Drogas vasoativas no choque séptico

Em paci entes c om sepse, cas o a e xpa n são vo lêmi ca ad eq uada sej a par ci al ou totalment e inef ic az n o restabe lec ime nto da perf usão tiss ular, os ag entes va soat i vos d e verã o ser então i nstit u ído s (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; DAST A, 1990; HOTCHKISS; KARL, 2003; W HEELER; BERNARD, 1999; HOL MES, 2 005). Os ag entes vas oati vo s tradic io na lmente dis pon íve is para suporte hemo di nâmi co ao pac ie nte com choq ue séptic o são : noradrena l ina , adrena l ina, d opam i na e dob utami na ( HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Nos últ imos ano s, dop e xam in a, in ib id ores da f osf odiesterase e vasopr ess ina, no vas drog as vaso a ti vas, também f oram introd u zi das p ara u so cl ín ic o, mas com empreg o a inda pol êmic o no choq u e sépt ico ( DEL LING ER et al., 2 008; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUSS EL, 200 8) .

As drog as vaso ati va s empreg adas na s e pse p odem s er d i vid ida s em drog as va sopre ssoras e dr og as i notróp ica s. E ntre os ag entes vas opressor es ma is comumente empr eg ados est ão a drena l in a, dop amin a e n ora drena l ina. Entre as drog as inotró pi cas, a ma is estu d ada é a do butami na (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Durante os 4 0 últ i mos anos, pou cos estudos c l ín icos control ado s f oram d esen vol vi dos de mo do a g uiar os inte ns i vistas q uanto ao uso de drog as va so ati vas no tratame nto dos estado s de c hoq ue (HOL ME S, 2005). A es co lha de um ag ente o u outro var ia conf orme a c o ndi ção cl ín ic a do doente, prese nça d e doenças associadas, obj eti vos t erapê uticos, al ém da seg urança e ef eti vid ade d as dr og as em pauta. Mesmo ass i m, conf orme se disc utirá ad ia nte, a esco lha da drog a vasoat i va para trat a mento do choq ue séptic o a ind a perma nece p ol êmica (LEONE; MARTIN, 2008).

2.6.3.1 FA R MA COL OGIA DAS A MIN AS VASO AT IVAS

As cateco lam ina s endóg en as são res ponsá ve is pe lo co ntrole d o tônus muscul ar l iso de vasos e brônq ui os e pe la reg ul açã o d a contrat il id ade miocárd ic a. Esses e f eitos são medi ados pelos rec eptore s a drenérg ic os do sistema n er vos o aut ônomo loca l i za dos n a vascu lat ura, mioc á rdio e brônq u ios (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).

As cé lu las das f ibras pré-g ang l ion ar es do sist ema ne rvo so s impát ico orig in am-se na co l una esp inh al tórac o-lomb ar e term ina m na ca de ia de g âng lios s impáti cos. Célu la s nos g âng li os simpát icos e n via m long as f ibras pós-g ang li onare s, q ue termin am nas j u nções si nápt icas da superf íc ie d os órg ãos ef etores como coração, vas os e rim. Receptor es a drenérg ic os pós- sin ápti cos e stão lo cal i za dos pró ximo ou de ntro d as j un ções s in ápti cas. Esses re ceptore s adrenérg i cos p ode m ser ati vad os p or cateco lam inas endóg en as o u e xóg enas, ao pass o q u e os rece ptores pr é-sin ápt icos são estimu lad os pe lo s neurotran smiss or es l ib erado s l oca lmente, e s ão control ado s p or me can ismo d e fee dbac k neg ati vo (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006).

Os receptores α-a d renérg icos s ão d i vi did os em ti pos α-1 e α- 2, e os β- adrenérg i cos em tip os β-1 e β-2. O coração poss ui pr inc ip al mente receptore s pós-s inápt ico s β-1. A estimu laç ão do s receptores β-1 no coraçã o caus a aumento da f req üên cia card íac a e da f orça de contra ção. Es se ef eito parec e ser medi ado pe la a ti vaçã o da ade ni lc ic las e, com subs eq üe nte prod ução e

acúmu lo d e a den in o -monof osf ato cíc l ico . Os receptore s p ós -siná ptic os α-1 adrenérg i cos tamb é m f oram descritos em coraç ões huma nos. O est ímu lo desses rece ptores c ausa aumento sig n ificat i vo da co ntrati l id ade e aument o da f req üência card ía ca. O mecanismo pe l o q ual iss o ocorre n ão é clar amente compreen di do, mas não é med iad o pel o a den in o-monof ostato c íc l ico. Rece ptores pr é-si ná pticos α- 2 adre nérg i cos são enco ntrado s no coraç ão e parecem s er at i va d os pe la l ib eraçã o d e nora dren al in a a p artir do pró prio ner vo s impáti co. Su a ati va ção (rece ptor es pré-si nápt ico s α- 2 adren érg icos) in ibe mai or l ib eraçã o de noradr ena l ina pel o ner vo termi na l (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).

