PARTIE II SYNTHÈSE DE PRÉCURSEURS CHIRAUX BICYCLIQUES PAR VOIE
II.1. Synthèse de diols cycliques homochiraux énantiopurs par réaction enzymatique
II.1.1. Synthèse de précurseurs racémiques homochiraux
L’hydrolyse en milieu sulfurique aqueux du méso-époxyde 9 permet d’obtenir le mélange racémique 10 des diols homochiraux 10A et 10B avec un rendement de 65%. Le traitement de ce diol racémique par l’anhydride acétique dans la pyridine à 0°C permet d’isoler le diester racémique 11 avec un rendement de 94% (Schéma 75).
O
OH OH
OAc OAc
(1R*,2R*)
py., 0°C, 1h puis t.a. 12 h
Ac2O H2SO4 , 2M aq.
t.a., 65%
9 (±)-10 94%
(1R*,8R*) (±)-11
Schéma 76 : Hydrolyse acide du méso-époxyde et diacylation du diol racémique.
Le diol 10 ou le diester racémique 11 synthétisés pourront alors être désymétrisés respectivement par transestérification ou par hydrolyse énantiosélective, en présence d’une lipase.
II.1.2. Résolution enzymatique du (Z)-(1R*,2R*)-cyclooct-5-ène-1,2-diol ou de l’acétate de (Z)-(1R*,8R*)-8-acétoxy-cyclooct-4-ényle racémiques
A l’heure actuelle, l’utilisation des lipases supportées ou non pour une désymétrisation efficace de substrats racémiques constitue une méthodologie incontournable dans la panoplie du chimiste. Les lipases sont capables de catalyser de nombreuses réactions de transfert d’acyle (hydrolyse ou synthèse d’ester, transestérifications, transamidifications, etc.) et de rester sélectives même à des températures élevées [253,254,255]
.
[253] Lee, D.; Choi, Y. K.; Kim, M. J. Enhancing the enantioselectivity of lipase in transesterification by substrate matching: an enzyme memory based approach. Org. Lett. 2000, 2, 2553-2555.
[254] Ema, T.; Kageyama, M.; Korenaga, T.; Sakai, T. Highly enantioselective lipase-catalyzed reactions at high temperatures up to 120°C in organic solvent. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3943-3947.
Chapitre II. Partie II : synthèse de précurseurs chiraux bicycliques par voie enzymatique
Nous avons dans un premier temps envisagé la résolution enzymatique du diol racémique 10 en milieu organique, par transestérification de l’acétate de vinyle, en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia capable de travailler au sein du THF à une température de 55°C (Schéma 76).
OH OH
OH OH
OAc OH
OH THF, 55°C, 7 jours OH
Lipase Pseudomonas cepacia acétate de vinyle (7 éq.)
+
(1S,2S) 10B (1R,2R)
10A
+
(1S,2S) 10B (1R,2R)
12A
ee = 0%
ee = 0%
Rdt = 47% Rdt = 51%
(±)-10
Schéma 77 : Essai de résolution du diol homochiral (Z)-(1R*,2R*)-cyclooct-5-ène-1,2-diol par transestérification de l’acétate de vinyle en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia.
La réaction de transestérification de l’acétate de vinyle par le mélange racémique de diols 10A et 10B permet de synthétiser l’hydroxyester 12 correspondant. Cette réaction s’effectue avec de bons rendements, mais avec des excès énantiomériques quasiment nuls.
Cette transestérification pourra être optimisée en travaillant à une température plus faible ou en présence d’une autre enzyme telle que la lipase B de Candida antarctica [256].
La lipase de Pseudomonas cepacia peut aussi travailler à l’interface biphasique en milieu aqueux. Afin d’obtenir les synthons chiraux énantiopurs, nous avons envisagé l’hydrolyse énantiosélective du diester racémique 11 à température ambiante, au sein d’un tampon phosphate à pH neutre en présence de l’enzyme. (Schéma 78).
OAc OH
OAc OAc OAc
OAc
OAc
OAc tampon phosphate
0,1 M , pH = 7 4 j., 30°C
+
Lipase Pseudomonas cepacia
(1R,8R) (1S,8S)
12A 11B
+
(1R,8R) (1S,8S)
11A 11B
87 mg d'enzyme / mmol d'ester
Schéma 78 : Résolution enzymatique en milieu tamponné de l’acétate de (Z)-(1R*,8R*)-8-acétoxy-cyclooct- 4-ényle racémique en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia.
[255] Vallikivi, I.; Lille, Ü.; Lookene, A.; Metsala, A.; Sikk, P.; Tõugu, V.; Vija, H.; Villo, L.; Parve, O. Lipase action on some non- triglyceride substrates. J. Mol. Catal. B-Enzym. 2003, 22, 279-298.
[256] Ghanem, A. Trends in lipase-catalyzed asymmetric access to enantiomerically pure/enriched compounds. Tetrahedron, 2007, 63, 1721- 1754.
Chapitre II. Partie II : synthèse de précurseurs chiraux bicycliques par voie enzymatique
Les résultats obtenus pour l’hydrolyse énantiosélective du diester 11 sont consignés dans le tableau suivant (Tableau 10).
