A MorfologiaA Morfologia

A - Morfologia

Os blastos de linhagem linfoide, por sua vez, geralmente são de dimensões menores que os mieloides e apresentam, em sua maior parte, citoplasma basófilo e sem granulações. Podem ser monomórficos ou pleomórficos, e não apresen- tam grânulos ou bastonetes de Auer. A classifi_{cação morfo-}

lógica das LLAs em L1, L2 e L3, muito utlizada anteriormen- te, é pouco especí fica e não fornece dados precisos sobre o subtpo leucêmico e os índices prognóstcos. Deve-se desta- car morfologia para a LLA L3, atualmente conhecida como LLA Burki, que tem vacúolos citoplasmátcos bastante ca- racterístcos e prognóstco reservado (Figura 7).

Tabela 6 - Classi fi cação FAB de LLA

Aspectos Aspectos citológicos citológicos LL11 LL22 LL33 Tamanho da célula Células pe- quenas Grande e heterogênea Grande e homo- gênea Quantdade

de citoplasma Escasso Variável

Moderadamente abundante

Nucléolos Não visíveis_{ou pequenos}

1 ou + pre- sentes e grandes 1 ou + presentes e proeminentes Basofi_{lia do}

citoplasma Variável Variável Intensa

Vacuolização

citoplasmátca Variável Variável Proeminente

LEUCEMIAS AGUDAS

H E M A T O L O G I A

B - Citoquímica

B - Citoquímica

Nas LMAs, o advento da imunofenotpagem, através de colorações capazes de aproveitar a atvidade enzimátca ce- lular, possibilita diferenciar as LMAs das LLAs (com exceção da LMA M0 e, algumas vezes, a M1). Os blastos linfoides são positvos para o ácido periódico de Schiff (PAS) e negatvos para MPO e sudan black .

C - Imunofeno

C - Imunofeno

tt

pagempagem

A determinação do CD na LLA é fundamental para: -Diferenciar linhagem linfocitária B da T;

-Determinar o ponto de parada de maturação do linfó- cito neoplásico;

-Diferenciar da linhagem mieloide, principalmente nos ca- sos de LMA M0 e M1 e, algumas vezes, LMA M6 e M7. São fatores muito importantes para definir critérios diagnóstcos, prognóstcos e auxiliar a indicação da tera- pêutca.

Tabela 7 - Per fi l imunofeno pico das leucemias linfoides B

M

Maarrccaaddoorr PPrróó--bb B B ccoommuumm PPrréé--bb B B mmaadduurraa

TdT + + + +/- CD19 + + + + CD22 (C) +/- + + + CD10 - + + -/+ CD20 - -/+ + + C - -+ - SmIg - - - +

TdT = Terminal desoxinucleot dil-transferase; CD22(c) = CD22

intracitoplásmica; C μ = Cadeia μ citoplasmát ca; Smlg = Imuno-

globulina de super f cie; +/-: expressão variável, frequentemente

posi t va; -: ausência de expressão do an geno; +: presença do

an geno; -/+: expressão variável, frequentemente negat va.

Tabela 8 - Per fi l imunofeno pico das leucemias linfoides T

M

Maarrccaaddoorr T T pprreeccoocce e oou u PPrróó--TT T T ccoommuumm T T ttaarrddiiaa

CD7 + + + CD2 - + + CD3 (c) -/+ + + CD1 (a) - -/+ - CD3 (s) - + + CD4/CD8 - -/+ +

D - Citogené

D - Citogené

tt

caca

Na LLA, anormalidades citogenétcas são encontradas em cerca de 60 a 85% dos casos; algumas delas apresentam impli- cações prognóstcas importantes. Em 30% dos casos das LLAs nos adultos, encontra-se a translocação entre os cromosso- mos 9 e 22, formando o cromossomoPhiladelphia (o mesmo da LMC), conferindo mau prognóstco a essetpo de LLA.

Tabela 9 - Anormalidades citogenét cas em LLA e implicação

prognóst ca

G

Grruuppo o dde e rriissccoo AAnnoorrmmaalliiddaaddeess

Favorável t(12;21) (p13;q22), hiperdiploidia (>50 cromos-

somos).

Intermediário Normal.

Desfavorável t(9;22), t(8;14), t(1;19), t (4;11), hipodiploidia

(<50 cromossomos).

De forma semelhante às LMAs, a OMS organizou, no mes- mo ano, a classifi_{cação das LLA, mais uma vez levando em ex-}

trema consideração as alterações cario picas desta doença.

Tabela 10 - Classi fi cação OMS para LLA (2008)

Leucemia/lin

Leucemia/linfoma foma linfobláslinfoblástt_{co B com co B com anormalidadeanormalidadess}

citogené

citogenéttcas recorrentescas recorrentes

- Leucemia/linfoma linfoblástco B com t(9;22); BCR-ABL1;

- Leucemia/linfoma linfoblástco com t(v;11q23); rearranjo MLL;

- Leucemia/linfoma linfoblástco B com t(12;21); TEL-AML1;

- Leucemia/linfoma linfoblástco B com hiper(hipo)diploidia;

- Leucemia/linfoma linfoblástco B com t(5;14); IL3-IGH;

- Leucemia/linfoma linfoblástco B com t(1;19);E2A-PBX1.

