PARTIE III RAPPELS SUR LES SYNTHÈSES TOTALES DES JASMONATES DE
III.4. Conclusion : Récapitulatif et comparaison des différentes synthèses
Chapitre I. Partie III : rappels sur les synthèses totales des jasmonates de méthyle
Chapitre I. Partie III : rappels sur les synthèses totales des jasmonates de méthyle
Parmi les différentes méthodologies proposées, les synthèses racémiques des trans- jasmonates de méthyle proposées par Negishi et al. ou celles effectuées pour le compte de la société Firmenich présentent les meilleurs rendements (entrées 3, 4, 5 et 6).
Quant aux synthèses totales des cis-jasmonates de méthyle, seuls les rendements globaux des synthèses de Hailes et de Taapken sont excellents (respectivement 31% et 34%, entrées 10 et 15). Ces deux méthodes ont quelques inconvénients. La réaction de Diels-Alder utilisée par Hailes ne permet cependant pas d’effectuer une synthèse en série énantiopure tandis que la synthèse de Taapken se fait au départ de composés déjà fortement fonctionnalisés.
De même, la synthèse de l’épi-jasmonate de méthyle proposée par Fehr et Galindo est la plus économe et propose le meilleur rendement global mais s’effectue toujours à départ d’un composé fortement fonctionnalisé (entrée 13).
Bien que les rendements soient plus faibles, les synthèses totales de Kitahara et Inomata (respectivement 7% et 8%, entrées 12 et 14) présentent l’avantage d’être facilement applicables aux deux énantiomères des cis-jasmonates de méthyle, en changeant simplement le substrat chiral de départ.
Problématique et objectifs
PROBLÉMATIQUE ET OBJECTIFS
Au cours de ce premier chapitre récapitulant les propriétés organoleptiques et phytohormonales, les activités anticancéreuses, et les synthèses totales des jasmonates de méthyle, plusieurs constats peuvent être faits :
• Avec un seuil de détection olfactif de 3 ng/mL et son agréable odeur de jasmin, l’épi- jasmonate de méthyle est le stéréoisomère de choix pour le secteur de l’industrie cosmétique.
• Les cis-jasmonates de méthyle et leurs dérivés biosynthétiques sont les stéréoisomères possédant les meilleures propriétés élicitrices et phytohormonales (inhibition de la croissance, de la senescence, de l’activité photosynthétique, etc.).
• A ce jour, aucune étude de l’activité anticancéreuse des cis-jasmonates de méthyle n’a été présentée.
• Les rendements globaux des synthèses totales des cis-jasmonates de méthyle sont pour la plupart inférieurs à 10%, sauf celle présentée par Hailes et al. ou Fehr et Galindo.
En nous appuyant sur ces faits, l'objectif de cette thèse est la mise au point d'une synthèse totalement stéréosélective des épi-jasmonate et ent-épi-jasmonate de méthyle qui soit simple et économique. Une méthologie générale permettrait ultérieurement d’accéder aux motifs des cis-cyclopentanones α,β-disubstituées, comme la famille des prostaglandines.
Afin de synthétiser les cis-jasmonate de méthyle énantiopurs, nous avons souhaité utiliser des précurseurs bicycliques énantiopurs de type diendo- ou diexo-cis- bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diols de symétrie C2. La jonction de cycle cis de ces diols bicycliques énantiopurs prédéfinit alors la stéréochimie du cis-jasmonate de méthyle ciblé.
Problématique et objectifs
Ainsi, l’épi-jasmonate de méthyle serait alors obtenu à partir des diols dont la jonction de cycle est de stéréochimie (S,S). Quant à l’ent-épi-jasmonate de méthyle, il serait synthétisé grâce aux diols dont la jonction de cycle est de stéréochimie (R,R) (Schéma 45).
OH H
H O H
OH H
H O H
OH H
H O H
OH H
H O H O
COOMe O
COOMe
diexo-cis-
bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol diendo-cis- bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol
diexo-cis-
bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol diendo-cis- bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol anti, syn, anti
syn, syn, syn
anti, syn, anti
syn, syn, syn Ent-épi-jasmonate
de méthyle (S)
(S)
(R) (R)
(R)
(S)
(S)(S)
(R) (R)
(1R,3aS,4R,6aS) (1S,3aR,4S,6aR)
(1S,3aS,4S,6aS) (1R,3aR,4R,6aR)
(S)
(R)
Epi-jasmonate de méthyle
Schéma 45 : schémas rétrosynthétiques des épi-jasmonate et ent-épi-jasmonate de méthyle à partir de diols énantiopurs de symétrie C2 donc la jonction de cycle est cis.
Afin de synthétiser ces diols bicycliques énantiopurs, nous focaliserons notre attention sur l’utilisation d’un diène cyclique produit par dimérisation industrielle du butadiène, le cycloocta-1,5-diène (COD), selon la statégie suivante (Schéma 46).
OH OH
GPO H
H OH
GPO
COOMe COOMe
O
GPO H
H OSiR3 O
O H H
H OH COD
GPO
COOH n= 0,1 n
Epi-jasmonate de méthyle VOIE III
n n= 0,1 VOIE II
VOIE I
Schéma 46 : Stratégie retenue pour la synthèse des cis-jasmonates de méthyle (un énantiomère représenté).
