10 ) FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
26) Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia A hemostasia é definida como interrupção da perda de
sangue de vasos lesados, é essencial à vida. Os distúrbios da hemostasia são a hipercoagulabilidade e a hemorragia.
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente, podemos classificar os fatores envolvidos na hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condições que aumentam a função plaquetária e condições que causam aceleração na atividade do sistema de coagulação.
a) condições que aumentam a função plaquetária: - distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, diabetes, tabagismo, dislipidemia e trombocitose);
- lesão endotelial;
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores que causam adesão e agregação;
b) condições que causam aceleração na atividade do sistema de coagulação: - gravidez e puerpério; - anticoncepcionais orais; - estado pós-cirúrgico; - imobilidade; - ICC; - doenças malignas; e
- diminuição da síntese dos fatores anticoagulantes. Distúrbios hemorrágicos:
Os distúrbios hemorrágicos são causados por defeitos associados às plaquetas, aos fatores da coagulação e à integridade vascular.
Os distúrbios na formação do tampão plaquetário consistem na redução do número de plaquetas devido à sua produção inadequada (disfunção medular), na destruição excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades da função plaquetária (trombocitopatia) ou nos defeitos do fator de von Willhebrand.
O comprometimento na etapa da coagulação é causado por deficiência de um ou mais fatores da coagulação, principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia, distúrbios hereditários (hemofilia A, hemofilia B e doença de von Willhebrand). A deficiência do fator VII-FvW denomina- se hemofilia A e a deficiência do fator IX, hemofilia B.
Os distúrbios da integridade dos vasos sanguíneos resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou lesão vascular devido á inflamação e mecanismos imunes.
Os principais fenômenos envolvidos na hemostasia são:
- adesão e ativação das plaquetas; e
- coagulação sanguínea (formação de fibrina).
O processo de coagulação sanguínea exige a presença de plaquetas produzidas na medula óssea, do fator de von Willhebrand produzido pelo endotélio, e dos fatores de coagulação sintetizados no fígado a partir da vitamina K.
Já a trombose é uma condição patológica decorrente da ativação inapropriada dos mecanismos homeostáticos. A trombose venosa geralmente está associada com estase do sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente plaquetário e um grande componente de fibrina. A trombose arterial está associada com aterosclerose, é composto do denominado trombo branco, que consiste principalmente em plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina.
O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três maneiras distintas:
1) ao modificar a coagulação sanguínea (formação de fibrina) – anticoagulantes tais como heparina, warfarina e dicumarol;
2) ao modificar a função das plaquetas – antiplaquetários tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e ticlopidina; e
3) ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise) – ateplase, anistreplase e estreptoquinase.
A coagulação sanguínea refere-se à transformação do sangue líquido em gel sólido ou coágulo. O principal evento
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consiste na conversão do fibrinogênio solúvel em filamentos insolúveis de fibrina, a última etapa de uma complexa cascata enzimática. A iniciação do processo de coagulação depende da exposição do sangue a componentes que, normalmente, não estão presentes no interior dos vasos, em decorrência de lesões estruturais (injúria vascular) ou alterações bioquímicas (como liberação de citocinas). O fator tecidual é o principal ativador da coagulação sanguínea.
Etapas da hemostasia:
a) espasmo vascular, de caráter efêmero (dura em cerca menos de um minuto), devido à contração do músculo liso da parede do vaso lesionado;
b) formação do tampão plaquetário, que envolve a adesão plaquetária, que é a ligação das plaquetas à camada subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetário se liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas células endoteliais, no local da lesão; e também a agregação plaquetária, que consiste na ligação de outras plaquetas que se tornam viscosas devido a ação do ADP e TXA2 liberados pelos grânulos das plaquetas iniciais.
c) formação do coágulo de fibrina insolúvel, que ocorre quando a via de coagulação é ativada na superfície da plaqueta e o fibrinogênio é convertido em fibrina. A cascata de coagulação, que envolve vários fatores de coagulação, é necessária para formar uma rede de fibrina que reterá os componentes sanguíneos juntos (estabilização do tampão hemostático).
d) retração do coágulo, que consiste na expelição do soro do coágulo e união das bordas do vaso lesado.
e) dissolução do coágulo (fibrinólise), que permite o restabelecimento do fluxo sanguíneo e o reparo do tecido permanente. Isto se dá principalmente pela ativação do plasminogênio (presente no sangue) em plasmina que digere as fibras de fibrina do coágulo. A plasmina circulante é rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que limita a fibrinólise ao coágulo local e impede a sua ocorrência em toda a sua extensão. O inibidor do ativador de plasminogênio (alfa2-plasmina), quando presente em altas concentrações, é associado à ocorrência de trombose venosa profunda, coronariopatia e infarto do miocárdio.
Vias de coagulação
Existem duas vias principais para a cascata de coagulação e conseqüente formação de fibrina. Uma delas tradicionalmente denominada “intrínseca” e outra “extrínseca”.
