ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO EMSELEX 7,5 mg comprimidos de libertação prolongada
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 7,5 mg de darifenacina (na forma de bromidrato) Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos de libertação prolongada
Comprimido branco, redondo e convexo, com “DF” gravado num dos lados e “7.5” no lado oposto.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento sintomático da incontinência urinária de urgência e/ou aumento da frequência e urgência das micções que podem ocorrer em doentes com síndroma de bexiga hiperactiva.
4.2 Posologia e modo de administração Via oral
Adultos (≥ 18 anos)
A dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento. Para os doentes que requerem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser
aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.
EMSELEX deve ser tomado uma vez por dia com líquidos. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, e devem ser engolidos inteiros, sem serem mastigados, divididos ou esmagados.
Doentes idosos (≥ 65 anos)
A dose recomendada para início do tratamento em doentes idosos é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento quanto à eficácia e segurança. Nos doentes que tenham um perfil de tolerabilidade aceitável mas que necessitem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual (ver secção 5.2). Crianças
Não foram efectuados estudos em crianças. Assim, enquanto não houver mais informação disponível, não é recomendada a utilização de EMSELEX em crianças.
Utilização na insuficiência renal
Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com insuficiência renal. No entanto, recomenda-se precaução ao tratar esta população de doentes (ver secção 5.2).
Utilização na insuficiência hepática
Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No entanto, existe um risco de exposição aumentada nesta população (ver secção 5.2).
Em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), os doentes apenas devem ser tratados se o benefício compensar o risco, e a dose nestes doentes deve ser restringida a 7,5 mg por dia (ver secção 5.2).
Doentes a receberem tratamento concomitante com fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 ou inibidores moderados da CYP3A4
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 tais como paroxetina, terbinafina, quinidina e cimetidina, o tratamento deve ser iniciado com a dose de 7,5 mg. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores moderados da CYP3A4 tais como fluconazol, sumo de toranja e eritromicina, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.
4.3 Contra-indicações
EMSELEX está contra-indicado em doentes com:
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. - Retenção urinária.
- Retenção gástrica.
- Glaucoma de ângulo fechado, não controlado. - Miastenia gravis.
- Insuficiência hepática grave (Child Pugh C). - Colite ulcerosa grave.
- Megacólon tóxico.
- Tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
EMSELEX deve ser administrado com precaução em doentes com neuropatia autónoma, hérnia do hiato, obstrução do fluxo da bexiga clinicamente significativo, risco de retenção urinária, obstipação grave ou distúrbios gastrointestinais obstrutivos, tais como estenose pilórica.
EMSELEX deve ser utilizado com precaução em doentes em tratamento para o glaucoma de ângulo fechado (ver secção 4.3).
EMSELEX não deve ser utilizado em doentes com insuficiência da lactase, galactosemia ou síndrome de malabsorção da glucose/galactose.
Devem ser avaliadas outras causas de micção frequentes (insuficiência cardíaca ou doença renal) antes do tratamento com EMSELEX. Se estiver presente infecção do tracto urinário, deve ser iniciada a terapêutica antibacteriana apropriada.
EMSELEX deve ser usado com precaução em doentes com risco de motilidade gastrointestinal reduzida, refluxo gastro-esofágico e/ou que estejam a tomar concomitantemente medicamentos (tais como
bifosfonatos orais) que causem ou exacerbem esofagite.
A segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas em doentes com causa neurogénica para a hiperactividade do detrusor.
Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina
O metabolismo da darifenacina é primariamente mediado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450. Assim, os inibidores destas enzimas podem aumentar a exposição à darifenacina. Inibidores da CYP2D6
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 (ex: paroxetina, terbinafina, cimetidina e quinidina), a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6 resulta num aumento da exposição (ex: de 30 % com paroxetina para uma dose de 30 mg de darifenacina).
Inibidores da CYP3A4
A darifenacina não deve ser usada concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.3) tais como inibidores da protease, cetoconazol e itraconazol. Inibidores potentes da glicoproteína P, tais como ciclosporina e verapamilo devem também ser evitados. A co-administração de 7,5 mg de darifenacina com 400 mg do inibidor potente da CYP3A4 cetoconazol resultou num aumento em 5 vezes da AUC da darifenacina no estado estacionário. Em indivíduos que sejam metabolizadores fracos, a exposição à darifenacina aumentou em aproximadamente 10 vezes. Devido a uma maior contribuição da CYP3A4 após doses elevadas de darifenacina, é expectável que a magnitude do efeito seja ainda mais pronunciada quando se associar cetoconazol com 15 mg de darifenacina.
Quando co-administrada com inibidores moderados da CYP3A4 tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol e sumo de toranja, a dose inicial recomendada deve ser de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. Os valores de AUC24 e Cmax para doses de 30 mg de darifenacina oral, em doentes que eram metabolizadores extensivos, foram 95 % e 128 % superiores quando foi co-administrada
eritrimicina (inibidor moderado da CYP3A4) com darifenacina do que quando a darifenacina foi administrada isoladamente.
Indutores enzimáticos
É provável que fármacos são indutores da CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e erva de S. João (Hypericum perforatum) diminuam as concentrações plasmáticas de darifenacina. Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos
Substratos da CYP2D6
A darifenacina é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Devem tomar-se precauções quando a darifenacina é utilizada concomitantemente com medicamentos que são predominantemente
metabolizados pela CYP2D6 e que têm uma janela terapêutica estreita, tais como flecainida, tioridazina, ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Os efeitos da darifenacina no metabolismo de
substratos da CYP2D6 são na sua maioria clinicamente relevantes para os substratos da CYP2D6, cujas doses são ajustadas individualmente.
Substratos da CYP3A4
O tratamento com darifenacina resultou num aumento modesto na exposição ao substrato da CYP3A4, midazolam. A interacção com o midazolam carece de relevância clínica mas é indicativa de uma ligeira inibição da CYP3A4 pela darifenacina.