Nos vaso s sa ng u ín eos, e xistem ambo s os r eceptor es a d renérg icos, pré- sin ápti cos e pó s-si nápti cos. Os re cept ores p ós-si nápt ico s α- 1 e α−2 são encontra dos ness e s lo ca is e são respons á ve is pe la medi ação da va soco nstriç ão. Os r eceptore s p ós-si nápt icos β-2 mediam a vasod i lataçã o. O pape l do s receptor es α- 2 pré-s iná ptic os é o mesmo q ue no coraç ão. Rece ptores pr é-si n áptic os β-1 têm sido id ent if icados e mostram ser respons á ve is pe la f acil itaçã o da li beraç ão de ne u rotransmiss ores (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006).

Os receptores dop a minérg ico s per if érico s são c lass if ica dos e m tipo I, II e III. Estimu laç ão de rec e ptores dop amin érg ic os I perif éricos pro d uz vasod i lataç ão arteria l mes entér ica , rena l e coron ari a na, a lém d e resp o sta natr iurét ica. Estimu laç ão de re ceptores d opam iné rg icos II ini be a li beraç ão d e noradre na li na p el as terminaç ões d os ner vo s s impáti cos, in ib e a l ib eraçã o de prol acti na e tem ef eito ant iemét i co. O est ím ul o de rec eptore s dopam inérg ic os I e II suprime a perist a lse e po de prec ip ita r íle o f unciona l (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).

A T AB. 2 mostra o ef eito das dr og as vasoat i va s mais c omumente empreg adas n o trat amento d o ch oq ue séptic o n os rec epto res adre nérg ico s (LEONE; MARTIN, 2008).

2.6.3.2 VA SOP RE SS ORES NO C HOQUE SÉPT ICO

Em virtud e do f enô meno de a uto-reg ul ação, o f lu xo s ang u íne o reg ion a l é mantido c onstant e, mesmo com g rande var iaçã o da press ão arteria l (PA). Entretanto, torn a-se pressão- dep ende nt e se a P A ca i ab ai xo de um va lor

cr íti co. Aument ar a PA ac ima dess e val o r crít ico, em tese, nã o aumenta mai s o f luxo sang u ín eo a os órg ãos. Ess e va l or cr ít ico p ode tamb ém var iar entre os órg ãos, e a s eps e, em part icu lar, p o de af etar de f orma d if erenci ada essa auto-reg ula ção n os dif erentes órg ãos (DE BACKER; VINCENT, 2002).

T ABEL A 2

Ef eito nos rec eptore s adrenérg ic os de al g umas catecol amin a s empreg adas no tratamento do c h oq ue sépti co

α αα

α1 arterial αααα1 venoso ββββ1 ββββ2 dopaminérgico

dose baixa + + ++++ ++++ 0 dose elevada ++++ ++++ 0 noradrenalina +++++ +++++ +++ ? 0 dose baixa 0 +++ +++ +++++ ++++ dose elevada ++++ +++ +++++ dobutamina 5 µg/kg/min + ? ++++ ++ 0 isoproterenol 0,0015 µg/kg/min 0 0 +++++ +++++ 0

Fonte: Vasopressor use in septic shock: an update (LEONE; MARTIN, 2008) dopamina

receptores droga dose

adrenalina

Estudo e xper imenta l em anima is sug ere q ue o va lor cr ít ic o da PA p ara a auto-reg ula ção é pró ximo de 65 mmHg e q ue manter a PA mé dia n esse va lor é seg ura, mesmo em cond içõ es d e sepse (T R EGGIARI et al., 2 002). Contu do, estu dos e m anima is sa di os po dem não s er ap li cá veis em p ac iente s ido sos e com ateros clero se (DE BACKER; VINCENT, 2002). Ao se determi nar q ual a PA de perf usão apro pria da a ser ati ng ida, conf ig urando- a como benéf ica para tod os os órg ãos, doenças associadas como hip ertensã o ou doenç a vas cu lar o clus i va de vem ser cons ider adas (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).

Os vas opress ores podem ter d if erentes ef eitos nos le it os reg iona is, d e acordo com a at i vi dade es pec íf ica de cada ag ente. Alg u mas drog as têm ef eitos constrit i vo s diretos n a vasc ul atu ra reg iona l (DE BACKER; VINCENT, 2002). Da í os d if erentes res ult ados o bs ervados q uan do se uti li zam os vár ios ag entes. Al ém dis s o, existem e vid ênc i as de q ue os ef eit os das drog as va soat i vas n a perf usão g loba l e reg ion al em pac iente s co m choq ue séptico ou seps e dif erem muito em relaç ão a pacie ntes sem se pse (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).