A via extrínseca (in vivo) é desencadeada por um fator tecidual (tromboplastina) que ativará o fator VII em fator VIIa. Este, por sua vez, ativará os fatores IX e X. A coagulação prossegue através da produção adicional de fator Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídio.
O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa), principal enzima da cascata.
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo fragmentos que sofre polimerização para formar a fibrina. Além disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que reforça as ligações entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o coágulo. Além de sua ação coagulante, a trombina também provoca agregação plaquetária, estimula a proliferação celular e modula a contração do músculo liso. Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e musculatura lisa são desencadeados pela sua interação com receptores específicos de trombina, que pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G.
A via via intrínseca (de contato) começa quando o fator XII adere a uma superfície de carga negativa, convergindo para via in vivo (via extrínseca) no estágio de ativação do fator X. Deste ponto em diante, e na presença do fator Va, ocorre a ativação do fator II em fator IIa (trombina), que por sua vez transforma o fribrinogênio em fibrina.
Esta cascata enzimática de aceleração deve ser controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos após o início da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na cascata. O endotélio vascular também limita ativamente a extensão do trombo.
O cálcio é essencial para as três etapas, isto é, para as ações do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina).
São utilizadas drogas para modificar a cascata quando existe um defeito da coagulação ou quando ocorre coagulação indesejável.
Os fatores ausentes podem ser supridos através da administração de plasma fresco ou preparações concentradas de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem exigir tratamento com vitamina K.
1) - Vitamina K
A vitamina K é essencial para a formação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X, pois participa como co-fator para a carboxilação do ácido y-carboxiglutâmico (GLa). Ela existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona) originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactérias do trato gastintestinal.
O composto natural pode ser administrado por via oral, juntamente com sais biliares que facilitam sua absorção. A preparação sintética, o fosfato sódico de manadiol, é hidrossolúvel e não necessita de sais biliares, porém leva mais tempo para agir do que a fitomenadiona.
As indicações clínicas da vitamina K incluem o tratamento ou prevenção de sangramento devido ao uso de agentes anticoagulantes orais; doença hemorrágica do recém- nascido; e nas deficiências de vitamina K tais como o espru, doença celíaca, esteatorréia e ausência de bile.
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2) - Anticoagulantes orais
A doença trombótica e troboembólica é comum e possui graves conseqüências, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os trombos brancos ricos em plaquetas são os agentes antiplaquetários (principalmente o ácido acetil-salicílico) e os agentes fibrinolíticos (ateplase, estreptoquinase e anistreplase), que são considerados adiante. Os principais fármacos utilizados na prevenção ou tratamento dos trombos vermelhos são:
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos relacionados);
- anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores mais novos da trombina).
2.1 - Varfarina
A varfarina é a mais importante droga anticoagulante oral. Seu mecanismo de ação baseia-se em impedir a redução da viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilação de ácido glutâmico (glu) nos fatores da coagulação II, VII, IX e X.
São necessários vários dias para o aparecimento de seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos fatores carboxilados que já se encontravam no sangue.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma vez que são teratogênicos.
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias após a sua administração, mas também em virtude da existência de numerosas condições que modificam a sensibilidade à varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação dos fatores de coagulação), além de interações com outras drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da determinação do tempo de protombina, que é expresso com Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4.
As principais drogas que interagem com a varfarina são:
- agentes que inibem o metabolismo hepático: cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos;
- drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina; - drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na albumina: hidrato de cloral e alguns AINES;
- drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas; - drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois
deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a vitamina K.
- as drogas que induzem o metabolismo hepático através da enzimas P450 aumentam a degradação da varfarina (rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina). Da mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina devido ao fato da redução na degradação dos fatores de coagulação.
Os principais efeitos indesejáveis da varfarina são as hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser revertidos com administração de fitomenadiona (vitamina K1).
3) - Anticoagulantes injetáveis
3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular A heparina inibe a coagulação ao ativar a antitrombina III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e também a trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante é devida a uma seqüência peculiar de pentassacarídios, com alta afinidade para a AT III. Por isso, a deficiência de antitrombina III representa uma causa muito rara de resistência a heparinoterapia.
Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina, como o faz a heparina.
A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é administrada por via intravenosa ou subcutânea.
O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose padrão em relação ao peso corporal do paciente
O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com a heparina.
No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina (frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada para terapia prolongada.
O uso de heparina não-fracionada durante a realização de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent é mandatório.
3.3 - Hirudina
A hirudina é um inibidor específico e irreversível da trombina obtido da sanguessuga, que atualmente é disponível numa forma recombinante, como lepirudina.
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Sua ação não depende da antitrombina, o que significa que ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada através do TTPa.
4) - Fármacos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab)
O endotélio vascular sadio impede a adesão das plaquetas. As plaquetas aderem a áreas enfermas ou lesadas ou tornam-se ativadas, constituindo o foco de localização para a formação de fibrina.