Varfarina
A monitorização terapêutica padrão do tempo de protrombina deve ser continuada. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrada concomitantemente com a darifenacina. Digoxina
A monitorização terapêutica da digoxina deve ser feita quando se inicia ou termina o tratamento com darifenacina, bem como quando se altera a dose de darifenacina. A administração concomitante de 30 mg de darifenacina uma vez por dia (duas vezes a dose diária recomendada) com digoxina no estado estacionário resultou num pequeno aumento na exposição à digoxina (AUC: 16 % e Cmax: 20 %). O aumento na exposição à digoxina poderá ser causado pela competição entre a darifenacina e a digoxina para a glicoproteína P. Outras interacções relacionadas com os transportadores não podem ser excluídas. Agentes antimuscarínicos
Tal como para qualquer fármaco antimuscarínico, a medicação concomitante com produtos medicinais possuindo propriedades antimuscarínicas, tais como oxibutinina, tolterodina e flavoxato, pode resultar em efeitos terapêuticos e efeitos secundários mais pronunciados. Pode também ocorrer potenciação dos efeitos anticolinérgicos com os medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos, caso os fármacos antimuscarínicos sejam utilizados concomitantemente com estes medicamentos. No entanto, não foram efectuados estudos sobre a interacção com medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos.
4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem estudos com a darifenacina em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade no parto e no desenvolvimento peri e pós-natal (ver secção 5.3). EMSELEX não é recomendado durante a gravidez.
Aleitamento
A darifenacina é excretada no leite materno de ratos. Não é conhecido se a darifenacina é excretada no leite humano, portanto, deve-se ter precaução antes de se administrar EMSELEX a mulheres a amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos de EMSELEX sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tal como para outros fármacos antimuscarínicos, recomenda-se precaução quando se conduzir ou utilizar máquinas devido a possível ocorrência de efeitos indesejáveis, tais como alterações da visão, tonturas, insónia e sonolência. Com EMSELEX, estes efeitos indesejáveis foram pouco frequentes.
4.8 Efeitos indesejáveis
Consistente com o perfil farmacológico, as reacções adversas medicamentosas mais frequentemente relatadas foram xerostomia (20,2 % e 35 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 8 % placebo) e obstipação (14,8 % e 21 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4 % placebo). Os efeitos anti-colinérgicos, em geral, são dose-dependentes.
No entanto, a taxa de doentes que interromperam a terapêutica devido a estas reacções adversas foi baixa (xerostomia: 0 % e 0,9 % para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 0 % para o placebo; obstipação: 0,6 % e 1,2 % para a doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 0,3 % para o placebo).
Tabela 1: Reacções adversas medicamentosas com EMSELEX comprimidos de libertação prolongada a 7,5 mg e 15 mg
Estimativas de frequência: muito frequentes ≥ 10 %, frequentes ≥ 1 % a < 10 %, pouco frequentes
≥ 0,1 % a < 1 %
Organismo no seu todo
Pouco frequentes Astenia; lesões; edema da face Cardiovascular
Pouco frequentes Hipertensão Digestivo
Frequentes Dispepsia; náuseas
Pouco frequentes Diarreia; flatulência; estomatite ulcerativa Metabolismo e nutrição
Pouco frequentes Aumento da AST; aumento da ALT; edema periférico; edema
Sistema Nervoso
Pouco frequentes Tonturas; insónia; sonolência; alterações do raciocínio Respiratório
Pouco frequentes Rinite; aumento da tosse; dispneia Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneas
Pouco frequentes Pele seca; exantema; prurido; sudorese Órgãos sensoriais
Frequentes Xeroftalmia Pouco frequentes Alterações da visão; alteração do sabor Urogenital
Pouco frequentes Perturbações do tracto urinário; impotência; infecção do tracto urinário; vaginite; dor vesical
Nos principais ensaios clínicos com doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX, foram relatadas reacções adversas medicamentosas tal como referidas na tabela acima. A maioria das reacções adversas
medicamentosas foram de intensidade ligeira a moderada e não resultaram na interrupção do tratamento na maioria dos doentes.
O tratamento com EMSELEX pode encobrir sintomas associados a doença da vesícula biliar. No entanto, não houve associação entre a ocorrência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema biliar em doentes tratados com darifenacina e a idade.
A incidência de eventos adversos com doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX diminuiu durante um período de tratamento superior a 6 meses. Também se observa uma tendência semelhante na taxa de interrupção.
4.9 Sobredosagem
Em ensaios clínicos, EMSELEX foi administrado em doses até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima). Os eventos adversos mais comuns foram xerostomia, obstipação, cefaleias, dispepsia e secura nasal. No entanto, a sobredosagem com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos anticolinérgicos graves e deve ser devidamente tratada. A terapêutica deve ser focada na reversão dos sintomas
anticolinérgicos sob cuidadosa supervisão médica. A utilização de agentes como a fisiostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Anti-espasmódico urinário, código ATC: G04B D10
A darifenacina é um antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3 (M3 SRA), in vitro. O receptor M3 é o subtipo maioritário que controla a contracção do músculo urinário da bexiga. Não é
conhecido se esta selectividade para o receptor M3 se traduz em qualquer vantagem clínica no tratamento dos sintomas da síndrome de bexiga hiperactiva.
Estudos cistométricos efectuados com darifenacina em doentes com contracções involuntárias da bexiga mostraram um aumento da capacidade da bexiga, aumento do limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência das contracções instáveis do detrusor.
O tratamento com EMSELEX, administrado em doses de 7,5 mg e 15 mg por dia foi investigado em quatro ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, de Fase III, aleatorizados, em doentes de ambos os sexos, com sintomas de bexiga hiperactiva. Como apresentado na Tabela 2 abaixo, uma análise dos resultados agrupados de 3 ensaios clínicos, em que foram administradas doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação primário, redução do número de episódios de incontinência versus o placebo.
Tabela 2: Análise dos resultados agrupados de três ensaios clínicos de Fase III, avaliando doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX
Episódios de incontinência por semana Dose N Valores basais (mediana) Semana 12 (mediana) Alteração versus valores basais (mediana) Diferenças versus placebo1 (mediana) 95 % IC Valor P EMSELEX 7,5 mg od 335 16,0 4,9 -8,8 (-68 %) -2,0 (-3,6; -0,7) 0,004 Placebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54 %) -- -- -- EMSELEX 15 mg od 330 16,9 4,1 -10,6 (-77 %) -3,2 (-4,5; -2,0) <0,001 Placebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58 %) -- -- -- 1
Estimativa de Hodges Lehmann: mediana da diferença versus placebo na alteração dos valores basais 2
Wilcoxon teste estratificado para a diferenças versus placebo.
As doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX reduziram significativamente tanto a gravidade como o número de episódios de urgência urinária e o número de micções, enquanto aumentaram
significativamente o volume médio de urina expelido, em relação aos valores basais.
As doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX foram associadas a melhoria estatisticamente significativa face ao placebo nalguns aspectos de qualidade de vida, conforme medido pelo Kings Health
Questionnaire, incluindo o impacto da incontinência, limitações da actividade quotidiana, limitações sociais e medidas de contingência.
Para ambas as dose de 7,5 mg e 15 mg, a percentagem mediana de redução do número de episódios semanais de incontinência, relativamente aos valores basais, foi similar entre homens e mulheres. As diferenças observadas nos doentes do sexo masculino em relação ao placebo, em termos de percentagem e valores absolutos, nos episódios de incontinência foi inferior, comparativamente às doentes do sexo feminino.
O efeito do tratamento com 7,5 mg e 15 mg de darifenacina no intervalo QT/QTc foi estudado num estudo em 179 adultos saudáveis (44 % homens: 56 % mulheres) com idades entre os 18 e os 65 anos, durante 6 dias (até ao estado estacionário). A administração de doses terapêuticas e supra-terapêuticas de darifenacina não resultou em prolongamento do intervalo QT/QTc relativamente aos valores basais, comparativamente ao placebo, para a exposição máxima à darifenacina.
A darifenacina é metabolizada pelas enzimas CYP3A4 e pela CYP2D6. Devido a diferenças genéticas, cerca de 7 % da população caucasiana não possui a enzima CYP2D6, pelo que são considerados metabolizadores fracos. Uma pequena percentagem da população aumentou os níveis da enzima CYP2D6 (metabolizadores ultra-rápidos). A informações abaixo aplica-se aos indivíduos com uma actividade da CYP2D6 normal (metabolizadores extensivos) excepto quando é feita referência em contrário.
Absorção
Devido ao extensivo metabolismo de primeira passagem, a darifenacina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 15 % e 19 %, após doses diárias de 7,5 mg e 15 mg, no estado estacionário. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 7 horas após a primeira administração dos comprimidos de libertação prolongada e os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos ao sexto dia de administração. No estado estacionário, as flutuações pico-vale (FPV) das concentrações de darifenacina são pequenas (FPV: 0,87 para a dose de 7,5 mg e 0,76 para a de 15 mg), mantendo-se assim níveis plasmáticos terapêuticos no intervalo posológico. Os alimentos não têm efeito sobre a farmacocinética da darifenacina durante a administração de múltiplas doses dos comprimidos de libertação prolongada.
Distribuição
A darifenacina é uma base lipofílica e liga-se às proteínas plasmáticas em 98 % (primariamente à alfa-1-acido-glicoproteína). O volume de distribuição (Vss) no estado estacionário estima-se ser de 163 litros. Metabolismo
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo citocromo CYP3A4 e CYP2D6 no fígado e pelo CYP3A4 na parede intestinal. As três principais vias de metabolização são as seguintes:
monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano; abertura do anel do dihidrobenzofurano e
N-desalquilação do azoto de pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os metabolitos maioritários em circulação, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico global da darifenacina. A farmacocinética da darifenacina no estado estacionário é dependente da dose, devido à saturação da enzima CYP2D6.
A duplicação da dose de darifenacina de 7,5 mg para 15 mg resulta em 150 % de aumento da exposição no estado estacionário. Esta dependência da dose é provavelmente causada pela saturação do
metabolismo catalisado pela CYP2D6 conjuntamente com alguma saturação da CYP3A4 da parede intestinal.
Excreção
Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60 % da radioactividade foi recuperada na urina e 40 % nas fezes. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada era darifenacina inalterada (3 %). A depuração estimada da darifenacina é de 40 litros/hora.
Populações especiais de doentes Sexo
Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou que a exposição à darifenacina foi 23 % mais baixa nos homens do que nas mulheres (ver secção 5.1).
Doentes idosos
Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou uma tendência para diminuição da depuração com a idade (19 % por década, com base na análise farmacocinética da população dos ensaios clínicos de Fase III com idades entre 60 e 89 anos), ver secção 4.2. Doentes pediátricos
A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica. Metabolizadores fracos da CYP2D6
O metabolismo da darifenacina em metabolizadores fracos da CYP2D6 é principalmente mediado pela CYP3A4. Num estudo farmacocinético, a exposição no estado estacionário em metabolizadores fracos foi 164 % e 99 % superior durante o tratamento com 7,5 mg e 15 mg, uma vez por dia, respectivamente. No entanto, a análise da população farmacocinética dos estudos de Fase III indicou que, em média, a exposição no estado estacionário é 66 % superior nos metabolizadores fracos, em relação aos metabolizadores extensivos. Existe uma sobreposição considerável entre os intervalos de exposição observados nestas duas populações (ver secção 4.2).
Insuficiência renal
Um estudo com doentes com variados graus de insuficiência renal (depuração da creatinina entre 10 ml/min. e 136 ml/min.), aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário, demonstrou não haver relação entre a função renal e a depuração da darifenacina (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática
A farmacocinética da darifenacina foi investigada em sujeitos com insuficiência da função hepática ligeira (Child Pugh A) a moderada (Child Pugh B) aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário. A insuficiência hepática ligeira não teve efeito na
farmacocinética da darifenacina. A exposição à darifenacina não ligada foi estimada ser 4,7 vezes superior em sujeitos com insuficiência hepática moderada do que em sujeitos com a função hepática normal (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais directos ou indirectos no que respeita à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto e/ou desenvolvimento pós-natal. Em estudos peri e pós-natais em ratos, foram observados distocia, aumento das mortes fetais in útero e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (peso corporal da cria e sinais de maturação) para níveis de exposição sistémica até 11 vezes superiores à exposição clínica esperada.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Hidrogenofosfato de cálcio, anidro Hipromelose
Estearato de magnésio Revestimento:
Lactose monohidratada Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerol 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister transparente de PVC/CTFE/alumínio, em caixas contendo 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Instruções de utilização e manipulação <e eliminação> Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO EMSELEX 15 mg comprimidos de libertação prolongada
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 15 mg de darifenacina (na forma de bromidrato) Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos de libertação prolongada
Comprimido cor-de-laranja claro, redondo e convexo, com “DF” gravado num dos lados e “15” no lado oposto.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento sintomático da incontinência urinária de urgência e/ou aumento da frequência e urgência das micções que podem ocorrer em doentes com síndroma de bexiga hiperactiva.
