TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR COM OPIÓIDES

A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como perturbação física e emocional desagradável, originada em receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos estímulos e ameaças a integridade tissular.

Existem duas vias para a transmissão da dor:

- a via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico.

- a via para a dor conduzida de forma lenta e contínua, transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo, empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de circuitos e condução mais lenta.

O processamento central das informações de dor inclui: a) a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial, onde as informações de dor são percebidas e interpretadas;

b) ao sistema límbico, em que os componentes emocionais da dor são vivenciados; e

c) transmissão aos centros do tronco cerebral, onde as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas. A modulação da experiência de dor ocorre por meio do centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios noradrenérgicos pontinos e o núcleo da rafe magno na medula, que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação relé (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no corno dorsal está sujeita a diversas influências moduladoras, constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais da periferia.

Cientificamente, a dor é encarada dentro do contexto da nocicepção. A nocicepção se refere à atividade do sistema nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC), induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos, químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação, aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepção em nível periférico se dá em estruturas específicas, situadas nas terminações nervosas livres denominadas nociceptores. Os nociceptores são terminações nervosas receptivas que respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos.

Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores

químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro.

O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante desses dois processos (transmissão dos impulsos nervoisos pela via aferente e sua modulação pela via eferente).

Toda essa atividade nervosa está vinculada à presença de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substância P, GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina e encefalinas). É possível atuar sobre essas substâncias endógenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2- adrenérgico, produz significativa analgesia quando administrada no líquido cefaloraquidiano; antidepressivos tricíclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos descendentes do cérebro, reduzindo dor neuropática; baclofeno, composto gabaérgico, produz analgesia no tratamento da neuralgia do trigêmeo não-responsiva a outros agentes.

A reatividade emocional à dor corresponde à interpretação afetiva dessa sensação, de caráter individual, influenciada por estados ou traços psicológicos, experiências prévias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação dolorosa, que é aproximadamente igual em todos os indivíduos que possuem as vias nervosas íntegras.

No caso de muitas condições patológicas, a lesão tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo conseqüente liberação local de uma variedade de agentes químicos que se supõe irão atuar sobre as terminações nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua sensibilidade a outras formas de estimulação.

Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve é preferencialmente tratada com analgésicos não opióides (AINES – AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a dor moderada ou para leve não responsivas às primeiras medidas, usam-se associações entre analgésicos opióides e não-opióides (codeína 30mg e paracetamol 500mg). No tratamento de dor intensa ou moderada não responsiva, são preferíveis os analgésicos opióides (morfina intravenosa).

É mais fácil prevenir a dor ou tratá-la bem precocemente do que tentar reverter a dor já instalada. O tratamento da dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já foram desencadeados mecanismos envolvidos na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.

Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em que o indivíduo não sente mais dor. Já a anestesia significa a perda da sensação dolorosa e de outras sensações, associada ou não a perda da consciência. Os analgésicos suprimem a dor enquanto os anestésicos suprimem a sensibilidade. Analgésicos e anestésicos atuam em diferentes locais, desde o nociceptor periférico até o córtex cerebral, passando por estruturas de condução nervosa de dor.

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Mecanismos da dor e nocicepção:

Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o principal tipo de neurônio sensorial periférico que responde a estímulos nocivos. A maioria consiste em fibras C não mielinizadas, cujas terminações respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos. Os estímulos químicos que atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a 5-HT e a capsaicina.

Os PMN são sensibilizados pelas prostaglandinas (abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) do ácido araquidônico das células inflamatórias (araquidonato), e consequentemente reduzem a síntese de prostanóides (PGE2 e PGI2).

Portanto, as prostaglandinas em si não causam dor, mas potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na produção da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, por inibir os canais de potássio e ao facilitar a abertura dos canais de cálcio (Ca+).

É importante assinalar que a própria bradicinina causa liberação de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um poderoso efeito de “auto-sensibilização” sobre os aferentes nociceptivos.

De forma simplificada, o mecanismo de transmissão da dor pode ser explicado da seguinte maneira:

1) os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas, neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade excitatória.

2) os neurônios nociceptivos ativados transmitem impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula espinhal através de fibras Aб e C.

3) os corpos celulares dos neurônios nociceptivos efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de neurotransmissores (principalmente do glutamato que age

sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e localizada) são transportados do corno dorsal da medula espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica, enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através da via paleoespinotalâmica.

4) no córtex somatossensorial as informações de dor são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros do tronco cerebral, as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas.

