B - De
ficiência de piruvatoquinaseciência de piruvatoquinase
A piruvatoquinase (PK) está envolvida no metabolismo da glicose e produz ATP por meio do catabolismo do fosfoe- nolpiruvato em lactato.
O ATP assegura o funcionamento da bomba de sódio e também é importante para a manutenção dos lipídios da membrana. Mantém o funcionamento da bomba Ca/Mg, evitando a calcificação da membrana plasmátca.
O déficit de ATP leva a alterações na membrana do eri- trócito, com tendência à hiper-hidratação, à formação de esferócitos e à destruição da célula (anemia crônica).
Essa deficiência é a 2ª causa mais comum de anemia hemolí tca decorrente de deficiências enzimátcas, sendo a herança autossômica recessiva.
O quadro de hemólise crônica interfere no desenvolvi- mento da criança, por isso pode estar indicada a esplenec- tomia.
9. Hemoglobinúria paroxís
9. Hemoglobinúria paroxís
ttca noturnaca noturna
A Hemoglobinúria Paroxístca Noturna (HPN), ou doen- ça de Marchiafava-Micheli, é uma doença clonal, adquirida e rara do tecido hematopoétco, capaz de afetar todas as suas linhagens. A incidência exata não é conhecida; afeta todas as faixas etárias, partcularmente o adulto jovem, e incide igualmente em ambos os sexos. Caracteriza-se como doença crônica com significante morbidade e mortalidade.
No entanto, muitos pacientes têm sobrevida longa (>10 anos), e alguns casos podem entrar em remissão espontâ- nea. Raros casos (1 a 2%) evoluem para mielodisplasia ou leucemia aguda, ou ainda para aplasia de medula.
É resultado da mutação somátca do gene PIG-A localiza- do no cromossomo X de uma célula-tronco pluripotencial. O produto do gene PIG-A é essencial à biossíntese de gli- cosil-fosfatdil-inositol (GPI), um fosfolípide necessário para que determinadas proteínas (mais de 25 proteínas) possam serfixadas à membrana celular externa. Como a âncora GPI
não é sintetzada nas células defeituosas, as proteínas que dela dependem para sua expressão não aparecem na mem- brana celular.
Duas proteínas que deveriam ser ancoradas na GPI são responsáveis pela inibição do sistema de complemento: CD55 e CD59. Nas deficiências destas, o quadro de anemia
hemolí tca intravascular paroxístca (noturna em razão da acidose estabelecida durante o sono pelo excesso de CO2), leucopenia e/ou plaquetopenia é consequência da sensibi- lidade elevada das células à atvação do complemento (C) pela via clássica ou alternatva.
A trombose venosa e/ou arterial, outra característca da doença, acontece por atvação plaquetária, juntamente com a atvação do complemento e a formação de trombos espontaneamente. Em 30 a 40% dos pacientes, esses even- tos são a principal causa de óbito. O evento mais descrito é a síndrome de Budd-Chiari (trombose das supra-hepátcas). Os sintomas são os relacionados às citopenias: fadiga pela anemia, quadros infecciosos pela leucopenia e sangra- mento (raro) pela plaquetopenia; urina escura pela manhã (hemoglobinúria) e após estresse (infecção, cirurgia, exer- cícios vigorosos); icterícia pela hemólise; esplenomegalia leve; deficiência de ferro pela perda na urina e os relacio- nados à trombose.
HEMATOLOGIA
Tabela 11 - Situações que devem despertar a suspeita de HPN: - Neutropenia ou plaquetopenia associados à hemólise; - Hipoplasia de medula óssea associado à hemólise; - Hemólise adquirida sem esplenomegalia;
- Hemólise adquirida com teste de Coombs negatvo;
- Trombose hepátca ou mesentérica;
- Dor abdominal recorrente associada às citopenias;
- AVC ou qualquer episódio trombótco sem risco conhecido.
O diagnóstco é feito por:
-Achados clínicos:Achados clínicos: sintomas de citopenias, fenômenos trombótcos;
-Pancitopenia:Pancitopenia: associada à retculocitose;
-Evidência de hemólise:Evidência de hemólise: DHL, bilirrubina indireta e re-
tculócitos aumentados, diminuição da haptoglobina – com teste de Coombs direto negatvo;
-Evidência de hemólise intravascular:Evidência de hemólise intravascular: hemoglobine- mia, hemoglobinúria;
-Testes indiretos da sensibilidade das células à liseTestes indiretos da sensibilidade das células à lise pelo complemento:
pelo complemento: testes de Ham (teste de lise em meio ácido) e de sacarose (teste de atvação do com- plemento em meio de baixa força iônica); estes exa- mes são atualmente pouco utlizados na prátca por sua baixa sensibilidade;
-Citometria deCitometria defluxo:uxo: a deficiência de GPI é detectada por uma redução na expressão dos an genos CD55 e CD59 em eritrócitos e granulócitos, sendo este o méto- do diagnóstco padrão para esta patologia;
-Biologia molecular:Biologia molecular: estudo do gene PIG-A.