4.2 Posologia e modo de administração Via oral
Adultos (≥ 18 anos)
A dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento. Para os doentes que requerem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser
aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.
EMSELEX deve ser tomado uma vez por dia com líquidos. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, e devem ser engolidos inteiros, sem serem mastigados, divididos ou esmagados.
Doentes idosos (≥ 65 anos)
A dose recomendada para início do tratamento em doentes idosos é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento quanto à eficácia e segurança. Nos doentes que tenham um perfil de tolerabilidade aceitável mas que necessitem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual (ver secção 5.2). Crianças
Não foram efectuados estudos em crianças. Assim, enquanto não houver mais informação disponível, não é recomendada a utilização de EMSELEX em crianças.
Utilização na insuficiência renal
Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com insuficiência renal. No entanto, recomenda-se precaução ao tratar esta população de doentes (ver secção 5.2).
Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No entanto, existe um risco de exposição aumentada nesta população (ver secção 5.2).
Em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), os doentes apenas devem ser tratados se o benefício compensar o risco, e a dose nestes doentes deve ser restringida a 7,5 mg por dia (ver secção 5.2).
Doentes a receberem tratamento concomitante com fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 ou inibidores moderados da CYP3A4
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 tais como paroxetina, terbinafina, quinidina e cimetidina, o tratamento deve ser iniciado com a dose de 7,5 mg. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores moderados da CYP3A4 tais como fluconazol, sumo de toranja e eritromicina, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.
4.3 Contra-indicações
EMSELEX está contra-indicado em doentes com:
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. - Retenção urinária.
- Retenção gástrica.
- Glaucoma de ângulo fechado, não controlado. - Miastenia gravis.
- Insuficiência hepática grave (Child Pugh C). - Colite ulcerosa grave.
- Megacólon tóxico.
- Tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
EMSELEX deve ser administrado com precaução em doentes com neuropatia autónoma, hérnia do hiato, obstrução do fluxo da bexiga clinicamente significativo, risco de retenção urinária, obstipação grave ou distúrbios gastrointestinais obstrutivos, tais como estenose pilórica.
EMSELEX deve ser utilizado com precaução em doentes em tratamento para o glaucoma de ângulo fechado (ver secção 4.3).
EMSELEX não deve ser utilizado em doentes com insuficiência da lactase, galactosemia ou síndrome de malabsorção da glucose/galactose.
Devem ser avaliadas outras causas de micção frequentes (insuficiência cardíaca ou doença renal) antes do tratamento com EMSELEX. Se estiver presente infecção do tracto urinário, deve ser iniciada a terapêutica antibacteriana apropriada.
EMSELEX deve ser usado com precaução em doentes com risco de motilidade gastrointestinal reduzida, refluxo gastro-esofágico e/ou que estejam a tomar concomitantemente medicamentos (tais como
bifosfonatos orais) que causem ou exacerbem esofagite.
A segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas em doentes com causa neurogénica para a hiperactividade do detrusor.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina
O metabolismo da darifenacina é primariamente mediado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450. Assim, os inibidores destas enzimas podem aumentar a exposição à darifenacina. Inibidores da CYP2D6
Em doentes a receber fármacos que sejam inibidores potentes da CYP2D6 (ex: paroxetina, terbinafina, cimetidina e quinidina), a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6 resulta num aumento da exposição (ex: de 30 % com paroxetina para uma dose de 30 mg de darifenacina).
Inibidores da CYP3A4
A darifenacina não deve ser usada concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.3) tais como inibidores da protease, cetoconazol e itraconazol. Inibidores potentes da glicoproteína P, tais como ciclosporina e verapamilo devem também ser evitados. A co-administração de 7,5 mg de darifenacina com 400 mg do inibidor potente da CYP3A4 cetoconazol resultou num aumento em 5 vezes da AUC da darifenacina no estado estacionário. Em indivíduos que sejam metabolizadores fracos, a exposição à darifenacina aumentou em aproximadamente 10 vezes. Devido a uma maior contribuição da CYP3A4 após doses elevadas de darifenacina, é expectável que a magnitude do efeito seja ainda mais pronunciada quando se associar cetoconazol com 15 mg de darifenacina.
Quando co-administrada com inibidores moderados da CYP3A4 tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol e sumo de toranja, a dose inicial recomendada deve ser de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. Os valores de AUC24 e Cmax para doses de 30 mg de darifenacina oral, em doentes que eram metabolizadores extensivos, foram 95 % e 128 % superiores quando foi co-administrada
eritrimicina (inibidor moderado da CYP3A4) com darifenacina do que quando a darifenacina foi administrada isoladamente.
Indutores enzimáticos
É provável que fármacos são indutores da CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e erva de S. João (Hypericum perforatum) diminuam as concentrações plasmáticas de darifenacina. Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos
Substratos da CYP2D6
A darifenacina é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Devem tomar-se precauções quando a darifenacina é utilizada concomitantemente com medicamentos que são predominantemente
metabolizados pela CYP2D6 e que têm uma janela terapêutica estreita, tais como flecainida, tioridazina, ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Os efeitos da darifenacina no metabolismo de
substratos da CYP2D6 são na sua maioria clinicamente relevantes para os substratos da CYP2D6, cujas doses são ajustadas individualmente.
Substratos da CYP3A4
O tratamento com darifenacina resultou num aumento modesto na exposição ao substrato da CYP3A4, midazolam. A interacção com o midazolam carece de relevância clínica mas é indicativa de uma ligeira inibição da CYP3A4 pela darifenacina.
Varfarina
A monitorização terapêutica padrão do tempo de protrombina deve ser continuada. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrada concomitantemente com a darifenacina.