A sep se n ão é doenç a e xcl us i vam ente macro hemod in âmica, en vo l ve sobretud o a micr oci rcula ção (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A h ip ó xi a tec id ua l, espec ia lmente n a c i rcula ção esp lâ ncn ic a, é c ons id erada importante c o-f ator na patog êne se da f alên ci a org ânic a múlti pla (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O uso d e va sopre sso res para ati ng ir adeq uad a pressã o d e perf usão em pacie ntes com choq ue sé ptico é co nduta amplame nte ace ita ( DE BACKER; VINCENT, 2002; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). Restaur ar e manter o trans porte de o xig êni o (O2) para os

tecid os é o p asso mais important e no tratamento de sup or te de p ac iente s com seps e. Entreta n to, estratég ia rot ine i ra de e le vaçã o da o f erta de O2 aos

tecid os por me io da admin istraç ão d e c ateco lami nas em d o ses muito alt as não tra z be nef íci os (MART IN et a l., 1993; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000).

O real va lor de s e maxim i zar a of erta g lobal d e O2 como pr im eiro o bj eti vo no

manej o h emod inâm i co de pa ci entes co m sepse par ece ser cada ve z ma is du vidos o. Est udos p révio s mostraram c l aramente q ue pac ie ntes p ortadore s de sep se com o cha mado "estad o h iper d inâm ico" e el e va da of erta de O2 têm

melhor prog nóst ico q ue pac iente s q ue – prin ci pa lmente por doenç a c ard íac a pré-e xistente – nã o exi bem essa r espo s ta circu latór ia na se pse. At ing ir um "estado h ip erd inâm i co" por mei o de a deq uada e xpa nsão vo l êmica, o q ue resulta em otim i zaç ão da pré-carg a, é certamente úti l. Por ém, a estratég ia de e le var o déb ito c ard íaco até o má xim o com o uso d e do s es el e va das d e cateco lam inas mostr ou ser de letér ia (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).

Dado s pro ven ie ntes de e studos mult ic êntrico s em p ac ien tes com se pse sug erem q ue a PA m édi a e ntre 70 e 90 m mHg nesses pac ie nt es é adeq ua da. Portanto, uma pres são a cima de 75 mmHg é correntem ente co ns idera da apropr iad a (DE BACKER; VINCENT, 2002; DELLI NGER et a l, 2008; HOL ME S, 2005; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; T REGGIARI et al., 200 2). Estudo s têm conf ir mado q ue nã o h á b enef íci o em se aum entar a pre ssão arteria l méd ia ac im a de 65 mmHg e m paci entes com choq ue sé ptic o. Bourg oi n et a l. (200 5) real i zar am estudo exper imenta l e com pararam g rupos de p ac iente s mant id os com P A méd ia e m 65 ou 85 mmHg , de acor do c om aj uste na do se d e n oradren al in a. O l act ato arter ia l e o co ns umo de o xig êni o não se alt eraram, as sim como a f unçã o rena l. Co ncl ui u-se q u e o aume nto da PA M d e 6 5 p ara 85 mmHg com n or adrena l ina nã o af e ta as vari á ve is

metaból ic as n em melhor a a f unção re na l , reaf irmando q ue n ão há ben ef íc io em se obter P A M ma is e le vada n esses pa cie ntes.

O empreg o de vas opressor es no trata mento da hip otens ã o de paci entes séptic os pod e a pre sentar ef eitos a d ve rsos n a mi croc ircu l ação do trato g astrointest ina l. Est udos q ue a va li aram os ef eitos d e três vasopres sores no f luxo mi cro vas cu lar em di vers os órg ãos abdomi na is em por cos com sepse exper imenta l co ncl u íram q ue a admin istr ação d os vas opres s ores f enil ef rina, adrena l ina e noradr e nal in a n ão me lhor ar am o f lu xo m icro vas cul ar na m ai oria dos órg ãos abdom in ais, a desp e ito de a umentarem a pressã o de perf usão e de, no ca so da adr ena li na e n oradre na li na, aumentar em o f luxo sa ng u ín eo sistêm ico. De f ato, noradre na li na e adr ena li na pare cem red irec ion ar o f luxo sang u íneo p ara l on g e da circu laç ão mesentér ica e red u zir o f lu xo na microc ircu laçã o d a mucosa j ej u na l e pa ncreáti ca. Por o utro la do, f eni lef rina parece a umentar a PA M sem af etar q uantitati vamente o f luxo sang u íneo ou redistr ibu ir o f lu xo ( KREJCI; HILTEBRAND; SIGURDSSON, 2006).

Os ag entes vas opr essores p odem apr esentar ef eitos a d versos de vár ias f ormas. Podem le va r à acid ose lát ica, decorrent e de e xce ssi va constr içã o arterio lar per if érica. A vas oco nstriç ão p ode aume ntar a ta xa metaból ic a por si só, contra pon do o benef íci o de uma e l evaçã o do déb ito ca rd íac o. Re latos do p assa do (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996) acerca de n ec rose d e ded os e pés, hoj e, são me no s encontra dos (LEONE; MARTIN, 2008).

Entre os ag entes vasopres sores, nor ad rena li na e dop amin a melhoram de f orma similar o co ns umo de O2 si stêmic o, decorrente do au mento da of erta

pel a do pami na e do aumento da e xtra çã o por n oradre na li na (DEL LINGE R et

al., 200 8).