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa seqüência de reações essenciais para a hemostasia e importantes para cicatrização de vasos sanguíneos lesados (além de desempenharem atividade na inflamação), tais como adesão através do fator de von Willebrand; alteração em sua forma que passa a apresentar pseudópodes; secreção do conteúdo de grânulos; biossíntese de mediadores lábeis; agregação das plaquetas entre si através das pontes de fibrinogênio; e exposição de fosfolipídeos ácidos promovendo a formação de trombina.
Devido à atividade essencial das plaquetas na doença tromboembólica, as drogas antiplaquetárias possuem imenso valor terapêutico potencial.
4.1 - Ácido acetilsalcílico (Aspirina)
A aspirina altera o equilíbrio entre o TXA2, que promove agregação, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX- 1) através da acetilação irreversível de um radical de serina em seu sítio ativo. Isso reduz tanto a síntese de TXA2 nas plaquetas quanto a síntese de prostaciclinas no endotélio. Entretanto, as células endoteliais vasculares são capazes de sintetizar nova enzima, ao passo que as plaquetas são incapazes de fazê-lo. Após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 só se recupera após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7 – 10 dias. Portanto, a aspirina reduz a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas, que é o responsável pela agregação plaquetária.
A administração intermitente de baixas doses de aspirina diminui a síntese de tromboxano A2 sem reduzir drasticamente a síntese de prostaciclina.
A eficácia da aspirina é limitada pela existência de vias alternativas de ativação das plaquetas, idependentes do TXA2.
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreção plaquetária ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos antiplaquetários ao bloquear irreversivelmente o receptor de ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da triclopidina na prevenção da trombose é considerado prática padrão em pacientes submetidos à colocação de uma endoprótese coronária. A principal vantagem do clopidogrel em relação à ticlopidina é sua maior tolerabilidade gastrintestinal e menor risco de neutropenia.
4.3 - Abciximab
O abciximab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, é um antagonista dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoproteína atua como receptor, principalmente para o fibrinogênio e a fibronectina, mas também para a fibronectina e o fator de von Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via final comum” da agregação plaquetária. Os indivíduos que carecem desse receptor são portadores de um distúrbio hemorrágico denominado trombastenia de Glanzmann. A principal indicação dos antagonistas dos receptores IIb/IIa é no tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia coronariana.
4.4 - Dipiridamol
O dipiridamol é um vasodilatador que inibe a função plaquetária ao inibir a captação de adenosina (ADP) e a atividade da GMPc fosfodiesterase. Este fármaco é utilizado em associação com a aspirina na prevenção da isquemia vascular cerebral. Pode ser também utilizado em associação com a varfarina.
5) - Agentes fibrinolíticos (estreptoquinase,
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase)
Uma cascata fibrinolítica é iniciada concomitantemente com a cascata da coagulação, resultando na formação, dentro do coágulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes promovem a formação da plasmina a partir de seu precursor plasminogênio (estreptoquinase e APSAC), ou agem através da ativação do plasminogênio tecidual (alteplase, reteplase, duteplase).
Vários agentes fibrinolíticos (trombolíticos) são utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artéria coronária ocluída em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
5.1 - Estreptoquinase
A estreptoquinase, que é uma droga originada da bactéria Estreptococus beta-hemolítico, liga-se ao plasminogênio, expondo o sítio ativo de serina e resultando em atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa, reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocárdio, sendo esse efeito benéfico aditivo com o da aspirina. Sua ação é bloqueada por anticorpos antiestreptocócicos, que aparecem cerca de quatro dias ou mais após a administração da dose inicial. É necessário um intervalo de pelo menos um ano para que possa ser novamente utilizada, devido à produção de anticorpos.
5.2 - Anistreplase
A anistreplase é uma pró-droga da estreptoquinase. A meia vida de ativação dura cerca de duas horas, tanto no sangue quanto no trombo. A anistreplase é administrda por via intravenosa e sua atividade fibrinolítica persiste por 4 – 6 horas.
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5.3 - Ateplase e duteplase
Esses fármacos são ativadores do plasminogênio tecidual recombinante. Sua atividade é potencializada na presença de fibrina, isto é, são mais ativas sobre o plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio plasmático, sendo, portanto, consideradas “seletivas de coágulo”. O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode ser tratado com ácido tranexâmico.
6) - Agentes antifibrinolíticos e hemostáticos
O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio e, portanto, impede a fibrinólise. É utilizado no tratamento de diversas condições nas quais ocorre sangramento ou existe o
risco de sangramento, como hemorragia após prostatectomia ou extração dentária, na menorragia e após superdosagem de agente trombolítico.
Ácido aminocapróico
O ácido aminocapróico é um inibidor sintético da fibrinólise. Inibe competitivamente a ativação do plasminogênio. Este fármaco é utilizado clinicamente como terapia adjuvante na hemofilia, como agente terapêutico no sangramento decorrente da terapia fibrinolítica e como profilaxia contra o ressangramento de aneurismas intracranianos.
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