O tratamento da HPN consiste em suplementação de ácido fólico, suplementação de ferro quando necessário e suporte transfusional nas crises hemolí tcas; alguns casos se beneficiam de cortcoide em baixas doses, andrógenos ou imunossupressores. Há casos indolentes e necessitam apenas de tratamento de suporte, enquanto outros apre- sentam manifestações clínicas severas, com alta necessi- dade transfusional e repetdos eventos trombótcos. Para esses casos severos, recentemente tem sido estudado o antcorpo monoclonal ant C5, inibindo a atvaçãofinal do complemento (eculizumabe), droga utlizada com ótmos resultados na diminuição da necessidade transfusional e de eventos trombótcos, mas ainda de custo bastante elevado. Casos de citopenias graves e persistentes, sem resposta à terapêutca, deve-se considerar o transplante de células- -tronco hematopoétcas.
10. Anemia hemolí
10. Anemia hemolí
ttca autoimuneca autoimune
A membrana eritrocitária, além da bicamada lipídica e das proteínas de membrana, possui várias estruturas ant- gênicas, que identficam os grupos sanguíneos (identfica-
dos mais de 300 an genos). A anemia hemolí tca autoimu- ne (AHAI) é uma patologia bem caracterizada, cujo diagnós-
tco se baseia na demonstração da existência de hemólise, conduzindo a um grau variável de anemia. Antcorpos IgG, IgM, IgA e atvação do sistema complemento contra os an-
genos eritrocitários são responsáveis por essa destruição. As AHAIs podem classificar-se em 2 grandes grupos:
1 - De acordo com a
1 - De acordo com a temperaturtemperatura na qual a a na qual a reação anreação an -- geno/an
geno/anttcorpo será máxima:corpo será máxima:
-AnAnttcorpos quentes: geralmente IgG, que reage à tem-corpos quentes: peratura corpórea de 37°C; representa 70 a 80% de todos os casos de AHAI;
-AnAnttcorpos frios: geralmente IgM, que reage em tem-corpos frios: peraturas inferiores a 37°C (doença das hemaglutni- nas frias); consttui 20 a 30% dos casos.
2 - De acordo com o local da hemólise: 2 - De acordo com o local da hemólise:
-Extravascular:Extravascular: IgG aderida ao eritrócito é rapidamente reconhecido pelos receptores Fc dos macrófagos teci- duais, e é eliminado pelo baço e/ou pelof gado;
-Intravascular:Intravascular: IgM rapidamente atva a via clássica do complemento, produzindo hemólise intravascular. As AHAIs por antcorpos quentes podem estar associa- das a doenças linfoproliferatvas, colagenoses (como o LES, a artrite reumatoide e outras), infecções virais (EBV, HIV) e tumores sólidos. As AHAIs por antcorpos frios podem ser secundárias a infecções (como micoplasma, mononucleo- se) e linfoproliferações. Desta forma, diante de um quadro de AHAI, sempre se deve investgar um fator causal, e em algumas situações a AHAI pode preceder a doença à qual está relacionada, que deverá ser tratada para o controle adequado do paciente. Quando não se encontra nenhuma causa, trata-se de AHAI idiopátca.
Inúmeras drogas podem provocar a formação de ant- corpos dirigidos contra an genos eritrocitários e, conse- quentemente, causar AHAI – as principais classes de me- dicamentos são cefalosporinas, penicilinas e derivados, ant-inflamatórios não hormonais e quinidina. Os principais
mecanismos etopatogênicos são: a) Adsorção da droga:
a) Adsorção da droga: a droga (exemplo, penicilina), que funciona como hapteno, liga-se fortemente às prote- ínas da membrana eritrocitária, resultando na síntese de antcorpos dirigidos contra a droga ligada às hemácias.
b) Adsorção de imunocomplexos:
b) Adsorção de imunocomplexos: os antcorpos reagem com a droga (quinidina, fenacetna, cefalosporinas de 3ª geração) para formar imunocomplexos que são adsorvidos por receptores especí ficos das hemácias e podem atvar o sistema do complemento e desencadear hemólise intravas- cular.
c) Indução de autoimunidade:
c) Indução de autoimunidade: drogas (alfa-metldopa, procainamida) alteram an genos da superf cie eritrocitá- ria, induzindo à formação de autoantcorpos, que inclusive apresentam reação cruzada com an genos não alterados, em geral relacionados ao grupo sanguíneo Rh.
ANEMIAS PÓS-HEMORRÁGICAS E HIPERPROLIFERATIVAS
H E M A T O L O G I AQuando a droga é a responsável pela hemólise, na maio- ria das vezes a suspensão dela é suficiente para assegurar
a resolução do quadro. Quando o antcorpo tem atvidade sobre outras glicoproteínas ou an genos eritrocitários, o processo é autolimitado e requer cerca de 2 a 12 semanas para a resolução completa do quadro hemolí tco após a sus- pensão da droga. Alguns pacientes permanecem com teste de Coombs direto positvo durante alguns dias após a inter- rupção do medicamento. Têm sido relatados casos de AHAI, geralmente quadros graves, secundários ao uso de drogas que interferem no sistema imunológico, comofludarabina,
pentostatna, tacrolimo e interferon-alfa.
Hemoglobinúria paroxístca ao frio: rara, compreende um autoantcorpo IgG que reage ao frio (4°C) e ao calor (37°C) – antcorpo Donath-Landsteiner. Após a exposição ao frio, o paciente apresenta hemoglobinúria, febre, dor lombar e sintomas de anemia.