E M A T O L O G I A
alteração qualitatva na Hb. A alteração molecular primá- ria é representada pela substtuição, no cromossomo 11, de um único aminoácido no códon 6 do gene da cadeia beta-globina: o glutamato pela valina, resultando na tro- ca de bases: a Adenina (A) é subs ttuída pela Timina (T) (GAG-GTG), tendo como consequência a formação da HbS, que apresenta uma diminuição de sua carga negatva e au- mento da hidrofobicidade. Com o aumento desta, a HbS desoxigenadafica insolúvel e formafibras polimerizadas, resultando em alteração da morfologia da hemácia (he- mácia “em foice”).
Após a reoxigenação, o polímero se desfaz, e a célula volta ao normal. Porém, a polimerização e a despolimeri- zação frequentes acabam provocando lesões progressivas na membrana, que inicialmente são reversíveis; contudo, após vários processos de falcização, as hemácias tornam-se definitvamente lesadas, transformando-se nas chamadas
hemácias irreversivelmente falcizadas.
As células com formato alterado (forma de foice) são rí- gidas e com menor capacidade de deformabilidade; passam a circular com mais dificuldade pelos pequenos capilares e,
quando associadas a leucócitos em número aumentado e moléculas de adesão, são responsáveis pela lentficação do fluxo, oclusão vascular e lesão de tecidos, que representam
os fenômenos principais dessa doença. A formação das cé- lulas falcizadas também é responsável pela hemólise crôni- ca, pois, pelas alterações estruturais severas, ocorre a ret- rada da circulação dessas células pelo sistema macrofágico, com subsequente destruição.
A taxa de falcização é influenciada por vários fatores,
sendo o mais importante destes a concentração de HbS intraeritrocitária. A desidratação, que ocorre pela altera- ção dos canais iônicos, em consequência das alterações da membrana, torna a célula mais vulnerável à falcização, as- sim como às baixas concentrações de oxigênio e à acidose. A presença de outras hemoglobinas no interior da hemácia pode aumentar ou reduzir o processo de falcização (como no caso da Hb fetal).
A cinétca da polimerização também é fator determi- nante na evolução para fenômenos oclusivos vasculares. Existe um tempo entre a desoxigenação e a formação do polímero. Se o tempo gasto para o processo de gelificação
for menor que o necessário para as hemácias transitarem pela microcirculação, provavelmente haverá obstrução, caso contrário o fenômeno vaso-oclusivo será evitado. A velocidade da polimerização é influenciada pela concentra-
ção de HbS.
As lesões na membrana celular do eritrócito e o rearran- jo dos polímeros em seu interior explicariam por que mui- tas células se mantêm morfologicamente alteradas mesmo após a reoxigenação. Adesões frequentes de eritrócitos e leucócitos ao endotélio levam à disfunção endotelial, com
aumento da geração de trombina e atvação plaquetária, fatores que também contribuem para os fenômenos vaso- -oclusivos.
Em geral, os pais são portadores assintomátcos de um único gene afetado (heterozigoto), produzindo HbA e HbS (AS) – conhecidos como traço falciforme, e vão transmitr cada um o gene alterado para a criança, que o recebe em dose dupla (homozigoto SS). A denominação “anemia falci- forme” é reservada à forma da doença que ocorre nesses homozigotos SS. Além disso, o gene da HbS pode combinar- -se com outras anormalidades hereditárias das hemoglobi- nas, como hemoglobina C (HbC), hemoglobina D (HbD), be- ta-talassemia, entre outros, gerando combinações também sintomátcas, denominadas, respectvamente, hemoglo- binopata SC, hemoglobinopata SD e S/beta-talassemia. No conjunto, todas essas formas sintomátcas do gene da HbS, em homozigose ou em combinação, são conhecidas como doenças falciformes. Apesar das partcularidades que as distnguem e dos graus variados de gravidade, todas essas doenças têm um espectro epidemiológico e de manifesta- ções clínicas e hematológicas superponíveis.
Tabela 3 - Associação da doença falciforme com outras hemoglo-
binopat as hereditárias
1 - AF (doença SS): os indivíduos são homozigotos para o geneda HbS.
2 - Traço falciforme (doença AS): o paciente tem um gene que
sintetza cadeias polipep dicas globínicas normais (beta A) e
um gene anormal (beta S), com produção de ambas as hemo- globinas (A e S), predominando a hemoglobina A (HbA). Seus eritrócitos raramente falcilizam, somente sob circunstâncias
especí ficas, como hipóxia severa.
3 - AF associada à beta-talassemia (S-talassemia beta):
- S-talassemia beta0: não há produção de Hb beta pelo gene
da beta-talassemia;
- S-talassemia beta+: o indivíduo produz cadeias beta nor-
mais, porém em pequenas quantdades.
4 - AF associada à hemoglobina C (Hb SC): o paciente tem 2 ge- nes de cadeia beta alterados (beta S e beta C), o que ocasiona a produção tanto de HbS quanto de HbC.
5 - AF associada à talassemia alfa: deleção de 1 ou 2 genes da
globina alfa. Anemia hemolí tca mais discreta, com menos
complicações se comparada à AF.
6 - AF associada à talassemia delta beta, condição heterozigót-
ca combinada que consttui uma das várias deleções grandes
dos genes das globinas delta e beta, e permite o desvio de produção da HbF para a Hb do adulto.
7 - AF associada à PHHF (persistência hereditária da HbF) resul- ta de várias deleções grandes dos genes das globinas delta e beta que retardam o desvio da produção de HbF para a Hb do adulto.
HEMATOLOGIA
Figura 1 - Padrão de herança genét ca da anemia falciforme: traço falciforme: HbAS; normal: HbAA2; falciforme: HbSS
ANEMIAS PÓS-HEMORRÁGICAS E HIPERPROLIFERATIVAS
H E M A T O L O G I ADe modo geral, além da anemia crônica, as diferentes formas de doenças falciformes caracterizam-se por nume- rosas complicações que podem afetar quase todos os ór- gãos e sistemas, com expressiva morbidade e redução da capacidade de trabalho e da expectatva de vida.