5) O cérebro modula a dor diretamente mediante as vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno dorsal localizado na medula e denomina-se “sistema de controle do portão”. Os neurônios inibitórios descendentes utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas sinápses. A substância ‘gelatinosa consiste em interneurônios inibitórios curtos (utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores) que regulam a

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transmissão na primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras nervosas primárias (Aб e C) e os neurônios de transmissão do trato espinotalâmico. A substância gelatinosa é ativada pelos neurônios inibitórios descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. Por outro lado, ela é inibida pelos estímulos nociceptivos das fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C (dor crônica) facilita a excitação dos neurônios do trato espinotalâmico que encaminham o impulso de dor ao cérebro.

6) as ações do sistema nervoso autônomo em resposta ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da freqüência cardíaca, sudorese, etc.

7) os opióides promovem analgesia ao excitar indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a substância gelatinosa; agem também diretamente nas sinápses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas dos neurônios aferentes nociceptivos.

Mediadores químicos na via nociceptiva:

Os principais grupos de substâncias que estimulam as terminações nervosas na pele são a 5-HT, histamina, acetilcolina, bradicinina, ácido láctico, ATP, ADP, K+, prostaglandinas (potencializam a ação da bradicinina) e a capsaicina (substância encontrada em pimentões e pimenta malagueta).

Transmissores e moduladores na via nociceptiva:

Dentre as substâncias destacam-se as taquicinas (substância P, a neurocinina A e a neurocinina B) que estão distribuídas no sistema nervoso central e periférico, e possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3. Esses receptores são um potencial alvo para novas drogas analgésicas (antagonismo), apesar de ainda só terem sido desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatória.

Uma outra classe de moduladores são os peptídeos endógenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a dinorfina. Esses peptídeos estão amplamente distribuídos no cérebro.

Outros mediadores:

- o glutamato é liberado de neurônios aferentes primários e, ao atuar sobre os receptores AMPA, é responsável pela transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno dorsal.

- o GABA é liberado por interneurônios da medula espinhal. Inibe a liberação de transmissores por terminações aferentes primárias no corno dorsal.

- a 5-HT é o transmissor dos neurônios inibitórios que vão desde o NRM (núcleo da rafe magna) até o corno dorsal. - a noradrenalina é o transmissor da via inibitória do lócus ceruleus até o corno dorsal e, possivelmente também, de outras vias antinociceptivas.

- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmissão nociceptiva, em que a ativação dos receptores A1 provoca analgesia, enquanto a ativação dos receptores A2 exerce efeito inverso.

Receptores opióides:

Existem três tipos de receptores opióides, denominados µ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória, euforia, sedação e dependência. Os opióides analgésicos são em sua maioria agonistas dos receptores µ.

Os receptores б são provavelmente mais importantes na periferia, mas também podem contribuir para analgesia, além de constituirem o local de ação de certos agentes psicoticomiméticos.

Os receptores κ contribuem para a analgesia ao nível medular e podem induzir sedação e disforia, porém produzem relativamente poucos efeitos indesejáveis e não contribuem para a dependência. Alguns analgésicos são κ- seletivos.

Todos os receptores opióides estão ligados através das proteínas G à inibição da adenilatociclase. Além disso, facilitam a abertura dos canais de K+ (causando hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais de Ca+ (inibindo a liberação de transmissores).

Fármacos não opióides (AAS, AINES, PARACETAMOL): Os medicamentos analgésicos não narcóticos por via oral mais comuns são a aspirina, outros AINES e o paracetamol. A aspirina ou ácido acetilsalicílico atua em nível central e periférico, bloqueando a transmissão dos impulsos dolorosos. Também possui ação antipirética e anti- inflamatória. A aspirina e outros AINES inibem várias formas de prostaglandinas através da inibição da ciclooxigenase. O paracetamol é uma alternativa aos AINES. Embora considerado como um equivalente da aspirina como agente analgésico e antipirético, não possui propriedades anti-inflamatórias.

Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opióides): O termo opióide aplica-se a qualquer substância, seja endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos

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da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a naloxona.

Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está intimamente relacionada com a da morfina, que são frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser agonistas (morfina, diamorfina ou heroína , e codeína), agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas (naloxona).

Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina, etorfina e buprenorfina.