Problématique et objectifs
Au cours du premier chapitre, nous évaluerons différentes voies de synthèse permettant de synthétiser les diols bicycliques monofonctionnalisés dont la stéréochimie devra être parfaitement contrôlée.
Une première étude approfondie nécessite l’utilisation de catalyseurs d’hydrolyse énantiosélective sur le méso-époxyde dérivé du cycloocta-1,5-diène (VOIE I). En fonction de la chiralité du catalyseur, La cyclisation directe du méso-époxyde fournirait directement un diendo-cis-bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol énantiopur de symétrie C2 qui pourrait être protégé.
Cette première stratégie présente l’avantage d’accéder à un seul des deux cis-jasmonates de méthyle à partir du même précurseur achiral, contrairement aux autres synthèses précédemment décrites.
Le méso-époxyde utilisé selon cette première voie pourrait aussi servir à la préparation de diexo-cis-bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diols monoprotégés grâce à la désymétrisation d’un diol homochiral racémique suivie d’une cyclisation de chacun des énantiomères (VOIE II).
Une dernière méthode permettrait de synthétiser les diendo-cis-bicyclo[3.3.0]octane- 2,6-diols énantiopurs à partir du cycloocta-1,5-diène (VOIE III). Le contrôle de la stéréochimie repose sur la cyclisation en série racémique de dérivés oxygénés du cyclooctadiène.
Les deux dernières stratégies permettant d’accéder aux diols monoprotégés présentent de nombreux avantages par rapport aux autres synthèses précédemment décrites, puisqu’un seul précurseur, le cyclooct-1,5diène, permettrait d’accéder indépendamment à l’épi-jasmonate de méthyle, et à l’ent-épi-jasmonate de méthyle.
Enfin, dans le dernier chapitre, nous évaluerons deux voies de synthèse impliquant l’utilisation d’éthers d’énols silylés homologués ou non. Une ouverture oxydante des énols offrirait alors un accès direct aux cis-jasmonates de méthyle énantiopurs.
CHAPITRE II :
SYNTHÈSE DE PRÉCURSEURS BICYCLIQUES DES
CIS-JASMONATES DE MÉTHYLE
Chapitre II. Partie I : synthèse de précurseurs chiraux bicycliques par voie chimique
PARTIE I:
SYNTHÈSE DE PRÉCURSEURS CHIRAUX BICYCLIQUES PAR VOIE CHIMIQUE
Nous nous sommes intéressés à la préparation de précurseurs bicycliques énantiopurs de type diendo-cis-bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diols grâce à des catalyseurs chimiques chiraux (Schéma 47).
OH H
H O H
OH H
H O
H O
COOMe O
COOMe
(S)
(R)
Epi-jasmonate
de méthyle diendo-cis-
bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol anti, syn, anti (R)
(R)
diendo-cis- bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diol
anti, syn, anti (S)
(S)
Ent-épi-jasmonate de méthyle (R)
(S)
(1R,3aS,4R,6aS) (1S,3aR,4S,6aR)
Schéma 47 : Accès aux cis-jasmonates de méthyle énantiopurs grâce diendo-cis-bicyclo[3.3.0]octane-2,6- diols.
Les fonctions alcools secondaires et la jonction de cycle prédéfinissent respectivement la stéréochimie des cucurbates et des cis-jasmonates de méthyle, il donc est essentiel de contrôler la stéréochimie des quatre centres asymétriques. Afin de préparer ces diols énantiopurs dont la jonction de cycle cis est (S,S) ou (R,R), nous avons opté pour l’utilisation d’un même synthon achiral, le méso-époxyde dérivé du cycloocta-1,5-diène (Schéma 48).
OH H
H O H
OH H
H O H
O OH
H
H GPO
(S) (S)
OH H
H GPO
(R) (R)
anti, syn, anti
anti, syn, anti (S)
(S)
(R) (R)
COD Cyclisation
électroassistée
Cyclisation électroassistée
VOIE I
Catalyseurs de Jacobsen
(1R,3aS,4R,6aS)
(1S,3aR,4S,6aR) (1R,3aS,4R,6aS)
(1S,3aR,4S,6aR)
Schéma 48 : Schéma rétrosynthétique des diendo-cis-bicyclo[3.3.0]octane-2,6-diols monoprotégés.
Chapitre II. Partie I : synthèse de précurseurs chiraux bicycliques par voie chimique
L’induction d’une cyclisation électroassistée en présence d’un catalyseur chimique chiral permettrait alors d’accéder de manière directe aux diols bicycliques énantiopurs de symétrie C2. A cette fin, nous avons souhaité utiliser les catalyseurs de Jacobsen, des complexes énantiosélectifs utilisés pour l’hydrolyse d’époxydes racémiques [219] (Schéma 49).
O
O H
OH H
H
(S) (S) (R)
(R)
M L4 L2
L3 L1
X OH O M
L4 L2
L3 L1 X
Unité catalytique A Unité catalytique B
(R,R)(Salen)M(III)X (R,R)(Salen)M(III)OH
Schéma 49 : Obtention de deux synthons chiraux bicycliques énantiopurs à partir du méso-époxyde ( un énantiomère représenté)