experimentais. A formação das diazocetonas 35 e 36 foi facilmente evidenciada através do surgimento no IV de uma absorção em torno de 2100 cm-1, característica de um estiramento axial do grupamento N2 em diazocetonas. O HO DMF, imidazol, TBDPSCl, 36 h. L-Serina. OH HNBoc. 100%. O. O TBDPSO. ClCOOEt, Et3N, THF, -21 a 0 oC, 30 min. TBDPSO. OH HNBoc. N-Boc-O-TBDPS-L-serina 33. O TBDPSO. OH. ClCOCOCl, CH2Cl2, 0 oC a t.a., 2 h. HNTs. O O HNBoc. TBDPSO. N2. diazobutano 0 oC-t.a., 2h. OH. HNP N2 35 (P=Boc), 50-55% 36 (P=Ts), 41-45%. O H. TBDPSO H2C N2 diazometano 0 oC, 2h. O. HO. OEt. Cl HNTs. 70-90%. TBDPSO. O. N-Ts-O-TBDPS-L-serina 34. DMF, imidazol, TBDPSCl, 36 h. O. PNH N2 37 (P=Boc), 95-98% 38 (P=Ts), 81%. L-serina. HNTs. Esquema 20. Preparação das diazocetonas 35 e 36.. Cabe ressaltar que os rendimentos moderados obtidos na preparação das diazocetonas 35 e 36 são atribuídos à etapa de adição nucleofílica do diazoalcano no anidrido misto ou no cloreto de ácido, formados a partir de 33 e 34 respectivamente. Durante esta etapa, a reatividade do diazoalcano está relacionada ao seu tamanho, o que foi evidenciado quando se utilizou diazometano ao invés de diazobutano nas mesmas condições reacionais (síntese de 37 e 38, esquema 20). Após a síntese das diazocetonas 35 e 36, iniciou-se o estudo da reação de inserção NH. Para este fim, várias condições reacionais foram avaliadas, onde diferentes catalisadores, solventes e temperaturas de reação foram empregadas com o intuito de se obter os melhores resultados nesta etapa de ciclização (tabela 1). 27.

(40) Tabela 1. Estudo visando obter as melhores condições reacionais para a síntese das 3-azetidinonas. condições experimentais da tabela 1. O TBDPSO PNH. N2. 35 (P=Boc) 36 (P=Ts). diazocetona. entrada diazocetona. O. O. + TBDPSO N P. TBDPSO. 3-azetidinona. PNH 41 (P=Boc) 42a (E) e 42b (Z) (P=Ts). 39 (P=Boc) 40 (P=Ts). olefina. (0-77%). catalisadora. condiçõesb. 3-azetidinona. olefina (%) (E:Z)c. 39 (~35). 41 (não detectado)d. 1. 35. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, 0 oC, 1h. 2. 35. Cu(acac)2. CH2Cl2, t.a., 12h. 3. 36. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, t.a., 15 min.. 40 (0). 42 (89) (10:90). 4. 36. Rh2(OAc)4. C6H6, t.a., 45 min.. 40 (0). 42 (63) (25:75). 5. 36. Rh2(OAc)4. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (0). 42 (81) (33:67). 6. 36. Rh2(cap)4. CH2Cl2, t.a., 12 h. 40 (0). 42 (77) (25:75). 7. 36. Cu(acac)2. CH2Cl2, t.a., 24 h. 8. 36. Cu(acac)2. C6H6, t.a., 24 h. 9. e. 36. Cu(acac)2. o. C6H6, 60 C, 45 min.. mistura complexa. não reage 40 (0). 42 (67) (100:0). 40 (41). 42 (35) (70:30) f. 10. 36. Cu(acac)2. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (67) (61). g. 36. Cu(acac)2. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (62). 42 (18) (95:05). 12. 36. Cu(acac)2. PhMe, refluxo, 1 min.. 40 (traços). 42 (74) (65:35). 13. 36. Cu(hfacac)2. CH2Cl2, t.a., 12 h. 8 (0). 42 (80) (70:30). 14. 36. Cu(hfacac)2. C6H6, t.a., 12 h. 40 (0). 42 (85) (51:49). 15. 36. Cu(hfacac)2. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (0). 42 (90) (64:36). 16. 36. Cu(OAc)2.H2O. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (77). 42 (17) (67:33). 17. 36. CuCl2. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (36). 42 (60) (82:18). 18. 36. CuBr.SMe2. C6H6, refluxo, 1 min.. 40 (21). 42 (55) (69:31). 11. 