Digoxina
A monitorização terapêutica da digoxina deve ser feita quando se inicia ou termina o tratamento com darifenacina, bem como quando se altera a dose de darifenacina. A administração concomitante de 30 mg de darifenacina uma vez por dia (duas vezes a dose diária recomendada) com digoxina no estado estacionário resultou num pequeno aumento na exposição à digoxina (AUC: 16 % e Cmax: 20 %). O aumento na exposição à digoxina poderá ser causado pela competição entre a darifenacina e a digoxina para a glicoproteína P. Outras interacções relacionadas com os transportadores não podem ser excluídas. Agentes antimuscarínicos
Tal como para qualquer fármaco antimuscarínico, a medicação concomitante com produtos medicinais possuindo propriedades antimuscarínicas, tais como oxibutinina, tolterodina e flavoxato, pode resultar em efeitos terapêuticos e efeitos secundários mais pronunciados. Pode também ocorrer potenciação dos efeitos anticolinérgicos com os medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos, caso os fármacos antimuscarínicos sejam utilizados concomitantemente com estes medicamentos. No entanto, não foram efectuados estudos sobre a interacção com medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos.
4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem estudos com a darifenacina em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade no parto e no desenvolvimento peri e pós-natal (ver secção 5.3). EMSELEX não é recomendado durante a gravidez.
Aleitamento
A darifenacina é excretada no leite materno de ratos. Não é conhecido se a darifenacina é excretada no leite humano, portanto, deve-se ter precaução antes de se administrar EMSELEX a mulheres a amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos de EMSELEX sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tal como para outros fármacos antimuscarínicos, recomenda-se precaução quando se conduzir ou utilizar máquinas devido a possível ocorrência de efeitos indesejáveis, tais como alterações da visão, tonturas, insónia e sonolência. Com EMSELEX, estes efeitos indesejáveis foram pouco frequentes.
4.8 Efeitos indesejáveis
Consistente com o perfil farmacológico, as reacções adversas medicamentosas mais frequentemente relatadas foram xerostomia (20,2 % e 35 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 8 % placebo) e obstipação (14,8 % e 21 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4 % placebo). Os efeitos anti-colinérgicos, em geral, são dose-dependentes.
No entanto, a taxa de doentes que interromperam a terapêutica devido a estas reacções adversas foi baixa (xerostomia: 0 % e 0,9 % para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 0 % para o placebo; obstipação: 0,6 % e 1,2 % para a doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 0,3 % para o placebo).
Tabela 1: Reacções adversas medicamentosas com EMSELEX comprimidos de libertação prolongada a 7,5 mg e 15 mg
Estimativas de frequência: muito frequentes ≥ 10 %, frequentes ≥ 1 % a < 10 %, pouco frequentes
Organismo no seu todo
Frequentes Cefaleias; dor abdominal Pouco frequentes Astenia; lesões; edema da face Cardiovascular
Pouco frequentes Hipertensão Digestivo
Frequentes Dispepsia; náuseas
Pouco frequentes Diarreia; flatulência; estomatite ulcerativa Metabolismo e nutrição
Pouco frequentes Aumento da AST; aumento da ALT; edema periférico; edema
Sistema Nervoso
Pouco frequentes Tonturas; insónia; sonolência; alterações do raciocínio Respiratório
Pouco frequentes Rinite; aumento da tosse; dispneia Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneas
Pouco frequentes Pele seca; exantema; prurido; sudorese Órgãos sensoriais
Frequentes Xeroftalmia Pouco frequentes Alterações da visão; alteração do sabor Urogenital
Pouco frequentes Perturbações do tracto urinário; impotência; infecção do tracto urinário; vaginite; dor vesical
Nos principais ensaios clínicos com doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX, foram relatadas reacções adversas medicamentosas tal como referidas na tabela acima. A maioria das reacções adversas
medicamentosas foram de intensidade ligeira a moderada e não resultaram na interrupção do tratamento na maioria dos doentes.
O tratamento com EMSELEX pode encobrir sintomas associados a doença da vesícula biliar. No entanto, não houve associação entre a ocorrência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema biliar em doentes tratados com darifenacina e a idade.
A incidência de eventos adversos com doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX diminuiu durante um período de tratamento superior a 6 meses. Também se observa uma tendência semelhante na taxa de interrupção.
4.9 Sobredosagem
Em ensaios clínicos, EMSELEX foi administrado em doses até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima). Os eventos adversos mais comuns foram xerostomia, obstipação, cefaleias, dispepsia e secura nasal. No entanto, a sobredosagem com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos anticolinérgicos graves e deve ser devidamente tratada. A terapêutica deve ser focada na reversão dos sintomas
anticolinérgicos sob cuidadosa supervisão médica. A utilização de agentes como a fisiostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
A darifenacina é um antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3 (M3 SRA), in vitro. O receptor M3 é o subtipo maioritário que controla a contracção do músculo urinário da bexiga. Não é conhecido se esta selectividade para o receptor M3 se traduz em qualquer vantagem clínica no tratamento dos sintomas da síndrome de bexiga hiperactiva.
Estudos cistométricos efectuados com darifenacina em doentes com contracções involuntárias da bexiga mostraram um aumento da capacidade da bexiga, aumento do limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência das contracções instáveis do detrusor.
O tratamento com EMSELEX, administrado em doses de 7,5 mg e 15 mg por dia foi investigado em quatro ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, de Fase III, aleatorizados, em doentes de ambos os sexos, com sintomas de bexiga hiperactiva. Como apresentado na Tabela 2 abaixo, uma análise dos resultados agrupados de 3 ensaios clínicos, em que foram administradas doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação primário, redução do número de episódios de incontinência versus o placebo.
Tabela 2: Análise dos resultados agrupados de três ensaios clínicos de Fase III, avaliando doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX
Episódios de incontinência por semana Dose N Valores basais (mediana) Semana 12 (mediana) Alteração versus valores basais (mediana) Diferenças versus placebo1 (mediana) 95 % IC Valor P EMSELEX 7,5 mg od 335 16,0 4,9 -8,8 (-68 %) -2,0 (-3,6; -0,7) 0,004 Placebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54 %) -- -- -- EMSELEX 15 mg od 330 16,9 4,1 -10,6 (-77 %) -3,2 (-4,5; -2,0) <0,001 Placebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58 %) -- -- -- 1
Estimativa de Hodges Lehmann: mediana da diferença versus placebo na alteração dos valores basais 2
Wilcoxon teste estratificado para a diferenças versus placebo.
As doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX reduziram significativamente tanto a gravidade como o número de episódios de urgência urinária e o número de micções, enquanto aumentaram
significativamente o volume médio de urina expelido, em relação aos valores basais.
