Hipersensibilidade do tipo IV são as hipersensibilidades tardias, mediadas diretamente por células, mais especificamente

pelos linfócitos T. É a que ocorre na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microorganismos de baixa virulência. O linfócito T entra em contato com antígenos dos microorganismos, transformando-se em T1 e passando a secretar uma série de citocinas que atuam diretamente no tecido, destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos T sejam recrutados pelos macrófagos para o local agredido.

A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo necessários para que os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do hospedeiro ao antígeno sensibilizante.

O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste, conforme o caso, na administração de:

a) antihistamínicos (hidroxizina, prometazina, loratadina, cetiriza, fexofenadina etc);

b) agonistas adrenérgicos (adrenalina);

c) estabilizadores de mastócitos (cromoglicato dissódico); d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato); e) corticosteróides (dexametasona, prednisona, prednisolona e betametasona);

f) vacinas para dessensibilização (aminovac).

Fármacos antihistamínicos:

A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do corpo, porém está presente em altas concentrações no pulmão e na pele e em concentrações particularmente elevadas no trato gastrintestinal. Em nível celular, é encontrada em mastócitos e basófilos, nas células enterocromafins da mucosa gástrica e em certos neurônios do SNC que utilizam a histamina cono neurotransmissor.

A histamina produz a sua ação por intermédio de um efeito sobre receptores histamínicos específicos, que são de três tipos principais: H1, H2 e H3.

O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, resultando em aumento do IP3 e DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca+ das reservas intracelulares, sumentando a concentração citosólica de Ca+ e ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C, resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o aumento do Ca+ citosólico provoca contração do músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e

vênulas pós-capilares, o aumento do Ca+ citosólico provoca relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido nítrico. Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Esses recpetores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas específicas à estimulação dos receptores H1 incluem: edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias. Os receptores H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto- receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília.

A histamina estimula a secreção de ácido gástrico e estimula a função cardíaca através de sua ação sobre os receptores H2. A ativaçãos desses receptores no estômago leva a um aumento de Ca+ intracelular nas células parietais e resulta em sercreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica. Nas células cardíacas, a histamina promove o influxo de Ca+ nos miócitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o aumento da taxa de despolarização da fase 4 produz aumento cronotrópico.

Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou aplicada à base de uma vesícula. O prurido é causado pela estimulação das terminações nervosas sensoriais.

Em resumo, as principais funções fisiopatológicas da histamina são:

a) atuar como estimulante da secreção de ácido gástrico (tratada com antagonistas dos receptores H2 – cimetidina e ranitidina); e b) atuar como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo 1, como urticária, febre do feno (tratadas com antagonistas dos receptores H1), ocasiões em que a liberação de histamina endógena provoca ardência e prurido cutâneos, seguidos de acentuado calor e eritema, queda da pressão arterial e aumento da freqüência cardíaca.

A histamina é secretada quando os componentes do complemento C3a e C5a interagem com receptores de membrana específicos, ou quando o antígeno interage com IgE fixada a células.

As vias oxidativas do fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.

Antagonistas histamínicos compreendem bloqueadores de diferentes receptores e inibidores da liberação mastocitária. Antagonistas H1 ou anti-histamínicos clássicos bloqueiam reversível, seletiva e competitivamente receptores H1, por apresentarem semelhança estrutural com o agonista. Sua ação preventiva é mais marcada que a curativa. Essa última é limitada porque grandes quantidades de histamina já foram liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam reações não mais mediadas por histamina. Seus efeitos farmacológicos podem advir de bloqueio H1 ou serem

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independentes dele, como os efeitos sedativos, os anticolinérgicos e o orexígeno. Esses compostos têm utilidade no manejo das reações de hipersensibilidade imediata e no antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e bem estabelecido no tratamento sintomático de várias reações de hipersensibilidade imediata. Além disso, as propriedades centrais de alguns fármacos da primeira geração são de valor terapêutico para a supressão da cinetose (prometasina) ou para sedação.