42 (22) (66:34). a. Catalisadores de Rh: 2 mol%, catalisadores de Cu: 10 mol%; b. O catalisador foi adicionado em uma única porção após a temperatura desejada ser alcançada (com exceção da entrada 11g). Todas as reações foram realizadas em uma solução 0,05M do diazo composto; c. A 3-azetidinona 40 e as olefinas apresentam Rfs 1. similares e suas proporções foram determinadas por RMN H após filtração do material bruto em silica (30% acetato de etila/hexano). Para garantir a validação dessas análises por RMN1H, a proporção dos compostos obtidos na entrada 10 também foi determinada após separação por cromatografiaf (10% acetato de etila/hexano); d. razão E:Z não determinada pois a reação forneceu uma mistura inseparável de produtos; e. temperatura interna; f. rendimentos dos produtos isolados (cromatografia “flash”); g. Adição do catalisador como uma solução em CH2Cl2. Abreviações: Cu(acac)2: acetilacetonato de cobre; Cu(hfacac)2: hexafluoracetilacetonato de cobre; Rh2(cap)4: caprolactamato de ródio.. 28.

(41) Inicialmente, os estudos de inserção N-H foram avaliados com a N-Boc diazocetona 35 e a N-Ts diazocetona 36 na presença de acetato de ródio como catalisador, tendo em vista, ser. este. o. catalisador. mais. utilizado. na. atualidade. para. inserções. envolvendo. diazocompostos. Neste caso, foi empregada a mesma condição que Seebach e colaboradores7 utilizaram para a síntese de 3-azetidinonas mono-substituídas e que consiste na adição de Rh2(OAc)4 em uma solução da diazocetona em CH2Cl2 a 0 oC. Posteriormente, devido aos baixos rendimentos observados (0-35%) na síntese das 3-azetidinonas utilizando as condições de Seebach, optou-se por avaliar também o uso de catalisadores de cobre e de outras condições experimentais. Nestes estudos posteriores, melhores resultados (67-77%) foram obtidos após a combinação dos catalisadores de cobre Cu(acac)2 ou Cu(OAc)2 com a N-tosil diazocetona 36 em benzeno sobre refluxo (entradas 10 e 16 da tabela 1). Na purificação das 3-azetidinonas formadas, diferentemente da N-Ts azetidinona 40, a N-Boc azetidinona 39 (esquema da tabela 1) mostrou-se um caso mais complexo. Mesmo após a difícil purificação por cromatografia em coluna flash, o composto 39 apresentou-se contaminado por uma impureza de Rf idêntico, apresentando uma única mancha após a análise em cromatografia em camada delgada. Alíquotas analíticas deste composto puderam ser obtidas após a redução de 39 com NaBH4 (a impureza é inerte nestas condições), purificação e oxidação do álcool formado na presença de IBX. Na caracterização das 3-azetidinona 39 e 40, além dos espectros de RMN característicos e de espectrometria de massas, o aparecimento de uma absorção no IV em 1830 cm-1 (estiramento axial da carbonila de azetidinonas) foi o principal indício da formação do anel de quatro membros, confirmando a formação das 3-azetidinonas (figura 6). Cabe também ressaltar que em todos os casos onde houve formação das 3-azetidinonas-2,4dissubstituídas, o único isômero isolado foi o de estereoquímica cis. A determinação da estereoquímica cis foi fortemente evidenciada por estudos de nOe e RMN1H e será discutida adiante. Concomitantemente a este estudo, a síntese de 3-azetidinonas 2,4-dissubstituídas cis foram também descritas por De Kimpe6 e Kise53. Para a preparação destas 3-azetidinonas, De Kimpe utiliza a reação de alquilação de 3-azetidinonas mono-substituídas como etapa principal, enquanto que Kise o acoplamento intramolecular eletroredutivo de imino-ésteres. Com exceção destes dois exemplos, não há nenhum outro relato na literatura voltado para a síntese de 3-azetidinonas 2,4-disubstituídas cis.. 29.