Leucemia/linf

Leucemia/linfoma oma linfobláslinfoblástt_{co B não especico B não especi}fi_cadocado

Leucemia/lin

Leucemia/linfoma foma linfobláslinfoblásttco Tco T e) Pesquisa gené

e) Pesquisa genéttca molecularca molecular

A principal pesquisa molecular nas LLAs é da fusão gê- nica BCR/ABL, correspondente à alteração cromossômica da t(9;22), que algumas vezes pode não ser detectada pelo mé- todo de cariótpo comum. O PCR e o RT-PCR são métodos mais sensíveis e inclusive utlizados para seguimento da res- posta terapêutca, quando presente. Pacientes com essa alte- ração consttuem um grupo distnto no tratamento das LLAs.

f) Quadro clínico f) Quadro clínico

Além do quadro clínico decorrente das citopenias (anemia, plaquetopenia e neutropenia), com fadiga, sangramentos e in- fecção, não é rara a ocorrência de sintomas B. Adenomegalia e hepatoesplenomegalia podem ser vistas em 50% dos pacien- tes ao diagnóstco. O envolvimento de sistema nervoso central é comum e pode ser acompanhado por sintomas de neuropa-

ta de par craniano, hipertensão intracraniana, crise convulsiva e sintomas meníngeos. Os locais extranodais mais comumente acometdos são o SNC e o tes culo.

Tabela 11 - De fi nição de sintomas B

- Febre: temperatura >38°C;

- Emagrecimento (perda de peso > 10% do peso corporal em 6 meses);

- Sudorese noturna.

A LLA-T é mais comum na infância tardia, nos adoles- centes e nos adultos jovens. Além dos sintomas já cita-

HEMATOLOGIA

dos, partcularmente apresenta adenomegalia cervical, supraclavicular e axilar, inclusive com massa mediastnal em 50 a 75% dos casos, cuja manifestação clínica é tosse seca (Figura 8). Como complicação desse quadro, é possí- vel haver derrame pleural, derrame pericárdico (com ou sem tamponamento), obstrução traqueal ou compressão da veia cava superior.

O sistema nervoso central e o tes culo, pela presença das barreiras hematoencefálica e hematotestcular, são considerados “santuários”, onde a quimioterapia tem maior difi_{culdade para in}fi_{ltração, tornando esses locais possíveis}

fontes de recidiva se não tratados adequadamente. A pre- sença de infi_{ltração meníngea ou testcular sugere uma do-}

ença mais agressiva.

Figura 8 - Massa mediast nal anterior na LLA-T; (A) ao raio x e (B)

na tomogra fi a computadorizada

4. Leucemia linfoide aguda na infância

4. Leucemia linfoide aguda na infância

O pico de incidência está entre os 2 e os 5 anos, com predomínio no sexo masculino.

Na manifestação clínica, além dos sintomas inespecí fi- cos de astenia, inapetência, febre e sangramento cutâneo mucoso, destaca-se a dor óssea, partcularmente em ossos longos, como consequência da infiltração leucêmica do periósteo, da metáfi_{se, da região artcular ou ainda de os-}

teonecrose asséptca por células leucêmicas. Acomete de 20 a 30% das crianças, e, em metade dos casos, é possível encontrar imagem radiológica: a tarja leucêmica (imagem radiotranslúcida na região metafi_{sária), periostte, osteólise}

e osteoporose. É importante salientar que a tarja leucêmica não é patognomônica da leucemia aguda e que, em casos bastante precoces (raro), o hemograma pode ser normal, com manifestação exclusiva de dor osteomuscular. É diag- nóstco diferencial importante da artrite reumatoide e febre reumátca.

Toda criança com dor osteomuscular e alteração no he- mograma deve ser avaliada quanto à possibilidade de leu- cemia aguda. Alguns fatores prognóstcos são partculares da criança e importantes para a decisão terapêutca, para tentar preservar aqueles de baixo risco dos efeitos tóxicos do tratamento e realizar tratamento mais agressivo nos de alto risco.

Tabela 12 - Fatores prognóst cos da LLA na infância

R

Riissccoo FFaattoorreess

Baixo - Hiperdiploidia ou trissomia do 4, 10 ou 17;

- t(12;21).

Standard - Leucócitos <50.000;

- Idade entre 1 e 9,9 anos.

Alto - Idade >10 anos; - Leucócitos >50.000; - t(1;19); - LLA-T. Muito alto - T (9;22) ou t(4;11); - Idade <1 ano;

- Tempo >4 semanas para resposta à quimioterapia.