Mecanismo de ação: todos os opióides agem através dos seus receptores que estão amplamente distribuídos no cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o conteúdo intracelular de AMPC. Todos os três subtipos de receptores exercem esse efeito, além de exercerem efeitos sobre canais iônicos através de um acoplamento direto da proteína G ao canal. Através desse mecanismo, os opióides promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, que constituem os principais efeitos observados ao nível da

membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a excitabilidade neuronal (visto que a condutância do potássio provoca hiperpolarização da membrana) quanto à liberação de transmissores (devido à inibição da entrada de cálcio). Por conseguinte, o efeito global é inibitório ao nível celular. Os opióides possuem ação espinhal, supra-espinhal e periférica.

Ação espinhal

Os agonistas opióides inibem a liberação de transmissores excitatórios a partir dos nervos aferentes primários e inibem diretamente o neurônio transmissor de dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opióides exercem um poderoso efeito analgésico diretamente na medula espinhal.

Ação supra-espinhal

Entretanto, os opióides aumentam a atividade em algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a

deflagração dos interneurônios inibitórios. Os locais de ligação de opióides nas vias descendentes moduladoras da dor são de importância particular, incluindo a medula rostral ventral, o lócus cerúleus e a área da substância cinzenta periaquedutal do mesencéfalo. Nesses locais, bem como em outras regiões, os opióides inibem diretamente os neurônios; todavia, os neurônios que enviam projeções para a medula espinhal e inibem os neurônios transmissores da dor são ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativação (indireta) resulta da inibição de neurônios inibitórios em vários locais.

Ação periférica-local

A injeção de morfina na articulação do joelho após cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central. Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores “mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e da liberação de transmissor.

Portanto, os opióides se ligam aos seus receptores e com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais na periferia,. Além disso, podem interferir na interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do sistema límbico.

Os principais efeitos farmacológicos da morfina são: analgesia, euforia e sedação, depressão respiratória e supressão da tosse, náusea e vômitos, constrição pupilar, redução da motilidade gastrintestinal e liberação de histamina causando broncoconstrição e hipotensão. Os efeitos indesejáveis mais incômodos consistem em constipação e depressão respiratória.

Agonistas e antagonistas dos receptores opióides:

Os opiódes variam não apenas na sua especificidade com os diversos tipos de receptores, como também na sua eficácia ao nível dos diferentes tipos de receptores. Assim, alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em outros, produzindo um quadro farmacológico muito complicado.

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Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas típicas semelhantes à morfina. Todas possuem alta afinidade pelos receptores µ e, em geral, menor afinidade pelos receptores б e κ. Alguns fármacos deste tipo (codeína, metadona e dextropropoxifeno) são denominados agonistas fracos, visto que seus efeitos máximos, tanto analgésicos quanto indesejáveis, são menores do que o da morfina e não produzem dependência. Como exemplo de agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos são a nalorfina e pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes são a naloxona e a naltrexona.

Tolerância e dependência:

A tolerância aos opióides (isto é, aumento da dose necessária para produzir determinado efeito farmacológico), desenvolve-se rapidamente. A dependência é um fenômeno que envolve dois componentes separados: a dependência física e a dependência psicológica. A dependência física está relacionada a uma síndrome de abstinência fisiológica e que parece estar estreitamente relacionada com a tolerância. A morfina também produz uma acentuada dependência psicológica, manifestada na forma de desejo mórbido pela droga.

Uso clínico dos agentes analgésicos:

A escolha e a via de administração dos agentes analgésicos dependem da natureza e da duração da dor. Com freqüência, utiliza-se uma abordagem progressiva, começando-se com agentes anti-inflamatórios não esteroidais, suplementados em primeiro lugar por analgésicos opióides fracos e, a seguir, por opióides fortes.

Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo, queimaduras, dor pós-operatória) é tratada com fármacos opióides potentes (morfina, fentanil) administrados por injeção. A dor inflamatória leve (artrite) é tratada com agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (aspirina, paracetamol), suplementados por agentes opióides fracos (codeína, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por via oral.

A dor intensa (dor do câncer, a artrite grave, ou a lombalgia) é tratada com opióides potentes administrados por via oral, intratecal, epidural ou por injeção subcutânea. É comum o uso de sistemas de infusão controlados pelo paciente.

Fármacos adjuvantes no tratamento da dor:

São medicamentos como os antidepressivos tricíclicos, os anticonvulsivantes e agentes ansiolíticos. As medicações antidepressivas tricíclicas (imipramina, amitriptilina e doxepina), que bloqueiam a remoção da serotonina da fenda sináptica, são capazes de produzir o alívio da dor em algumas pessoas, principalmente nas neuralgias pós- herpéticas.

A dor neuropática crônica frequentemente não responde aos opióides, sendo tratada com agentes antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) ou outras drogas, como a carbamazepina e fenitoína.

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