(42) O. O TBDPSO. TBDPSO. H2. H4 N Ts 40. H2 NH N2 Ts 36 102 100. 100 98. 98. 96 94. 96. 92 %Transmittance. 92 90 88. 90 88 86 84 82. 2079.18. 86 84. 1813.85. %Transmittance. 94. 80 78. 82. 76. 80. 74. 4000. 3500. 3000. 2500. 2000. 1500. 1000. 500. 4000. 3500. 3000. 2500. Wavenumbers (cm-1). 2. H H2. A. 1500. 1000. 500. B. A NH. 2000. Wavenumbers (cm-1). 4. CH2OTBDPS. H. CH2OTBDPS. B. Figura 6. Espectros de IV e RMN1H da diazocetona 36 (A) e da 3-azetidinona 40 (B) (CDCl3).. A maior ênfase dada na tabela 1 à N-Ts-diazocetona 36 e ao emprego dos catalisadores de cobre se resume a um estudo de inserção N-H realizado paralelamente. Neste estudo, as diazocetonas modelos 37, 38 e 43, derivadas da serina, foram submetidas a algumas condições de inserção N-H, baseando-se em protocolos experimentais descritos na literatura7,39,41 (tabela 2). Após este estudo, foi observado que para reações de inserção em diazocetonas derivadas da serina, a combinação da N-Ts diazocetona 38 com o catalisador de cobre Cu(acac)2 forneceu o melhor resultado (entrada 8, tabela 2). Em relação às 3azetidinonas 44 e 46, descritas na literatura41, Hanessian e colaboradores descrevem rendimentos na ordem de 67% e 28%, respectivamente. Embora fossem obtidos rendimentos comparáveis para a 3-azetidinona 46 (30%), o mesmo não aconteceu em relação ao. 30.

(43) composto 44 (30-40%). Mesmo a constante repetição dos experimentos sempre forneceu rendimentos na faixa de 30 a 40% para a 3-azetidinona 44. Tabela 2. Estudo modelo a partir de diazocompostos mais simples. O 37, P = Boc, R = TBDPS 38, P = Ts, R = TBDPS 43, P = Cbz, R = TBS. H. RO P. entrada. P. 1. R. Boc. NH. condições experimentais da tabela 2. N P. RO. N2. catalisador. TBDPS. O 44, P = Boc, R = TBDPS 45, P = Ts, R = TBDPS 46, P = Cbz, R = TBS. condições o. 3-azetidinona. Lit. (%) 67%. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, 0 C, 15 h. 30-40%. o. 2. Boc. TBDPS. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, -95 C a t.a., 15 h. 30-40%. 3. Boc. TBDPS. Cu(acac)2. CH2Cl2, t.a., 30 min. mistura. 4. Boc. TBDPS. Rh2(OAc)4. C6H6, refluxo, 30 min.. 0%. 5. Cbz. TBS. o. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, 0 C, 15 h. 30%. o. 6. Cbz. TBS. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, -95 C a t.a., 15h. 20-30%. 7. Ts. TBDPS. Rh2(OAc)4. CH2Cl2, t.a., 24 h. mistura. 8. Ts. TBDPS. Cu(acac)2. C6H6, refluxo, 1 min.. 72%. 28% -. Interessantemente, em quase todas as condições reacionais realizadas foi observada a formação de 2 produtos laterais, provenientes da eliminação-β de hidreto das diazocetona 36 e caracterizados como sendo as olefinas α,β-insaturadas 42a e 42b (figura 7). Este resultado é bastante compreensível, pois diazocetonas são utilizadas, também, como precurssores para a síntese de cetonas α,β-insaturadas46. O O TBDPSO TsNH. O. catalisadores de Rh ou Cu. TBDPSO TsNH. N2. TBDPSO C1 C2. eliminação-β de hidreto. MLx. carbenóide. diazocetona. TBDPSO. TBDPSO. O. TsNH 42b olefina Z O. R. H olefina E. TBDPSO H NTs. H NTs. C1. C1. H. R MLx caminho A (catalisadores de Cu). TsNH 42a olefina E + O. H. olefina Z. H MLx caminho B (catalisadores de Rh). Figura 7. Racionalização para a formação das olefinas 42a e 42b.. 31.