As doses de 7,5 mg e 15 mg de EMSELEX foram associadas a melhoria estatisticamente significativa face ao placebo nalguns aspectos de qualidade de vida, conforme medido pelo Kings Health
Questionnaire, incluindo o impacto da incontinência, limitações da actividade quotidiana, limitações sociais e medidas de contingência.
Para ambas as dose de 7,5 mg e 15 mg, a percentagem mediana de redução do número de episódios semanais de incontinência, relativamente aos valores basais, foi similar entre homens e mulheres. As diferenças observadas nos doentes do sexo masculino em relação ao placebo, em termos de percentagem e valores absolutos, nos episódios de incontinência foi inferior, comparativamente às doentes do sexo feminino.
O efeito do tratamento com 7,5 mg e 15 mg de darifenacina no intervalo QT/QTc foi estudado num estudo em 179 adultos saudáveis (44 % homens: 56 % mulheres) com idades entre os 18 e os 65 anos, durante 6 dias (até ao estado estacionário). A administração de doses terapêuticas e supra-terapêuticas de darifenacina não resultou em prolongamento do intervalo QT/QTc relativamente aos valores basais, comparativamente ao placebo, para a exposição máxima à darifenacina.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A darifenacina é metabolizada pelas enzimas CYP3A4 e pela CYP2D6. Devido a diferenças genéticas, cerca de 7 % da população caucasiana não possui a enzima CYP2D6, pelo que são considerados metabolizadores fracos. Uma pequena percentagem da população aumentou os níveis da enzima CYP2D6 (metabolizadores ultra-rápidos). A informações abaixo aplica-se aos indivíduos com uma actividade da CYP2D6 normal (metabolizadores extensivos) excepto quando é feita referência em contrário.
Absorção
Devido ao extensivo metabolismo de primeira passagem, a darifenacina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 15 % e 19 %, após doses diárias de 7,5 mg e 15 mg, no estado estacionário. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 7 horas após a primeira administração dos comprimidos de libertação prolongada e os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos ao sexto dia de administração. No estado estacionário, as flutuações pico-vale (FPV) das concentrações de darifenacina são pequenas (FPV: 0,87 para a dose de 7,5 mg e 0,76 para a de 15 mg), mantendo-se assim níveis plasmáticos terapêuticos no intervalo posológico. Os alimentos não têm efeito sobre a farmacocinética da darifenacina durante a administração de múltiplas doses dos comprimidos de libertação prolongada.
Distribuição
A darifenacina é uma base lipofílica e liga-se às proteínas plasmáticas em 98 % (primariamente à alfa-1-acido-glicoproteína). O volume de distribuição (Vss) no estado estacionário estima-se ser de 163 litros. Metabolismo
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo citocromo CYP3A4 e CYP2D6 no fígado e pelo CYP3A4 na parede intestinal. As três principais vias de metabolização são as seguintes:
monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano; abertura do anel do dihidrobenzofurano e
N-desalquilação do azoto de pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os metabolitos maioritários em circulação, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico global da darifenacina. A farmacocinética da darifenacina no estado estacionário é dependente da dose, devido à saturação da enzima CYP2D6.
A duplicação da dose de darifenacina de 7,5 mg para 15 mg resulta em 150 % de aumento da exposição no estado estacionário. Esta dependência da dose é provavelmente causada pela saturação do
metabolismo catalisado pela CYP2D6 conjuntamente com alguma saturação da CYP3A4 da parede intestinal.
Excreção
Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60 % da radioactividade foi recuperada na urina e 40 % nas fezes. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada era darifenacina inalterada (3 %). A depuração estimada da darifenacina é de 40 litros/hora.
Populações especiais de doentes Sexo
Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou que a exposição à darifenacina foi 23 % mais baixa nos homens do que nas mulheres (ver secção 5.1).
Doentes idosos
Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou uma tendência para diminuição da depuração com a idade (19 % por década, com base na análise farmacocinética da população dos ensaios clínicos de Fase III com idades entre 60 e 89 anos), ver secção 4.2. Doentes pediátricos
A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica. Metabolizadores fracos da CYP2D6
O metabolismo da darifenacina em metabolizadores fracos da CYP2D6 é principalmente mediado pela CYP3A4. Num estudo farmacocinético, a exposição no estado estacionário em metabolizadores fracos foi 164 % e 99 % superior durante o tratamento com 7,5 mg e 15 mg, uma vez por dia, respectivamente. No entanto, a análise da população farmacocinética dos estudos de Fase III indicou que, em média, a exposição no estado estacionário é 66 % superior nos metabolizadores fracos, em relação aos metabolizadores extensivos. Existe uma sobreposição considerável entre os intervalos de exposição observados nestas duas populações (ver secção 4.2).
Insuficiência renal
Um estudo com doentes com variados graus de insuficiência renal (depuração da creatinina entre 10 ml/min. e 136 ml/min.), aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário, demonstrou não haver relação entre a função renal e a depuração da darifenacina (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática
A farmacocinética da darifenacina foi investigada em sujeitos com insuficiência da função hepática ligeira (Child Pugh A) a moderada (Child Pugh B) aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário. A insuficiência hepática ligeira não teve efeito na
farmacocinética da darifenacina. A exposição à darifenacina não ligada foi estimada ser 4,7 vezes superior em sujeitos com insuficiência hepática moderada do que em sujeitos com a função hepática normal (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais directos ou indirectos no que respeita à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto e/ou desenvolvimento pós-natal. Em estudos peri e pós-natais em ratos, foram observados distocia, aumento das mortes fetais in útero e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (peso corporal da cria e sinais de maturação) para níveis de exposição sistémica até 11 vezes superiores à exposição clínica esperada.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Hidrogenofosfato de cálcio, anidro Hipromelose
Revestimento:
Lactose monohidratada Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerol
Laca amarelo-alaranjada FCF (E110) 6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister transparente de PVC/CTFE/alumínio, em caixas contendo 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Instruções de utilização e manipulação <e eliminação> Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Heinrich Mack Nachf. GMBH & Co. KG
Ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe
Heinrich-Mack-Str. 35, D-89257, Illertissen Alemanha
B CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento sujeito a receita médica.
• OUTRAS CONDIÇÕES
O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os planos de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão.