O mecanismo de ação dos anti-histamínicos pode ser explicado através da inibição competitiva e reversível sobre os receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Os receptores H1 estão acoplados a fosfolipase C, e a sua ativação leva à formação de IP3 e DAG. O IP3 induz rápida liberação do Ca+ do retículo endoplasmático. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e fosfolipase A2 na célula alvo, gerando a resposta característica. Por outro lado, os receptores H2 estão ligados à estimulação da adenililciclase e, portanto à ativação da proteinocinase AMPc dependente na célula alvo.

Mais recentemente, elaborou-se a hipótese de que os receptores H1 coexistem em dois estados de conformação – os estados inativo e ativo – que estão em equilíbrio conformacional entre si. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para a conformação ativa. Os anti-histamínicos atuam como agonistas inversos, que se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.

Os anti-histamínicos podem ser classificados em de primeira geração (doxepina, difenidramina, piriliamina, clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e em de segunda geração (cetirizina, loratadina, fexofenadina).

Mesmo em doses terapêuticas, antagonistas H1 de primeira geração produzem efeitos em sistema nervoso central, como sonolência, redução do estado de alerta, incoordenação motora e prejuízo de função cognitiva. Para reduzir a repercussão desses efeitos, devem ser usados à noite. Antagonistas de segunda geração em doses usuais têm notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que não atravessam de modo apreciável a barreira hematoencefálica (são fármacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem acarreta prejuízo das funções de sistema nervoso central.

A sonolência induzida pelos anti-histamínicos de primeira geração pode ser causada pela inibição da transmissão envolvendo os neurônios do núcleo túbero-mamilar.

Os efeitos antimuscarínicos produzidos por esses fármacos consistem em ressecamento da boca e das vias respiratórias, retenção urinária e disúria. Foi também relatada a ocorrência de náusea, vômitos, constipação ou diarréia, tontura, insônia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o desenvolvimento de tolerância a certos anti-histamínicos após administração prolongada.

Fármaco simpaticomimético:

Os fármacos simpaticomiméticos (por exemplo, a adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo vasoconstrição), os receptores beta-1 cardíacos (produzindo efeito cronotrópico positivo), além de atuarem sobre os receptores beta-2 (produzindo broncodilatação). O representante usado no tratamento do choque anafilático, reações anafilactóides ou outras reações alérgicas graves é a adrenalina.

Seu mecanismo de ação é exercido através da ativação dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenérgicos, os quais pertencem à família dos receptores ligados à proteína G. Desta maneira, a adrenalina promove o antagonismo dos efeitos farmacodinâmicos da histamina.

Seus efeitos alfa-1 adrenérgicos na árvore respiratória determinam vasoconstrição da mucosa, diminuição de edema da mucosa e de secreção brônquica, podendo reverter crises de asma brônquica em casos selecionados. Operando como antagonista de efeito de histamina e outros autacóides, reverte broncoespasmo, edema de glote e hipotensão.

Glicocorticoídes:

Os corticosteróides são úteis no tratamento das alergias a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente às suas propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves pode-se administrar azatioprina ou ciclofosfamida (imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e permitir o uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso contínuo de corticosteróides em doses farmacológicas pode causar supressão adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de supressão renal depende da dose, bem como da duração da ação da droga específica e da duração do tratamento. A prednisona e a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicações em comparação à betametasona e a dexametasona. De fato, a administração de uma droga de ação curta por período breve geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se adotar a administração oral de corticosteróides em regime de dias alternados. Os pacientes sofrem menos reações adversas com este regime e causam menos supressão renal.

O mecanismo de ação dos glicocorticóides pode ser explicado por sua ligação ao receptor intracelular, fazendo com que este último sofra uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão ou indução de genes específicos responsáveis pela síntese de proteínas (cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1).

Em outras palavras, os glicocorticóides interagem com receptores intracelulares; os complexos esteróides-receptor resultantes formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com o DNA. Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como antiinflamatório pois inibe a fosfolipase A2 que é a responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido arquidônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a

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síntese de outras substâncias tais como a COX-2, as citocinas e NOs.

Outros fármacos usados no tratamento da alergia:

O cromoglicato sódico impede a desgranulação dos

mastócitos. O fármaco estabiliza o sistema de adenilciclase- cAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas não exerce nenhum efeito direto sobre a ação da histamina autacóides relacionados. O cromoglicato sódico é apenas útil como agente local; em geral, é utilizado na forma de pó, que é insuflado como aerossol ou depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também submetido a ensaios terapêuticos preliminares em pacientes com colite ulcerativa, doença com possível alteração do processo imune.