5. Diagnós

5. Diagnós

t t

co

co

O diagnóstco das leucemias agudas é feito por meio da detecção maior que 20% de blastos no sangue ou na me- dula óssea, pelos novos critérios da OMS (em detrimento à já antquada classifi_{cação FAB, que considerava como pon-}

to de corte 30% de blastos). O exame que possibilita esse diagnóstco é o mielograma. Para “medulas secas”, em que a aspiração de sangue medular durante o mielograma não é produtva (dry tap), a infi_{ltração deve ser con}fi_{rmada por}

análise histológica do tecido (biópsia de medula óssea). Esses casos têm como diagnóstcos diferenciais as aplasias medulares e a mielofi_brose.

A

A

B

B

LEUCEMIAS AGUDAS

H E M A T O L O G I A

Exceção se faz às leucemias com alteração citogenétca t(8;21), t(15;17) e inv(16) e ao sarcoma granulocí tco, que independem da contagem de blastos.

Para a definição de linhagem acometda e do subtpo de leucemia, utliza-se da imunofenotpagem, citogenétca e pesquisa molecular, conforme explicado nos itens ante- riores.

Outras alterações laboratoriais frequentemente encon- tradas são:

a) Hemograma a) Hemograma

-Citopenias: plaquetopenia, anemia e leucopenia; -Leucocitose, à custa de blastos, promielócitos anôma-

los ou monócitos; -Eritroblastose (rara). b) Bioquímica b) Bioquímica

-Hiperuricemia, acidose metabólica, hiperpotassemia ou hipopotassemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento de ureia e creatnina, elevação de enzimas hepátcas, DHL aumentada (principalmente nas LLAs); -Partcularmente, na LMA promielocí tca (M3): alarga-

mento de TP e TTPa, diminuição dofibrinogênio. c) Urinálise

c) Urinálise

Hematúria, cilindrúria, pH ácido, cristais de urato. São necessários ainda, em alguns casos, outros exames complementares, a depender dos sintomas, com o intuito de avaliar o comprometmento de outros órgãos e sistemas: -Radiografias, ultrassonografia, tomografia e ressonân-

cia magnétca;

-Liquor com pesquisa de células neoplásicas – em todas as LLAs e nas LMAs que apresentem sintoma em SNC; -Avaliação de fundo de olho – nas suspeitas de leucos-

tase;

-Biópsia testcular: para avaliação de infiltração em tes-

 culo;

-Atualmente, é imprescindível, para o correto diagnóst- co e o manejo terapêutco das leucemias agudas, mielo- grama ou biópsia de medula óssea, imunofenotpagem e cariótpo (ao menos, pelo método convencional).

6. Prognós

6. Prognós

tt

_{co e evoluçãoco e evolução}

Como em todas as neoplasias, as LMAs e LLAs apresen- tam fatores prognóstcos que contribuem para a decisão terapêutca, mais ou menos agressiva, e para a distnção daqueles que alcançarão resposta completa, sustentada ou não.

Tabela 13 - Fatores prognóst cos das LMA

FFaavvoorráávveell DDeessffaavvoorráávveell

Idade <50 anos Idade >60 anos

Leucócitos <30.000 Leucócitos >30.000

Performance status ECOG <2 Performance status ECOG >2

FFaavvoorráávveell DDeessffaavvoorráávveell

Citogenétca favorável Citogenétca desfavorável

Alteração molecular: NPM1, CEBPA

Alteração molecular: FLT3/ITD, MLL

LMA “de novo” LMA secundária

Ausência da expressão de MDR Presença de MDR

MDR: proteína de resistência a mul t drogas, que confere maior

resistência aos quimioterápicos; LMA “de novo”: sem patologia prévia que predispõe à leucemia; LMA secundária: existe previa- mente alguma patologia que predisponha à leucemia, como sín- drome mielodisplásica, mieloproliferação crônica ou tratamento com quimioterapia/radioterapia.

A idade e o performance status são os melhores predito- res de mortalidade, enquanto os demais fatores são predi- tores de doença refratária ou recidiva precoce.

Tabela 14 - Fatores prognóst cos desfavoráveis na LLA em adultos

- Idade >30 anos;

- >30.000 leucócitos na LLA-B;

- Tempo para alcançar remissão completa >4 semanas;

- Imunofenótpo pró-B, T precoce e T madura;

- t(9;22); t(4;11).

Quanto maior o número de fatores desfavoráveis na LLA, pior a sobrevida em 3 anos, variando entre 21 e 91%.

A taxa de remissão completa e sobrevida livre de doença em 5 anos depende dotpo e do subtpo da leucemia e dos fatores prognóstcos, sendo as leucemias de melhor prognós-

tco a LMA promielocí tca com t(15;17) e as LLAs na infância.

7. Tratamento

7. Tratamento

O tratamento de qualquertpo de leucemia aguda ba- seia-se em 2 pontos extremamente importantes:

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