ANEXO III
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CARTONAGEM
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
EMSELEX 7,5 mg comprimidos de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido contém 7,5 mg de darifenacina (na forma de bromidrato)
3. LISTA DOS EXCIPIENTES Lactose
Ver o folheto informativo para informação adicional
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
7 comprimidos 14 comprimidos 28 comprimidos 49 comprimidos 56 comprimidos 98 comprimidos
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral
Ler o folheto informativo incluso, antes da utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE VAL. {MM/AAAA}
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 7 comprimidos EU/0/00/000/000 14 comprimidos EU/0/00/000/000 28 comprimidos EU/0/00/000/000 49 comprimidos EU/0/00/000/000 56 comprimidos EU/0/00/000/000 98 comprimidos
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
EMSELEX 7,5 mg comprimidos de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novartis Europharm Limited
3. PRAZO DE VALIDADE VAL.
4. NÚMERO DO LOTE Lote
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CARTONAGEM
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
EMSELEX 15 mg comprimidos de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido contém 15 mg de darifenacina (na forma de bromidrato)
3. LISTA DOS EXCIPIENTES Lactose
Ver o folheto informativo para informação adicional
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
7 comprimidos 14 comprimidos 28 comprimidos 49 comprimidos 56 comprimidos 98 comprimidos
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral
Ler o folheto informativo incluso, antes da utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE VAL. {MM/AAAA}
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 7 comprimidos EU/0/00/000/000 14 comprimidos EU/0/00/000/000 28 comprimidos EU/0/00/000/000 49 comprimidos EU/0/00/000/000 56 comprimidos EU/0/00/000/000 98 comprimidos
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
EMSELEX 15 mg comprimidos de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novartis Europharm Limited
3. PRAZO DE VALIDADE VAL.
4. NÚMERO DO LOTE Lote
FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outras pessoas nem tomá-lo para outras doenças.
Neste folheto:
1. O que é EMSELEX e para que é utilizado 2. Antes de tomar EMSELEX
3. Como tomar EMSELEX 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de EMSELEX 6. Outras informações
EMSELEX 7,5 mg comprimidos de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
- A substância activa de EMSELEX é a darifenacina (na forma de bromidrato). Cada comprimido contém 7,5 mg de darifenacina.
- Os outros constituintes são hidrogenofosfato de cálcio (anidro), hipromelose, estearato de magnésio, lactose monohidratada, dióxido de titânio (E171) e triacetato de glicerol.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
Fabricante
Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG Heinrich-Mack-Str. 35
D-89257 Illertissen Alemanha
1. O QUE É EMSELEX E PARA QUE É UTILIZADO
Os comprimidos de libertação prolongada de EMSELEX 7,5 mg são brancos, redondos e convexos, com “DF” gravado num dos lados e “7.5” no lado oposto.
Cada embalagem contém 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Como é que EMSELEX funciona
Após a toma dos comprimidos de EMSELEX, a substância activa bromidrato de darifenacina liberta-se no organismo. O bromidrato de darifenacina é uma substância que diminui a actividade da bexiga hiperactiva. Isto permite-lhe esperar mais tempo antes de necessitar de urinar e aumenta a quantidade de urina que a sua bexiga consegue reter.
EMSELEX pode ser utilizado para
EMSELEX pertence a uma classe de medicamentos que relaxam os músculos da bexiga. É utilizado para o tratamento sintomático de problemas de hiperactividade da bexiga, tais como necessidade súbita e urgente de urinar, necessidade frequente de urinar e/ou não chegar à casa de banho a tempo
(incontinência de urgência).
2. ANTES DE TOMAR EMSELEX
EMSELEX ser-lhe-á receitado apenas por um médico. Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente.
Não tome EMSELEX:
• se tem hipersensibilidade (alergia) à darifenacina ou a qualquer outro constituinte de EMSELEX. • se sofre de retenção urinária (dificuldade na passagem da urina).
• se tem retenção gástrica (problemas no esvaziamento do conteúdo do estômago).
• se sofre de glaucoma de ângulo fechado não controlado (pressão elevada nos olhos com perda gradual da visão que não esteja a ser adequadamente tratada).
• se tem miastenia gravis (uma doença marcada por fadiga anormal e fraqueza de alguns músculos). • se tem colite ulcerosa grave ou megacolon tóxico (dilatação aguda do cólon associada a colite
ulcerosa ou amebiana).
• se tem problemas graves de fígado.
• Existem alguns medicamentos como ciclosporina, verapamilo e medicamentos anti-fúngicos (ex: cetoconazol e itraconazol) que não devem ser tomados com EMSELEX.
Tome especial cuidado com EMSELEX:
• se tem neuropatia autónoma – o seu médico ter-lhe-á dito se tem esta doença. • se tem azia e arrotos.
• se tem dificuldades na passagem da urina e um fluxo baixo de urina.
• se tem prisão de ventre grave (se apenas evacua 2 vezes por semana ou menos).
• se tem um distúrbio gastrointestinal obstrutivo – o seu médico ter-lhe-á dito se tem esta doença. • se está a receber tratamento para o glaucoma de ângulo fechado.
• se tem problemas de fígado. • se tem problemas de rim.
• se o seu médico lhe tiver dito que tem intolerância a alguns açúcares.
Se alguma das situações anteriormente referidas se aplica a si, informe o seu médico previamente ao tratamento com EMSELEX.
Utilização em doentes idosos
EMSELEX pode ser utilizado por pessoas com idade superior a 65 anos. Se tiver mais que 65 anos ser-lhe-á administrada a mesma dose que aos outros adultos.
Gravidez
Se está grávida ou pensa que pode estar grávida informe o seu médico. EMSELEX não é recomendado durante a gravidez.
Aleitamento
Se está a amamentar, peça conselho ao seu médico. EMSELEX deve ser tomado com precaução durante a amamentação.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram efectuados estudos sobre os efeitos de EMSELEX na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, tal como para outros medicamentos antimuscarínicos, recomenda-se precaução
durante a execução destas actividades devido à possível ocorrência de efeitos secundários, tais como alterações da visão, tonturas, perturbações do sono ou sonolência. No que concerne o tratamento com EMSELEX, estes efeitos foram relatados como pouco frequentes.
