PARTIE II LES JASMONATES DE MÉTHYLE : NOUVEAUX AGENTS
II.5. Activités anticancéreuses des jasmonates de méthyle
II.5.1. Cytotoxicité sur les cellules du neuroblastome humain
L’étude des effets cytotoxiques du jasmonate de méthyle sur des cellules de neuroblastomes humains a mis en évidence un arrêt de la croissance cellulaire associée à une inhibition de l’antigène nucléaire de prolifération cellulaire, connu pour réguler le cycle cellulaire par combinaison avec les complexes cyclines/kinases dépendantes de cyclines (CDK). L’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 ou G2/M résulte alors de l’induction apoptotique provoquée par la modulation de deux protéines anti-apoptotiques [186,187].
II.5.2. Effets anticancéreux sur les cellules cancéreuses du sein et de la prostate
Les cancers du sein et de la prostate sont parmi les plus répandus chez la femme et l’homme, respectivement.
Les auteurs ont testé deux lignées cellulaires de prostate du cancer (PC-3 et DU-145) surexprimant la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et passant sous silence la protéine p53 [188]. Les résultats montrent que le jasmonate de méthyle induit un arrêt de la phase S sur la lignée PC-3, un bloquage du cycle cellulaire en phase G0/G1 sur la lignée DU-145, une fragmentation de
[184] Ishii, Y.; Kiyota, H.; Sakai, S.; Honma, Y. Induction of differentiation of human myeloid leukemia cells by jasmonates, plant hormones.
Leukemia, 2004, 18, 1413-1419.
[185] Ho, S. Y.; Kim, J. H.; Park, M. J.; Kim, S. M.; Yoon, C.S.; Joo, Y. M.; Park, J. S.; Han, S. I.; Park, H. G.; Kang, H. S. Induction of heat shock protein 72 in C6 glioma cells by methyl jasmonate through ROS-dependent heat shock factor 1 activation. Int. J. Mol. Med. 2005, 16, 833-839.
[186] Tong, Q. S.; Jiang, G. S.; Zheng, L. D.; Tang, S. T.; Cai, J. B.; Liu, Y.; Zeng, F. Q.; Dong, J. H. Methyl jasmonate downregulates expression of proliferating cell nuclear antigen and induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines. Anticancer Drugs, 2008, 19, 573-581.
[187] Tong, Q. S.; Jiang, G. S.; Zheng, L. D.; Tang, S. T.; Cai, J. B.; Liu, Y.; Zeng, F. Q.; Dong, J. H. Natural jasmonates of different structures suppress the growth of human neuroblastoma cell line SH-SY5Y and its mechanisms. Acta Pharmacol. Sin. 2008, 29, 861- 869.
[188] Copeland Jr., R. L.; Das, J. R.; Bakare, O.; Enwerem, N .M.; Berthe, S.; Hillaire, K.; White, D.; Beyene, D.; Kassim, O. O.; Kanaan, Y.
M. Cytotoxicity of 2,3-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphtoquinone in androgen-dependent and –independent prostate cancer cell lines.
Anticancer Res. 2007, 27, 1537-1546.
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l’ADN et de la caspase 3, et une augmentation du récepteur de facteurs de nécrose tumorale (TNFR1)caractéristiques d’une voie extrinsèque de l’apoptose [189].
Des résultats similaires ont été obtenus pour des lignées cancéreuses du sein (MCF-7 et MDA-MB-435). Le jasmonate de méthyle augmente l’expression de TNFR1, cause l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1, active la caspase 3, et diminue le potentiel membranaire mitochondrial [190].
II.5.3. Effets cytotoxiques sur les cellules du carcinome cervical
Le développement des carcinomes cervicaux est fortement associé à des infections par certains types de papillomavirus humains dont certaines protéines dégradent des régulateurs apoptotiques tel que p53.
Les résultats obtenus par les auteurs sur les lignées cancéreuses (SiHa, CaSki et HeLa) montrent que le jasmonate de méthyle induit la mort cellulaire avec des caractéristiques mixtes d’apoptose et de nécrose, mais aussi une surrégulation des facteurs pro-apoptotiques Bax, indépendamment de l’activité de p53 [191].
II.5.4. Effets sur les cellules cancéreuses du poumon à non petites cellules
Le jasmonate de méthyle ainsi que la cis-jasmone ont aussi été testés sur des cellules cancéreuses du poumon à non petites cellules (lignées A549 et H520). Les résultats obtenus par les auteurs montrent que les jasmonates inhibent la prolifération cellulaire de manière dose- dépendante et induisent un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M couplée à une surexpression des protéines p38, p21, et une suractivité de la caspase 3 [192].
[189] Yeruva, L.; Pierre, K. J.; Bathina, M.; Elegbede, A.; Carper, S. W. Delayed cytototoxic effects of methyl jasmonate and cis-jasmone induced apoptosis in prostate cancer cells. Cancer Invest. 2008, 26, 890-899.
[190] Yeruva, L.; Elegbede, A.; Carper, S. W. Methyl jasmonate decreases membrane fluidity and induces apoptosis through tumor necrosis factor receptor 1 in breast cancer cells. Anticancer Drugs, 2008, 19, 766-776.
[191] Kniazhanski, T.; Jackman, A.; Heyfets, A.; Gonen, P.; Flescher, E.; Sherman, L. Methyl jasmonate induces cell death with mixed characteristics of apoptosis and necrosis in cervical cancer cells. Cancer Lett. 2008, 271, 34-46.
[192] Yeruva, L.; Pierre, K. J.; Carper, S. W. ; Elegbede, J. A. ; Toy, B. J. ; Wang, R. C. Jasmonates induce apoptosis and cell cycle arrest in non-small cell lung cancer lines. Exp. Lung Res. 2006, 32, 499-516.