Os agentes imunossupressores que inibem a produção de auto-anticorpos e fagocitose são utilizados no tratamento das hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com freqüência, os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato são utilizadas em associação. Doses elevadas de glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do espasmo brônquico e do edema laríngeo. Nesta situação, os glicocorticóides também atuam no sentido de aumentar a contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares das catecolaminas. Contudo, os efeitos máximos dos glicocorticóides não ocorrem se não varias horas após a administração. A inibição exercida por glicocorticóides sobre fenômenos imunológicos pode resultar de uma ou mais ações sobre as células linfóides: alteração na produção ou liberação de células da medula óssea, modificação de sua capacidade de migrar até zonas de reações imunológicas ou inflamatórias, remoção de células da circulação por destruição ou seqüestro em diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de suas funções fisiológicas, tais como a produção de linfocinas e anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibição da fagocitose e subseqüente digestão do antígeno por macrófagos, ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas respostas imunológicas. A hidrocortisona interfere com a migração de neutrófilos e fagócitos mononucleares para o local da resposta alérgica (inflamação); a capacidade fagocitária e digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a hidrocortisona inibe a formação de tecido de granulação por retardar a proliferação capilar e fibroblástica e a síntese de colágeno (reduz a capacidade de cicatrização das feridas). Inibidores da calcineurina – Tacrolimo e Pimecrolimo

Os inibidores da calcineurina de ação tópica surgiram da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com eficácia o processo inflamatório e sejam bem tolerados sem o desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo. São utilizados em dermatites.

A calcineurina é uma proteína citoplasmática presente em diversas células, incluindo linfócitos e células dendríticas.

Após ativação, atua como um fator de transcrição de IL

inflamatórias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa ativação é mecanismo cálcio-dependente que inclui ainda dois tipos de proteínas: a calmodulina e as imunofilinas.

Essas últimas foram assim denominadas por atuarem como receptores de substâncias inibidoras da calcineurina.

O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores japoneses que detectaram a produção de um macrolídeo com propriedades imunossupressoras por uma bactéria denominada Streptomyces tsukubaensis, daí o nome tacrolimo (tsukuba macrolide immunosuppressant). Embora inicialmente sintetizado para uso sistêmico na prevenção da rejeição de transplantes de órgãos sólidos, foi desenvolvida uma formulação de uso tópico com intuito de obter benefícios imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos colaterais sistêmicos. Como conseqüência, hoje seu uso é aprovado para controle dos processos eczematosos alérgicos.

O tacrolimo penetra na membrana das células envolvidas na inflamação da DA. Ao se ligar à calmodulina, inibe a síntese de calcineurina nos linfócitos, células dendríticas, basófilos e eosinófilos. As ações imunológicas que se seguem foram observadas em estudos experimentais e in-vitro, evidenciando-se:

. nos linfócitos T, a redução da transcrição e síntese de IL-2, IL- 3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estímulo ao crescimento de monócitos e granulócitos), fator de necrose tumoral e interferon gama;

. diminuição das células dendríticas, que atuam como apresentadoras de antígenos e auxiliam no desencadeamento da resposta inflamatória alérgica;

. diminuição da síntese de mediadores de mastócitos e basófilos produzidos pela via da calcineurina;

. diminuição da liberação de histamina por basófilos periféricos (estudos in vitro);

. redução dos níveis de substância P e fator de crescimento neuronal produzido pelos queratinócitos, colaborando para a redução do prurido.

Essas ações permitem o controle do processo inflamatório, pois os linfócitos T estão menos ativados e as células dendríticas expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade para IgE.

Mecanismo da Imunoterapia:

O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem esclarecido. São conhecidas somente as mudanças imunológicas ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuição de IgE específica, diminuição da atividade dos mastócitos e basófilos, e aumento de linfócitos T supressores.

A dessensibilização consiste na administração de vacinas contendo proteínas de vários tipos de alérgenos (exemplo: aminovac).

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