Tomar EMSELEX com outros medicamentos
Alguns medicamentos podem interagir com EMSELEX. Estes incluem alguns antibióticos (por ex. eritromicina e claritromicina), medicamentos antifúngicos (por ex. cetoconazol e itraconazol), medicamentos antipsicóticos (por ex. tioridazina), alguns antidepressivos (por ex. imipramina), medicamentos antivíricos (por ex. nelfinavir e ritonavir), alguns fármacos utilizados para tratar
problemas cardíacos (por ex. flecainida, verapamilo e digoxina) e outros medicamentos antimuscarínicos (por ex. tolterodina, oxibutinina e flavoxato).
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
3. COMO TOMAR EMSELEX
Tomar EMSELEX sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que EMSELEX é demasiado forte ou demasiado fraco.
Que quantidade tomar de EMSELEX
EMSELEX destina-se a ser utilizado em adultos (≥ 18 anos). A utilização de EMSELEX não está recomendada em crianças.
Em adultos e doentes idosos, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. Dependendo da sua resposta a EMSELEX, o seu médico pode aumentar a sua dose para 15 mg por dia, duas semanas após o início do tratamento.
Estas doses são adequadas para pessoas com problemas hepáticos ligeiros ou para pessoas com
problemas de rins. Os alimentos não têm efeito sobre EMSELEX. O sumo de toranja pode interagir com EMSELEX. No entanto, não é necessário ajuste da dose de EMSELEX.
Por favor, diga ao seu médico se tem problemas de fígado. EMSELEX não está recomendado para utilização em doentes com problemas de fígado moderados. Não tome EMSELEX caso tenha problemas de fígado graves.
Doentes a tomar alguns outros medicamentos (por ex. cetoconazol, itraconazol, eritromicina,
claritromicina, verapamilo ou alguns inibidores da protease, tais como nelfinavir e ritonavir) não devem tomar mais do que 7,5 mg de EMSELEX como dose diária.
Quando e como tomar EMSELEX
Tomar os comprimidos de EMSELEX uma vez por dia com água, sempre à mesma hora.
O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos. Engolir o comprimido inteiro. Não o mastigue, divida ou esmague.
Tomar EMSELEX durante quanto tempo
O seu médico dir-lhe-á quanto tempo o seu tratamento com EMSELEX irá durar. Não pare o tratamento mais cedo apenas porque não vê efeitos imediatos. A sua bexiga vai precisar de algum tempo para se adaptar. Acabe o curso de tratamento conforme receitado pelo seu médico. Se nessa altura não notou qualquer efeito, fale com o seu médico.
Se tomar mais comprimidos do que aqueles que lhe disseram para tomar, ou se outra pessoa acidentalmente tomar os seus comprimidos, dirija-se imediatamente ao seu médico ou ao hospital comunicando o sucedido. Mostre-lhes a embalagem dos comprimidos.
Caso se tenha esquecido de tomar EMSELEX
Se esqueceu de tomar EMSELEX na sua hora habitual, tome assim que se lembrar, a não ser que já seja hora da sua próxima dose. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.
Efeitos da interrupção do tratamento com EMSELEX
Foi demonstrado que tomar todas as doses prescritas nas horas apropriadas pode aumentar grandemente a efectividade do seu medicamento. Assim, é importante continuar a tomar EMSELEX correctamente, tal como descrito acima. Não pare de tomar EMSELEX até que o seu médico lhe dê instruções para tal. Não deverá experimentar quaisquer efeitos quando parar o tratamento.
4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, EMSELEX pode ter efeitos secundários. Os efeitos secundários causados por EMSELEX são normalmente ligeiros a moderados.
EMSELEX pode causar os seguintes efeitos: Efeitos secundários muito frequentes (afectam 10 ou mais em cada 100 doentes) Boca seca, prisão de ventre.
Efeitos secundários frequentes
(afectam menos de 10 em cada 100 doentes)
Dor de cabeça, dor abdominal, indigestão, sensação de mal-estar, olho seco Efeitos secundários pouco frequentes
(afectam menos de 1 em cada 100 doentes)
Fadiga, inchaço facial, pressão arterial elevada, diarreia, flatulência, inflamação da membrana mucosa da boca, aumento das enzimas do fígado, tonturas, distúrbios do sono, sonolência, alterações do raciocínio, corrimento nasal (rinite), tosse, respiração superficial, pele seca, comichão, lesões na pele, sudação, distúrbios visuais, distúrbios do sabor, alteração ou infecção do tracto urinário, impotência, comichão e corrimento vaginal, dor na bexiga.
Se algum destes efeitos secundários persistir ou for incómodo, comunique ao seu médico.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5. CONSERVAÇÃO DE EMSELEX
• Manter fora do alcance e da vista das crianças.
• Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz. • Não utilize após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111 Eesti
Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400
Norge
Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
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Polska
Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888 France
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Portugal
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Ireland
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Slovenija
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Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11 Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
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United Kingdom
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Lietuva
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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outras pessoas nem tomá-lo para outras doenças.
Neste folheto:
1. O que é EMSELEX e para que é utilizado 2. Antes de tomar EMSELEX
3. Como tomar EMSELEX 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de EMSELEX 6. Outras informações
EMSELEX 15 mg comprimido de libertação prolongada Darifenacina (na forma de bromidrato)
- A substância activa de EMSELEX é a darifenacina (na forma de bromidrato). Cada comprimido contém 15 mg de darifenacina.
- Os outros constituintes são hidrogenofosfato de cálcio (anidro), hipromelose, estearato de magnésio, lactose monohidratada, dióxido de titânio (E171), triacetato de glicerol e laca amarelo-alaranjada FCF (E110).
Titular da Autorização de Introdução no Mercado Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
Fabricante
Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG Heinrich-Mack-Str. 35
D-89257 Illertissen Alemanha
1. O QUE É EMSELEX E PARA QUE É UTILIZADO
Os comprimidos de libertação prolongada de EMSELEX 15 mg são cor-de-laranja claro, redondos e convexos, com “DF” gravado num dos lados e “15” no lado oposto.
Cada embalagem contém 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Como é que EMSELEX funciona
Após a toma dos comprimidos de EMSELEX, a substância activa bromidrato de darifenacina liberta-se no organismo. O bromidrato de darifenacina é uma substância que diminui a actividade da bexiga hiperactiva. Isto permite-lhe esperar mais tempo antes de necessitar de urinar e aumenta a quantidade de urina que a sua bexiga consegue reter.