Tableau 10 : Résultats obtenus pour l’hydrolyse enzymatique de l’acétate de (Z)-(1R*,8R*)-8-acétoxy- cyclooct-4-ényle racémique.
Produits OAc
OH (1R,8R)
12A
OAc OAc (1S,8S)
11B
OH OH (1R,2R)
10A
Données Rdt [αααα]DT ee Rdt [αααα]DT ee Rdt [αααα]D20 ee
Exp. 34% [α]D20 = - 6,0°
(c = 0,99, CHCl3) >99% 54% [α]D20 = - 42,2°
(c = 1,00, CHCl3) 50% traces - -
Litt. [252] 34% [α]D23
=- 2,5°
(c = 0,35, CHCl3) >99% 54% [α]D23
= - 40,4°
(c = 1,00, CHCl3) 50% -
L’hydrolyse énantiosélective du diester 11 en milieu tamponné à température ambiante permet d’isoler l’hydroxyester 12A avec un rendement de 34% et un excès énantiomérique supérieur à 99%. Quant au diester 11B énantioenrichi à 50% (excès énantiomérique déterminé après méthanolyse et comparaison au diol racémique), il est obtenu avec un rendement de 54%.
Quelques traces du diol 10A issu de l’hydrolyse de l’hydroxyester 12A ont aussi été observées.
La résolution complète du diester 11B énantioenrichi à 50% effectuée dans les mêmes conditions que précédemment, permet d’isoler le diester énantiopur 11B avec un rendement de 73% [252] (Schéma 79).
OAc OAc OAc
OAc
(1S,8S)
[αααα]D20 = - 83,9° (c = 0,99, CHCl3) tampon phosphate
0,1 M , pH = 7 15 j., 30°C
73%
11B (1S,8S)
[αααα]D20 = - 42,2° (c=1,00, CHCl3) Rdt = 54%, ee = 50%
11B
Litt. [αααα]D23 = - 80,8° (c = 3,7, CHCl3) [252]
Lipase Pseudomonas cepacia 87 mg d'enzyme / mmol d'ester
Schéma 79 : Deuxième enrichissement énantiomérique du diester (1S,8S) par résolution enzymatique en milieu tamponné en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia.
Cette double réaction peut facilement être transposée à grande échelle puisque les derniers essais effectués ont porté sur la résolution enzymatique d’environ 18,5 g de diester racémique 11 pour la première étape. Cependant, le deuxième enrichissement énantiomérique
Chapitre II. Partie II : synthèse de précurseurs chiraux bicycliques par voie enzymatique
nécessite un temps de réaction assez long d’environ 15 jours. Ce temps de réaction pourra ultérieurement être diminué grâce à une étude par réaction sous champ micro-onde [257].
Afin de déterminer avec certitude les pouvoirs rotatoires et les excès énantiomériques par comparaison au diol racémique 10, les produits de la résolution enzymatique 12A et 11B ont ensuite été hydrolysés quantitativement par solvolyse méthanolique à 0°C en diols homochiraux 10A et 10B (Schéma 80).
OAc OAc OAc OH
OH OH
OH OH
MeOH, 0°C, 8h 99%
K2CO3 (0,05 éq.)
MeOH, 0°C, 8h 99%
K2CO3 (0,1 éq.)
(1S,8S) 11B (1R,8R)
12A 10A
(1R,2R) [αααα]D20 = - 20,9°
(c = 1,00, CHCl3)
10B
(1S,2S) [αααα]D20 = + 21,9°
(c = 1,00, CHCl3) ee > 99%
ee > 99%
Litt. [αααα]D23 = - 18,2°
(c = 0,20, CHCl3) [252]
Litt. [αααα]D23 = + 19,3°
(c = 0,20, CHCl3) [252]
Schéma 80 : Hydrolyse de l’hydroxyester (1R,8R) et du diester (1S,8S) en diols homochiraux 10A et 10B par solvolyse méthanolique.
Dans les deux cas, les excès énantiomériques des diols homochiraux 10A et 10B sont supérieurs à 99%. Maintenant que nous disposons des diols (R,R) et (S,S) énantiopurs authentiques, aisément préparables en grande quantité, nous pouvons envisager une séquence de réactions qui permettra de fonctionnaliser l’une des fonctions diols avec un bon groupe partant, tandis que l’autre sera protégée.
Pour cela, nous avons considéré une séquence réactionnelle où les diols homochiraux seraient dans un premier temps monoestérifiés (étape A), puis la deuxième fonction alcool libre serait protégée par un groupement qui sera utilisé pour le reste de la synthèse totale (étape B).
Dans un dernier temps, l’hydrolyse du groupement ester puis la fonctionnalisation de l’alcool libre en bon groupe partant (étapes C et D) permettra d’effectuer les cyclisations intramoléculaires (étape E) (Schéma 81).
[257] De Souza, R. O. M. A.; Antunes, O. A. C.; Kroutil, W.; Kappe, C. O. Kinetic Resolution of rac-1-Phenylethnol with Immobolized Lipases : A Critical Comparison of Microwave and Conventional Heating Protocols. J. Org. Chem. 2009, 74, 6157-6162.