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II.5.5. Effet du jasmonate de méthyle sur le parasite amitochondrial T. Vaginalis
T. Vaginalis est un parasite amitochondrial urogénital humain provoquant une maladie sexuellement transmissible : la trichonomase. L’application de jasmonate de méthyle sur les cellules provoque un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M puis la mort cellulaire. L’absence de caspases et l’absence de diminution d’ATP propres à l’apoptose, ou encore l’absence de mitochondries, indiquent que les jasmonates de méthyle agissent selon un mécanisme différent de celui proposé auparavant [193].
II.5.6. Effets synergétiques et cytotoxicité coopérative
A l’heure actuelle, la plupart des traitements anticancéreux sont constitués d’une palette d’agents : cis-platine, 2-déoxy-D-glucose, taxanes, adriamycine, etc. ces traitements combinés évitent ou ralentissent le développement de nouvelles tumeurs cancéreuses chez le patient.
Bien que leur mécanisme d’action soit différent de celui du jasmonate de méthyle, la médiation de la cytotoxicité se fait indirectement par perturbation mitochondriale.
Le jasmonate de méthyle fut testé sur six lignées cellulaires cancéreuses (sein, poumon, prostate, carcinomes pancréatiques, et leucémie) en combinaison avec l’adriamycine, le taxol, la carmustine (BICNU), le cis-platine, et le 2-déoxy-D-glucose.
Dans tous les cas, le jasmonate de méthyle provoque de forts effets coopératifs, et diminue de manière drastique les IC50 des agents chimiothérapeutiques, en particulier dans le cas de l’adriamycine [194].
Aux vues des résultats obtenus par différentes équipes scientifiques dont celle de Flescher et al., les jasmonates de méthyle présentent tous les prérequis pour devenir d’excellents agents thérapeutiques : une capacité spécifique à cibler les voies métaboliques au sein de la mitochondrie, une inocuité totale vis-à-vis des cellules saines, et une induction apoptotique rapide et efficace au sein des cellules cancéreuses.
[193] Ofer, K.; Gold, D.; Flescher, E. Methyl jasmonate induces cell cycle block and cell death in the amitochondriate parasite Trichomonas Vaginalis. Int. J. Parasitol. 2008, 38, 959-968.
[194] Heyfets, A.; Flescher, E. Cooperative cytotoxicity of methyl jasmonate with anti-cancer drugs and 2-deoxy-D-glucose. Cancer Lett.
2007, 250, 300-310.
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II.5.7. Optimisation de la cytotoxicité des jasmonates de méthyle
Puisque les oxylipines halogénées améliorent l’activité phytohormonale, Flescher et al.
ont procédé à diverses halogénations de l’oxylipine. Afin de déterminer les meilleures activités, les composés ont dans un premier temps été testés sur une lignée de cellules leucémiques Molt-4 [195] (Tableau 3).
Tableau 3 : Concentrations des jasmonates de méthyle halogénés provoquant la mort de 50% des cellules cancéreuses Molt-4.
Méthode Structures [196] CI50 (mM)
Mélange commercial
O
COOMe O
COOMe +
rac.
0,5 ± 0,03
Br2, CCl4, -10°C, 1h , 22% Br
O Br
Br Br
H COOMe Br
O
Br Br Br
H COOMe
+
Mélange 1:1
0,009 ± 0,00048
Br2, CCl4, -10°C, 5 min, 25 %
O Br
HBr COOMe O H
Br Br H COOMe
H MeO O Br
COOMe
+ +
Mélange 1:1:1
0,22 ± 0,01
Br2, CCl4, -10°C, 5 min
O
H Br
HBr COOMe O H
H
Br Br H COOMe
H O Br
COOMe
+ +
Mélange 3:3:1
0,23 ± 0,03
I2, MeOH, -10°C, 30 min, 22%
O MeO I
COOMe
0,29 ± 0,0096
F2, CF3Cl/CHCl3/EtOH (4:4:1), -75°C
O F F
COOMe H
H 0,39 ± 0,03
Les dérivés tétrabromés sont les plus efficaces (IC50 = 9 µM) et ont ensuite été comparés au jasmonate de méthyle sur différentes lignées cellulaires (Tableau 4).
[195] Reischer, D.; Heyfets, A.; Shimony, S.; Nordenberg, J.; Kashman, Y.; Flescher, E. Effects of natural and novel synthetic jasmonates in experimental metastatic melanoma. Br. J. Pharmacol. 2007, 150, 738-749.
[196] Bien que non précisé sur la publication, le jasmonate de méthyle utilisé pour la préparation des dérivés halogénés serait un mélange racémique des isomères trans (3R,7R)+(3S,7S) (~90%), des isomères cis (3R,7S)+(3S,7R) (~5%), le reste étant des isomères (E).
(Fournisseur Sigma-Aldrich, CAS N°: 39924-52-2).
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Tableau 4 : Comparaison des concentrations des jasmonates de méthyle synthétiques et naturels provoquant la mort de 50% des cellules cancéreuses.
Structures
O
COOMe O
COOMe +
rac.
Br
O Br
Br Br
H COOMe Br
O
Br Br Br
H COOMe
+
Mélange 1:1
Lignée cellulaire CI50 (mM)
B16-F10 2,6 ± 0,1 0,042 ± 0,002
MCF7 1,5 ± 0,06 0,015 ± 0,00057
MIA PaCa-2 1,4 ± 0,09 0,009 ± 0,0011
D122 1,8 ± 0,18 0,05 ± 0,0074
PBL >3 0,25 ± 0,0185
De manière générale, on constate que les activités sont nettement améliorées lorsque les dérivés tétrabromés sont utilisés, puisque les CI50 sont réduites d’un facteur 36 à 155, selon les lignées cellulaires étudiées.